Карциноидный синдром в гастроэнтерологии

Диарея в практике гастроэнтеролога. Нейроэндокринные опухоли как причина диареи. Карциноиды и нейроэндокринные опухоли.

О.Г. Гапонова, ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков

Диарея — один из наиболее частых синдромов, встречающихся в практике гастроэнтеролога. Причины развития диареи многообразны и не обязательно связаны с патологией пищеварительной системы. Незнание возможных причин и механизмов развития диареи нередко приводит к диагностическим ошибкам и, соответственно, к тяжелым осложнениям своевременно не установленного заболевания. Так, к секреторной диарее могут приводить не только кишечные инфекции, но и нейроэндокринные опухоли (НЭО).

По своей сути НЭО — это гетерогенная группа эпителиальных опухолей с эндокринноклеточной дифференцировкой и наличием ряда антигенов нервной ткани. НЭО пищевого канала можно представить в виде двух больших групп: 1— карциноиды; 2 — опухоли поджелудочной железы, к которым относятся гастринома, соматостатинома, глюкагонома, випома, инсулинома [1, 2].

Среди собирательного понятия «нейроэндокринные опухоли» карциноиды следует рассматривать отдельно. Они составляют около 55% всех НЭО [3].

Эта нозология также объединяет достаточно разнородные опухоли, что определяет необходимость применения различных вариантов лечения. Обычно морфологи описывают либо типичный карциноид — высокодифференцированную нейроэндокринную опухоль, либо атипичный, или анапластический карциноид, являющийся по своей сути нейроэндокринным раком, для которого характерна более выраженная клеточная атипия с высокой митотической активностью и наличием очагов некроза. Уже исходя из этого видно, что до сих пор не определена грань между карциноидом и НЭО (раком), что зачастую является причиной проведения неадекватного лечения.

Для характеристики многочисленных клинических проявлений карциноида используется термин «карциноидная болезнь». Описаны различные варианты клиники карциноидной болезни. Эти синдромы можно считать эпонимическими: карциноидный синдром, карциноидный спектр, энтеродерматокардиопатия, милиарный ангиоматоз, синдромы Кессиди–Шольте, Штейнера–Фернера, Хедингера, Бьйорк–Торсона, Жюля Верна, барона Мюнхгаузена [4].

Карциноидные опухоли, развивающиеся из энтерохромаффинных клеток, в 80–90% случаев являются доброкачественными, поскольку в основе их лежит трансформация специализированных зрелых клеток [1].

Карциноидные опухоли встречаются с частотой 1,09–5,25 на 100 тысяч человек. Карциноиды чаще встречаются у лиц в возрасте 50–60 лет и почти одинаково часто — среди мужчин и женщин [4, 5].

Первичная опухоль в 74% случаев выявляется в пищевом канале; чаще всего в тонкой (42%) и прямой кишках (27%), желудке (9%) [2].

Самая частая локализация карциноидных опухолей — червеобразный отросток и тонкая кишка (чаще всего подвздошная, очень редко — тощая). По частоте локализации карциноиды можно расположить следующим образом: тонкая кишка — 39%, аппендикс — 26%, прямая кишка — 15%, толстая кишка — 5–1%, желудок — 2–4%, поджелудочная железа — 2–3%, печень — менее 1%, бронхи — 10%. В 20% случаев карциноиды пищевого канала сопровождаются другими опухолями толстой кишки.

Карциноиды толстой и прямой кишок редко сопровождаются карциноидным синдромом, на их долю приходится 1–2% всех раков этой локализации.

В желудке и двенадцатиперстной кишке (ДПК) карциноид диагностируется лишь в 3–6% случаев, поэтому среди НЭО билиопанкреатодуоденальной области встречается всего в 3–4% случаев [1, 4].

Карциноиды классифицируют по эмбриогенезу относительно отделов эмбриональной кишечной трубки: из передней (foregut), средней (midgut) и задней (hindgut) кишки.

К НЭО передней кишки относят опухоли легких, тимуса, желудка, ДПК и поджелудочной железы; к НЭО средней кишки — опухоли тонкой кишки, аппендикса, правых отделов толстой кишки; к НЭО задней кишки — опухоли левой половины ободочной и прямой кишки. В этих подгруппах для опухолей характерны определенные общие биологические и клинические характеристики.

Так, НЭО передней кишки отличает низкое содержание серотонина, частая секреция гистамина и различных гормонов, определяющих клинику и онтогенез опухоли. Эта группа опухолей характеризуется высоким потенциалом метастазирования в кости и атипичным течением карциноидного синдрома.

НЭО средней кишки редко секретируют гормоны, но секреция серотонина и других вазоактивных субстанций (кинины, простагландины, субстанция Р) обусловливает высокую частоту карциноидного синдрома.

В то же время, при локализации НЭО в дистальных отделах толстой кишки карциноидный синдром практически не встречается, поскольку они редко содержат серотонин и адренокортикотропный гормон (АКТГ). При этом отмечается высокая частота метастазирования в печень и очень редкое поражение костей [1, 2, 4].

С учетом клинических проявлений, особенностей течения и осложнений болезни, строения опухоли различают функционирующий и нефункционирующий карциноид. Для нефункционирующего карциноида в большинстве случаев характерен медленный, малосимптомный рост и манифестация болезни опухолевой массой. В зависимости от локализации, последняя определяет и первые клинические проявления (обструкцию или перфорацию полого органа, сдавление подлежащих структур, кровотечение). Как правило, диагноз устанавливают после морфологического исследования [1, 2].

При функционирующем карциноиде продуцируется ряд биологически активных субстанций, включая серотонин, гистамин, простагландины, АКТГ, гастрин, кальцитонин, гормоны роста, нейронспецифическую энолазу, 5 гидрокситриптофан, синаптофизин, хромогранины А и С, инсулин, панкреатический полипептид, нейротензин, меланоцитстимулирующий гормон, различные тахикинины, рилизинг гормон, фактор роста тромбоцитарного происхождения, бомбезин, трансформирующий фактор роста Р и другие биогенные пептиды. Присутствие в крови той или иной комбинации нейропептидов и определяет клинику карциноидного синдрома [1, 2, 6].

Принято считать, что ключевую роль в клинике и патогенезе карциноидного синдрома играет серотонин — продукт превращения аминокислоты триптофана. Серотонин был выделен в чистом видеют энтерохромаффиные клетки пищевого канала. Большая часть вещества связывается тромбоцитами и разносится по органам и тканям. Другая часть действует паракринно в виде местного гормона, модулируя эпителиальную секрецию и всасывание в кишечнике. Кроме того, серотонин является активным нейромедиатором.

Другой моноамин — нейромедиатор дофамин, продуцируемый карциноидом, играет не меньшую роль в патофизиологии заболевания. Дофамин образуется в результате последовательных биохимических превращений аминокислоты фенилаланина и является предшественником норадреналина и адреналина. В центральной нервной системе (ЦНС) выполняет самостоятельную и очень важную медиаторную функцию. Приведенные структурно-функциональные соотношения в некоторой степени объясняют выраженную вегетативную дисфункцию, характерную для больных с гормонально-активными опухолями. Дофаминергические системы обеспечивают также реализацию моторной функции. Известна тесная связь дофаминергических нейронов и эндокринной системы: она объединяет тело нейрона в гипоталамусе с гипофизом, составляя функциональную основу гипоталамо-гипофизарной системы [1, 2, 4].

Карциноидный синдром является специфическим клиническим проявлением заболевания. Типичная форма синдрома отмечается в 95% случаев и чаще всего манифестирует при метастазах в печень. Для него характерны следующие симптомы: приливы (90%), понос (70%), боль в животе (40%), поражение клапанов сердца (45%), телеангиэктазии (25%), диспноэ (15%), пеллагра (5%).

Приливы крови в сочетании с цианозом, неприятными кожными ощущениями в зоне покраснения, внезапным сердцебиением обычно проявляются на коже лица и груди, однако могут возникать на коже спины, живота, рук. Этот процесс объясняется перераспределением крови в коже и нарушением ее оксигенации. Часто возникновение приливов провоцируется эмоциями, приемом горячей еды, жидкости, алкоголя.

Появление приступов диареи и схваткообразной боли в животе, в тяжелых случаях — несколько раз в день, вызывая дегидратацию и деминерализацию, может приводить к аритмиям и сердечной недостаточности. Абдоминальный синдром обусловлен влиянием серотонина на моторику и секрецию в пищевом канале. Чаще это схваткообразная боль в животе, имитирующая приступ холецистита, аппендицита, прободную язву желудка и другие проявления острого живота. Как правило, боль сопровождается теми или иными диспептическими и функциональными нарушениями (тошнота, рвота, понос). Диарею при карциноидной опухоли едва ли можно отличить от подобного нарушения другого происхождения. В тяжелых случаях диарея сопровождается стеатореей [4, 7].

Типичный синдром обусловлен, в первую очередь, выработкой серотонина, тахикининов, калликреина, простагландинов.

Атипичный синдром регистрируется в 5% случаев, характеризуется приливами, головной болью, слезотечением, бронхоспазмами. Атипичный синдром является следствием опухолевой секреции 5 гидрокситриптофана, гистамина и других пептидов и гормонов. Характерен для карциноидов желудка и ДПК. Приливы при атипичном синдроме проявляются кратковременным покраснением лица, шеи, туловища по сосковым линиям. Основными жалобами являются ощущение жара, слезотечение, потливость, зуд. Кожа при атипичном синдроме приобретает пурпурно-фиолетовый цвет, на месте эритемы возникают множественные телеангиэктазии. Эти изменения более длительные, чем при типичном синдроме. Больные с карциноидным синдромом страдают от белковой недостаточности, поскольку 50% пищевого триптофана расходуется на синтез серотонина [1, 2, 6].

Примерно у половины больных карциноидом, особенно при наличии синдрома, наблюдается избыточное образование фиброзной ткани с развитием интраабдоминального и ретроперитонеального фиброза, болезни Пейрони, артропатий и тромбоза мезентериальных сосудов. Интраабдоминальный фиброз может вести к внутрибрюшным спайкам и кишечной непроходимости; является причиной кишечной непроходимости чаще, чем сама карциноидная опухоль. В некоторых случаях интраабдоминальный фиброз вызывает так называемую фарфорилизацию брюшной полости, что ограничивает возможность хирургического лечения кишечной непроходимости. Ретроперитонеальный фиброз в некоторых случаях может вызвать задержку мочи с азотемией. Нередко наблюдается мезентериальная сосудистая ишемия, вызванная интенсивным местным фиброзом [2, 4].

Одним из осложнений функционирующего карциноида, угрожающим жизни больного, является карциноидный криз. Клиническая картина такого криза включает резкие изменения артериального давления, стридорозное дыхание, приливы, спутанность сознания вплоть до развития комы. Криз может возникнуть спонтанно, чаще — во время выполнения диагностической манипуляции, при оперативном вмешательстве и анестезии, а также в стрессовых ситуациях.

Все симптомы в этот период обостряются в связи с выбросом в кровь большого количества биологически активных веществ. Карциноидный криз является неотложным жизнеугрожающим состоянием [1, 2, 4, 8].

Выраженность проявлений синдрома прямо коррелирует с размером опухоли и наличием метастазов (особенно при их локализации в печени).

К моменту постановки первичного диагноза метастазы определяют у 13–45% больных. По частоте метастазирования первое место занимает поджелудочная железа — 76%, затем идет тонкая и толстая кишки — 71%. В целом у пациентов с карциноидными опухолями прогноз относительно хороший — 5-летняя выживаемость для всех стадий заболевания составляет 50–67%. Пятилетняя выживаемость после появления карциноидного синдрома составляет 30–47%, так как данный синдром является признаком поздних стадий заболевания.

Лучшая медиана выживаемости наблюдается при локализации опухоли в прямой кишке (88%), бронхах (74%), аппендиксе (71%). В ряде случаев наблюдается агрессивное течение процесса с первичной резистентностью к лечению. Возможно, эту ситуацию следует интерпретировать как нейроэндокринный рак, что должно определить дальнейшую тактику лечения [1, 2, 9].

Некоторые особенности клинических проявлений, течения заболевания и прогноз связаны с локализацией опухоли.

Карциноид пищевода (злокачественный) впервые был описан Мак-Клауном в 1952 году. В дальнейшем появлялись новые сообщения о карциноиде этой локализации. Среди всех опухолей пищевода низкодифференцированный карциноид встречается в 1,3–2,4% случаев. Различают фунгозную, папиллярную и изъязвленную формы поражения. При иммуногистохимическом исследовании в карциноидах пищевода обнаруживают АКТГ, кальцитонин, серотонин.

Карциноид желудка наблюдается редко — 0,3% всех опухолей желудка и от 2 до 5% карциноидов пищевого канала. Преимущественная локализация опухоли — малая кривизна, пилорический отдел или тело желудка. Часто сочетается с атрофическим гастритом. Патогномоничные признаки отсутствуют, могут наблюдаться такие осложнения, как желудочное кровотечение, стеноз [4, 10].

Распространенность карциноидов ДПК невелика — от 1,3 до 5,2% всех карциноидов пищевого канала. Некоторые карциноидные опухоли ДПК продуцируют гастрин, вызывая развитие синдрома Золлингера–Эллисона. Описано сочетание карциноида с дуоденальной язвой. Как и другие поражения тонкой кишки, карциноид ДПК при жизни диагностируют с трудом, примерно в 10–15% случаев.

Карциноид тонкой кишки наблюдается в 30% случаев всех карциноидов пищевого канала, наиболее частая локализация — подвздошная кишка (от 1 до 8%). Эти карциноиды (солитарные или множественные) наиболее часто встречаются в среднем и старшем возрасте. Указывают, что в случаях, когда размер опухоли тонкой кишки не превышает 1 см, метастазирование не наблюдается, при размере 1–2 см метастазы отмечены у 29% пациентов, а в далеко зашедших случаях — у 88%. При прогрессирующем росте опухоли возможна кишечная непроходимость, кишечное кровотечение (распад опухоли); в редких случаях собственно симптомы опухоли как объемного образования выступают как наиболее ранние проявления заболевания. Вокруг опухоли можно наблюдать обширный спаечный процесс, фиброзные инфильтраты (склерогенное действие серотонина).

Карциноидные опухоли, происходящие из дивертикула Меккеля, не ведут себя агрессивно и обычно не обладают выраженной нейроэндокринной активностью, однако опухоли может сопутствовать типичный карциноидный синдром.

Чаще всего карциноиды обнаруживаются в червеобразном отростке — 50–60% всех карциноидов пищевого канала. Клиническая картина соответствует картине острого или хронического аппендицита, а само поражение устанавливают лишь при гистологическом исследовании. Количество метастазирующих карциноидов этой локализации невелико (1–3,5%), а отдаленные метастазы наблюдаются крайне редко. Даже интраоперационная диагностика карциноида аппендикса затруднительна. Впрочем, по мнению некоторых авторов, булавоколбовидное утолщение в отростке является настораживающим симптомом.

Сравнительно редко карциноид локализован в толстой кишке — до 4% случаев. Эти опухоли наблюдают в основном в пожилом возрасте, чаще у женщин, преимущественно в области восходящей кишки. Клиника карциноидов толстой кишки весьма неспецифична. Карциноиды толстой кишки — самые злокачественные из карциноидов пищевого канала, дают метастазы в регионарные лимфатические узлы и отдаленные метастазы.

Карциноид прямой кишки — редкая локализация опухоли, примерно 0,03–0,04% случаев ректосигмоидоскопий. Специфическая клиническая картина отсутствует, признаки карциноида такие же, как и при других опухолевых поражениях прямой кишки (кровь в кале, нарушение стула и др.). Метастазы в печени находят в 12% случаев. Гормональная активность опухоли не выражена, карциноидный синдром обычно не наблюдается.

Карциноидные опухоли билиарного дерева и желчного пузыря относительно редки — описано 23 случая. У 17 больных опухоль исходила из желчного пузыря, у 6 — из внепеченочных желчных протоков. Ни у одного больного не было гиперпродукции серотонина, карциноидный синдром не наблюдался. У 9 больных были обнаружены метастазы, у 7 из них — с вовлечением печени.

Больные с карциноидом фатерова сосочка обычно обращаются за помощью в связи с механической желтухой. После оперативного вмешательства опухоль исследуют гистологически и гистохимически. Некоторые холангиокарциномы, исходящие из печени, в действительности могут быть карциноидами, происходящими из клеток билиарного дерева. Иногда они напоминают гепатому. Сложность состоит в том, что некоторые карциноидные опухоли секретируют a-фетопротеин — классический маркер гепатомы [4].

Диагноз функционирующего карциноида базируется на определении специфических биохимических маркеров, каковыми являются 5гидроксииндолилуксусная кислота (5-ГИУК) и хромогранин А (ХГ-А).

По уровню 5-ГИУК в суточной моче можно судить об уровне циркулирующего в крови серотонина. Если содержание в моче 5-ГИУК >150 мкмоль за 24 часа — это несомненное свидетельство карциноидного синдрома [1, 2].

В диагностике карциноида чувствительность метода составляет 73%, специфичность — 100%. Уровень 5-ГИУК прямо коррелирует с выраженностью симптомов карциноида и является маркером эффективности лечения. Выявление повышенного уровня 5 ГИУК у больных со скрытым карциноидным синдромом позволяет своевременно назначить лекарственное лечение и предотвратить или приостановить развитие фиброзных изменений.

Определение уровня 5-ГИУК у всех больных карциноидом считается обязательным. При стабильном течении болезни уровень 5-ГИУК определяется до начала лечения, каждые 3–4 месяца в течение первого года и каждые 6 месяцев в течение второго года, при нестабильном — в зависимости от клинической ситуации. Если у больного выполнена радикальная операция, достаточным считается проведения исследования один раз в год.

ХГ-А при карциноиде повышен в 85–100% случаев и не зависит от функционального статуса опухоли. Его уровень, как правило, коррелирует с размером опухоли и не связан с выраженностью симптомов болезни. Чувствительность метода — 63%, специфичность — 98%. Определение маркера имеет особенно большое значение в случаях отсутствия экспрессии 5-ГИУК. При стабильном течении болезни исследование ХГ-А выполняется каждые 3 месяца в течение первого года.

Необходимо помнить, что экспрессия ХГ-А не столь специфична, как 5-ГИУК, что повышенный уровень ХГ-А может выявляться при воспалительных изменениях и/или почечной недостаточности. Атрофический гастрит и прием ингибиторов протонной помпы могут также влиять на повышение уровня ХГ-А. Помимо этого возможно наличие труднообъяснимых временных колебаний уровня ХГ-А.

В целом, на основе определения только ХГ-А интерпретация клинической ситуации неправомочна. Для рутинной практики доступность теста также составляет проблему.

К другому маркеру, принципиально влияющему на тактику лечения, необходимо отнести Ki-67 — белок ядра клетки, экспрессируемый активно пролиферирующими клетками. Он определяется при иммуногистохимическом исследовании ткани опухоли и расценивается как надежный индекс пролиферации клеток. При экспрессии Ki-67 более 2% уровень считается высоким, а опухоль— активно пролиферирующей и потенциально чувствительной к химиотерапии. При низком уровне пролиферации (Ki-67 <2%) назначение химиотерапии не оправдано. Таким образом, экспрессия Ki-67 является фактором, влияющим на выбор лечения, и должна быть определена в обязательном порядке у всех больных [1, 2].

Комплексная топическая диагностика карциноидов предусматривает рентгенологическое исследование, компьютерную томографию, ультразвуковое сканирование, применение иммуноауторадиографических методов определения гормонов в крови, селективную артерио-и флебографию, сцинтиграфию с индием-111-октреотидом и морфологическое исследование биоптата [4].

В конечном итоге решающую роль в определении тактики лечения играет адекватное морфологическое исследование опухоли, позволяющее дифференцировать карциноид, НЭО и нейроэндокринный рак; определить степень дифференцировки и злокачественности опухолевых клеток, их принадлежность к типу и т.д.

Основная цель лечения карциноида — контроль симптомов болезни, биохимический контроль (в частности серотонина), достижение объективного ответа со стороны опухоли и сохранение качества жизни больного. К настоящему времени оперативное лечение является единственным излечивающим методом. Было показано, что у радикально оперированных больных 10-летняя безрецидивная выживаемость составляет 94%.

Однако в связи с распространенностью болезни на момент установления диагноза частота выполнения радикальной операции не превышает 20%. Последнее никаким образом не снижает ведущую роль хирургического лечения.

Если резекция не может быть радикальной, ее следует выполнять в паллиативных целях. Циторедуктивные операции снижают число рецепторов серотонина, что улучшает клиническую ситуацию. Мета-анализ циторедуктивных резекций печени при карциноиде показал, что пять лет переживают 30–71% больных, при этом в 86–90% случаев была отмечена полная регрессия проявлений карциноидного синдрома на сроки от 4 до 120 месяцев.

Если проведение хирургического вмешательства при метастазах в печень нецелесообразно, рассматривают возможность выполнения эмболизации (или хемоэмболизации) сосудов печени в сочетании с химиотерапией или без нее. В качестве последней используют 5-фторурацил, доксорубицин, митомицин С. Биохимический эффект достигается у 70–90% больных, контроль симптомов болезни — у 50–75%, значимая редукция опухоли с симптоматическим эффектом — у 30–50% пациентов длительностью 15–30 месяцев.

Несмотря на привлекательность метода, необходимо помнить, что развившиеся осложнения приводят к летальному исходу как минимум в 7% случаев.

Таким образом, с учетом значимого влияния на общую выживаемость больных, хирургическая тактика должна быть максимально агрессивной.

В настоящее время лекарственное лечение карциноида направлено на увеличение продолжительности жизни больного, снижение выраженности проявлений болезни, купирование и профилактику развития жизнеугрожающих состояний, связанных с опухолевым ростом.

Первыми препаратами, оказавшими при карциноиде существенное лечебное действие, были аналоги соматостатина — сандостатин (октреотид) и его пролонгированные формы. Их применение контролирует симптомы болезни у 65– 85% больных, снижает риск развития карциноидных кризов, специфического фиброза и других осложнений.

Сандостатин, взаимодействуя с рецепторами соматостатина, подавляет продукцию активных веществ опухолью. Известно его ингибирующее влияние на секрецию следующих соединений: серотонин, вазоактивный интестинальный пептид, гастрин, гастринингибирующий пептид, глюкагон, гормон роста, инсулиноподобный фактор роста-1, инсулин, панкреатический полипептид, мотилин, нейротензин, холецитокинин, пепсин, секретин, амилаза, липаза, трипсин, тиреотропин. Подавляя секрецию биологически активных соединений, сандостатин устраняет симптомы НЭО у 50–90% больных [1, 2, 7].

Рекомендуемый режим использования сандостатина при лечении карциноидного и нейроэндокринного синдромов — по 150–500 мкг подкожно 3 раза в сутки. Препарат увеличивает выживаемость больных с карциноидными опухолями и наличием метастазов, улучшает качество жизни больных, облегчая или устраняя приливы, моторную дисфункцию кишечника, диарею. Высокие дозы сандостатина (более 3000 мкг в сутки) могут индуцировать апоптоз клеток НЭО. В настоящее время накапливаются данные о непосредственном антипролиферативном эффекте сандостатина, который объясняется прямым цитотоксическим или цитостатическим действием при взаимодействии с рецепторами соматостатина на клетках опухоли, ингибированием высвобождения различных гормонов и уменьшением неоваскуляризации [4].

Введение сандостатина снижает темпы опухолевого роста, особенно в случаях длительного использования высоких доз. Так, введение сандостатина по 500 мкг трижды в день у 43% больных приводило к стабилизации болезни в течение года.

В целом, эффективность терапии аналогами соматостатина нельзя признать удовлетворительной. Обобщенные данные 14 исследований, включивших 400 больных, показали низкую непосредственную эффективность сандостатина: объективный эффект не превышал 9%, биохимический ответ достигал 37%. Наилучший эффект заключался в снижении степени выраженности симптомов болезни — диареи и приливов — у 71% больных.

При плохой переносимости сандостатина назначают его пролонгированные аналоги, обладающие равной с ним эффективностью: октреотид-депо, сандостатин ЛАР, ланреотид каждые 10– 14 дней.

В среднем частота биохимического эффекта ланреотида достигает 42% и объективного — порядка 9%. В сравнении с октреотидом ланреотид несколько чаще приводит к стабилизации опухоли (46% против 81%) и в равной степени уменьшает выраженность карциноидного синдрома — диареи и приливов (75% против 80%).

Препараты «короткого» и пролонгированного действия не обладают перекрестной резистентностью и с успехом заменяют друг друга. Показано также, что резистентность опухоли к сандостатину не определяет таковую к другим видам лекарственного лечения.

Развитие резистентности к аналогам соматостатина наблюдается, как правило, к 12 месяцам лечения. Возможно, этот эффект удастся преодолеть при замене его на пролонгированные формы.

Выполнение хирургического вмешательства или эмболизации на фоне терапии пролонгированной формой сандостатина требует введения дополнительной дозы препарата за 1–2 часа до вмешательства. В случае возникновения неотложной хирургической ситуации за 1–2 часа перед операцией вводят болюсно октреотид 500–1000 мкг или 500 мкг подкожно с последующей (во время операции) внутривенной инфузией 50–200 мг в час.

Во время удаления опухоли в брюшной полости выполнение профилактической холецистэктомии снижает риск осложнений со стороны билиарного тракта при последующем применении аналогов соматостатина.

Учитывая значимое снижение риска развития специфического фиброза, сандостатин следует назначать всем больным, у которых содержание в суточной моче 5-ГИУК превышает 50 мг.

Обычно аналоги соматостатина «короткого действия» назначают каждые 6–12 часов: сандостатин (октреотид) 100–150 мкг 3 раза в день. Пролонгированные формы (октреотид-депо или сандостатин-ЛАР) применяют в дозе 10–30 мг (до 60 мг) каждые 3–4 недели.

Стандартный режим выглядит следующим образом: в течение первых двух недель октреотид вводят по 100 мкг 3 раза в день. При удовлетворительной переносимости (и наличии эффекта) вводят октреотид-депо или сандостатин-ЛАР 20 мг и в течение ближайших двух недель продолжают введение октреотида в прежней дозе. При сохранении эффекта октреотид отменяют и продолжают лечение пролонгированной формой [1, 2].

Необходимо упомянуть о новом методе лечения радиоактивным октреотидом (111In октреотид), который избирательно захватывается опухолевой клеткой и подавляет ее пролиферативную активность. Подобная избирательность позволяет отнести данный метод к целевой, или таргетной терапии. Приведены данные о 50% пятилетней выживаемости у 400 больных, получавших радиоактивный октреотид. Недостатком метода является его малая доступность [2].

Также исследуется эффективность нового мультилигандного аналога соматостатина — пазиреотида, обладающего более высокой аффинностью к рецепторам соматостатина, чем октреотид. Пазиреотид в дозе 600–1200 мкг подкожно 2 раза в день оказался эффективным в контроле симптомов диареи и приливов у 25% с метастатическими карциноидными опухолями, у которых сандостатин-ЛАР был неэффективным. Профиль безопасности пазиреотида подобен таковому для сандостатина-ЛАР [11].

LX1032 — новый пероральный биодоступный ингибитор триптофан-гидроксилазы — фермента, необходимого для биосинтеза серотонина. LX1032 продемонстрировал системное ингибирование синтеза серотонина без влияния на уровень серотонина в головном мозге при хорошем профиле переносимости. Прием LX1032 приводил к достоверному снижению концентрации 5-ГИУК в моче и уровня серотонина в крови, что доказывает его эффективность в коррекции гиперсеротонинемии у больных с карциноидными опухолями [12].

Другая группа препаратов, обладающих клинической эффективностью при карциноиде, — интерфероны. В отличие от октреотида, интерфероны несколько чаще индуцируют объективный противоопухолевый эффект, который достигается примерно в 15% случаев. При этом симптоматический эффект лечения наблюдается в 40–60% случаев, биохимический — в 30–60%, стабилизация роста опухоли (на срок более 36 месяцев) — у 40– 60% больных. Медиана выживаемости при применении интерферона составляет примерно 20 месяцев.

Интерферонa показан в первой линии лечения при низкой пролиферативной активности карциноида из средних отделов кишечной трубки. Помимо этого имеются сообщения о 77% эффективности интерферона во второй линии при неэффективности цитостатической химиотерапии.

При совместном применении аналоги соматостатина и интерферон обладают аддитивным эффектом и, возможно, синергизмом. Было показано, что интерферон стимулирует экспрессию рецепторов к соматостатину, повышая вероятность лечебного эффекта октреотида. Аналоги соматостатина, в свою очередь, снижают частоту побочных эффектов a-интерферона.

Тем не менее, небольшое число исследований и достаточно противоречивые результаты не позволяют рекомендовать совместное применение препаратов для повседневной практики. Возможно, комбинация целесообразна при опухолях с низкой пролиферативной активностью при функционирующем карциноиде. Стандартным принято назначение a-интерферона в дозе 3–5 МЕ от 3 до 5 раз в неделю. Более высокие дозы не приводили к увеличению эффективности.

С учетом удобства для больного представляется перспективным применение пегилированных форм интерферона (обычно 75–150 мг в неделю), самостоятельно или в комбинации с пролонгированными формами октреотида и/или производными 5-фторурацила для приема внутрь. Учитывая отсутствие перекрестной резистентности с аналогами соматостатина, интерферон является препаратом выбора второй линии лекарственной терапии.

До настоящего времени нет единого мнения о месте химиотерапии в лечении карциноида. Обычно химиотерапия назначается при высокой пролиферативной активности (Ki-67 >5–10%). Многие придерживаются той точки зрения, что химиотерапия должна проводиться при генерализации процесса, а также после оперативного вмешательства при наличии прогностически неблагоприятных симптомов: нарушения функции печени, высокой экскреции 5-ГИУК, поражении сердца [4].

Химиотерапия в первой линии консервативного лечения улучшает прогноз и показана при карциноиде из верхнего отдела кишечной трубки— тимуса, бронхов, желудка и поджелудочной железы, если Ki-67 превышает 10%. В противном случае — при карциноидах из средних отделов кишечной трубки — лечебный эффект химиотерапии незначительный.

Несмотря на успешное внедрение в онкологическую практику химиопрепаратов нового поколения, существенных сдвигов в химиотерапии карциноида не наблюдается. Сохраняет свои позиции стрептозотоцин, имеющий лечебный эффект при самостоятельном применении до 46%; доксорубицин, эффективный в 20% случаев.

В целом однокомпонентная химиотерапия обладает минимальной активностью с непосредственным объективным ответом менее 30%.

Комбинация стрептозотоцина и доксорубицина позволяет получить объективный эффект в 69% случаев, с 5-фторурацилом — в 45%.

При опухолях поджелудочной железы эффективность комбинации стрептозотоцина, 5фторурацила и доксорубицина превышает 50%. При локализации первичной опухоли в легком, прямой и толстой кишках и классическом среднем карциноиде эта комбинация малоактивна.

При низкодифференцированных карциноидах верхних отделов кишечной трубки (легкое, тимус) и мелкоклеточных формах НЭО толстой и прямой кишок с высокой пролиферативной активностью (Ki-67 >15%) химиотерапия проводится в режимах, эффективных при мелкоклеточном раке легкого. Хорошие лечебные результаты достигаются при совместном применении цисплатина (параплатина) и вепезида. Введение цисплатина в дозе 75–100 мг/м2 в первый день и вепезида в дозе 100–120 мг/м2 с первого по пятый дни каждого трехнедельного курса эффективно в 67% случаев. Тем не менее, несмотря на частоту реализации объективных эффектов, высокая агрессивность этих опухолей предопределяет плохой прогноз: двухлетняя выживаемость составляет мене 20%.

Судить о вероятности достижения лечебного эффекта химиотерапии возможно также по результатам радиоизотопного определения рецепторов соматостатина. Показано, что при высоком уровне накопления препарата эффективность химиотерапии не превышает 10%, а при негативных значениях — 70%. Эти комбинации являются основными и рекомендуются для повседневной практики.

В настоящее время активно изучаются режимы терапии с включением иринотекана, препаратов таргетной группы, включая иматиниб, антиангиогенные препараты, ингибиторы тирозинкиназы и др. Результаты этих клинических исследований ожидаются в ближайшее время [2].

В качестве симптоматического лечения применяются антагонисты серотонина (ципрогептадин, метисергид). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина увеличивают концентрацию серотонина в тканях головного мозга. Некоторые антидепрессанты — флуоксетин (прозак), сертралин (золофт), флувоксамин (лувокс), пароксетин (паксил) — могут быть использованы для симптоматической терапии. Блокаторы Н1 иН2рецепторов гистамина (циметидин, ранитидин, дифенгидрамин/димедрол) эффективны при карциноидах, продуцирующих преимущественно гистамин. Лоперамид (имодиум) используют для купирования диареи [4].

При купировании карциноидного криза следует помнить, что, в отличие от шоковых состояний иного происхождения, катехоламины и препараты кальция противопоказаны, поскольку способствуют высвобождению большого количества биогенных аминов из опухоли. Кроме того, шок при карциноидном кризе обладает резистентностью к введению жидкости. Основными принципами лечения карциноидного криза является назначение сандостатина и препаратов плазмы. Криз можно предотвратить путем введения сандостатина перед любыми вмешательствами в зоне предполагаемой опухоли [13]. Для неотложной помощи назначают октреотид по 150 мкг 3 раза в день, подкожно. При хорошей переносимости и наличии лечебного эффекта препарат вводят в течение 3–7 дней, затем 20–30 мг (до 60 мг) препарата пролонгированного действия — 1 раз в месяц [4].

Для оценки эффекта лечения карциноидов необходимо использовать комплексный подход с изучением опухолевых маркеров, секреции гормонов, динамики опухоль-ассоциированных симптомов и оценки функции органов, вовлеченных в опухолевый процесс. Использование методов только лучевой диагностики недостаточно, так как развитие фиброза может затруднять интерпретацию данных [1].

Таким образом, выбор рациональной тактики медикаментозного лечения карциноида основан, в первую очередь, на современных методах морфологической диагностики опухоли и определении ее маркеров. Своевременное применение современных хирургических методов и лекарственной терапии позволяет значительно увеличить продолжительность и улучшить качество жизни больных.

Литература

1.  Safety and efficacy of pasireotide (SOM230) in patients with metastatic carcinoid tumors refractory or resistant to octreotide LAR: Results of a phase II study / L. Kvols, B. Wiedenmann, K. Oberg et al. // J. Clin. Oncology. – 2006. – Vol. 24, №18S (Suppl.). – Р. 4082.
2.  The syndrome of gastric carcinoid and hyperparathyroidism: a family study and literature review // C. Christopoulos, V. Balatsos, E. Rotas et al. // Eur.J. of Endocrinol. – 2009. – Vol. 160. – Р. 689–694.
3.  Epidemiology and survival in patients with carcinoid disease in the Netherlands: An epidemiological study with 2391 patients // P.F. Quaedvlieg, O.Visser, C.B. Lamers et al. // Annals of Oncology. – 2001. – Vol. 12. – Р. 1295–1300.
4.  Янкин А.В. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта // Практ. онкология. – 2005. – Т. 6, № 4. – С. 227–233.
5.  Гуторов С.Л. Некоторые аспекты клиники и лечения карциноида [Электронный ресурс] // Трудный пациент/Онкология. – 2006. – № 11. – Режим доступа: http://www.t-pacient.ru/archive/tp112006-oncolog/tp11-2006-oncolog_216.html.
6.  Epidemiology, clinical features and diagnosis of gastroenteropancreatic endocrine tumours / P. Tomassetti, M. Migliori, S. Lalli et al. // Annals of Oncology. – 2001. – Vol. 12 (Suppl. 2). – P. S95–S99.
7.  Карциноидный синдром [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.eurolab.ua/encyclopedia/301/2076/.
8.  Ur Rehman H. Carcinoid syndrome // CMAJ. – 2009. – Vol. 180. – Р. 13.
9.  Tachykinins in endocrine tumors and the carcinoid syndrome / J. L. Cunningham, E.T. Janson,S. Agarwal et al. // Eur. J. of Endocrinol. – 2008. – Vol. 159. – Р. 275–282.
10.  Карциноид: Описание, клиника, лечение.– ОНКОЛОГИЯ – EuroMedicine.ru, 2007 [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.euromedicine.ru/oncology/carcinoid/.
11.  Koopmans K.P., Brouwers A.H., De HoogeM.N. Carcinoid Crisis After Injection of 6-18FFluorodihydroxyphenylalanine in a Patient with Metastatic Carcinoid // J. Nuclear Med. – 2005. – Vol. 46, №7. – P. 1240–1243.
12.  LX1032: A potential new therapy for carcinoid syndrome (CS) / C. Pappas, A. Turnage, K. S. Frazier et al. // J. Clin. Oncology. – 2009. – Vol. 27, №15S (Suppl.). – P. e14555.
13.  Aggarwal G., Obideen K., Wehbi M. Carcinoid tumors: What should increase our suspicion-// Cleveland Clinic J. of Med. – 2008. – Vol. 75, №12. –P. 849–855.