Mostafa WZ, Hegazy RA, Отделение дерматологии, медицинский факультет, Каирский Университет, Каир, Египет
Введение
Выглядит несколько ироничным, что витамин D, через историческую случайность, стал классифицироваться, как «витамин», т.к. витамин условно определяется, как «существенный необходимый элемент в питании». Парадокс с «витамином D» состоит в том, что диета, как таковая, обычно бедна витамином D, кроме трески или другой рыбы, масел или пищи, обогащённой этим витамином [1].
Витамин D является фактически жирорастворимым прогормональным стероидом, который участвует в эндокринной, паракринной и аутокринной регуляции [2]. Эндокринные эффекты витамина D, главным образом, связаны с гомеостазом кальция сыворотки. Витамин D и кальций часто используются в описании одних и тех же процессов, потому что они функционально взаимосвязаны, основная роль витамина D состоит в регуляции уровня кальция в кровотоке, постоянно поддерживая абсорбцию кальция и фосфата из кишечника или забирая кальций из костей. Кроме того, витамин D является благоприятным фактором, когда он присутствует в оптимальных концентрациях, не оказывая ощутимого влияния на всасывание кальция; однако, он запускает или облегчает гибкий физиологический ответ на изменение уровня кальция [3].
Паракринный и аутокринные эффекты витамина D зависят от генетической транскрипции уникального типа клеток, эксепрессирующих ядерные рецепторы витамина D. Эти потенциальные эффекты включают угнетение пролиферации клеток, стимуляцию клеточной дифференцировки и апоптоза, которые могут в свою очередь играть роль в развитии рака, иммунных нарушениях, и встречаться во многих органах и системах [4], [5], [6], [7], [8]. Потенциальные бесчисленные эффекты этого витамина на здоровье человека и течение его болезней привели к возрастающему интересу к недостатку витамина D и методам нормализации его пониженного уровня, сообщает www.dermatology.ru
Источники витамина D
Есть только 3 известных источников витамина Д: солнечный свет, диета, и добавки, содержащие витамин D (Рис.. 1) [2], [9], [10].
Солнечный свет
Самый известный источник витамина D — синтез его в коже, под воздействием солнца. Первое упоминание об этом физиологическом действии солнечного света на синтез витамина D принадлежит греческому историку Геродоту. Он посетил поле боя, где Камбис (525 до н. э.) одержал победу над египтянами и осмотрел черепа убитых персов и египтян. Он отметил, что черепа персов были настолько хрупкие, что они разбивались даже при ударе галькой, в то время как черепа египтян были крепкими и вряд ли могли быть повреждены даже при ударе камнем. Объяснение Геродота было, что египтяне ходили с непокрытой головой с детства, подвергая свои головы воздействию солнечного света, в то время как персы покрывали свои головы, затеняя их от солнца, в результате чего кости черепа были слабее. Позже, в середине 17-го века Фрэнсис Глиссон, профессор физики в Кембриджском университете, в своем трактате о рахите отмечал, что заболевание было распространено среди младенцев и маленьких детей фермеров, которые ели хорошо, и чья диета включала яйца и сливочное масло, но они жили в дождливых, туманных частях страны и находились в помещении во время долгих суровых зим [11].
Синтез витамина D в коже. По данным Международной светотехнической комиссии (МСК) [12], эффективное излучения для синтеза витамина D (т. е. эффективность каждой длины волны для синтеза витамин D в коже), охватывает спектральный диапазон (255-330 нм) с максимумом около 295 нм (УФВ). Воздействие УФ-излучения индуцирующего покраснение кожи в минимальной эритемной дозе в течение 15-20 мин способно индуцировать выработку до 250 мкг витамина D (10000 МЕ) [13], [14].
Его предшественник 7-дегидрохолестерола в плазматической мембране базальных и супрабазальных кератиноцитов и дермальных фибробластов преобразуется в провитамин-D3. Синтезируемый в коже витамин D3 высвобождается от мембраны и поступает в системный кровоток, связанный с витамин D-связывающим белком(DBP) [15]. Пик сывороточной концентрации витамина D3 наступает через 24-48 ч после воздействия УФ-излучения [13]. После этого, уровень витамина D3 снижается экспоненциально в сыворотке с периодом полураспада в диапазоне от 36 до 78 ч [13], [14]. Как жирорастворимая молекула, витамин D3 может быть накоплен адипоцитами и содержаться подкожно или в сальнике для его последующего использования [16]. Распределение витамина D3 в жировой ткани продлевает период его полураспада до двух месяцев, что впервые было обнаружено в экспериментах с участием персонала подводной лодки [17], [18], [19].
Попав в кровоток, витамин D преобразуется в печени под действием гидроксилазы в 25-гидроксивитамин D(25(OH)D; кальцидиол). Уровень циркулирующего 25(OH)D является показателем оценки содержания витамин D. Этот уровень отражает дозу ультрафиолетового излучения и потребление витамина D с пищей. Период полураспада в сыворотке 25(ОН)D приблизительно 15 дней [2]. 25(ОН)D является биологически не активным, за исключением очень высоких, нефизиологических уровней [20]. По мере необходимости, 25(ОН)D преобразуется в почках в активную гормональную форму 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH)2D; кальцитриол), этот процесс, как правило, жестко контролируются паратиреоидным гормоном, концентрация которого начинает расти при уровне 25(OH)D 75 нмоль/л или ниже. Несмотря на это, недостаточное потребление витамина D с пищей понижает уровень циркулирующего кальцитриола [16]. Н уровень циркулирующего кальцитриола также негативно влияет снижение числа жизнеспособных нефронов, высокие сывороточные концентрации фактора роста фибробластов-23, и высокие уровни провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α) [19], [21].
Важно знать, что превращение провитамина D3 в неактивные метаболиты люмистерол и тахистерол уравновешивает кожный биосинтез витамина D3 по механизму обратной связи. Этот механизм предотвращает “передозировку” витамина D3 при УФ-облучении. После менее чем 1 минимальной эритемной дозы (МЭД; т.е., дозы облучения, требующейся для покраснения кожи через 24 ч после облучения), концентрация провитамина D3 достигает максимального уровня и дальнейшее УФ-излучение всего лишь приводит к выработке неактивных матаболитов [2].
Пищевые источники и добавки
Витамин D доступен в 2 различных формах, эргокальциферол (витамин D2) и холекальциферол (витамин D3). Воздействие света обеспечивает потребности в витамине D только в форме D3, в то время, как поступление с пищей в состоянии обеспечить обеими формами, которые официально расценены как эквивалентные и взаимозаменяемые [22], [23], [24]. Однако, по нескольким причинам были высказаны возражения против этого предположения, в частности, отличаются различия в их эффективности при повышении в сыворотке 25-гидроксивитамина D с уменьшением уровня метаболитов витамина D2 и витамин-D-связывающего белка в плазме, а также обнаружением нефизиологического метаболизма и более короткого периода существования витамина D2. Тем не менее, и по сей день, основные препараты витамина D выполнены в виде витамина D2, а не витамина D3. Мультивитамины могут содержать либо витамин D2 или витамин D3, но большинство компаний сейчас переформулировали названия своей продукции, содержащей витамин D в D3 [25].
Есть лишь несколько природных источников витамина D, включая рыбий жир, сыр, желтки яиц, скумбрию, лосось, тунца, говядину и печень. Так как для многих людей получить достаточное количество витамина D из естественных пищевых источников непросто, во многих странах потребляются такие продукты, как апельсиновый сок, молоко, йогурт, и хлопья с витамином Д. Много недорогих добавок витамина D и его форм доступны на прилавке в обеих формах витамина D3 и витамина D2 и форм с добавлением или без кальция [26], [27].
Читайте также: Витамина D не хватает пациентам с синдромом раздраженного кишечника
Уровни витамина D
Различные пороговые значения для витамина D использовались до недавнего времени [28]. Уровень 50 нмоль/л широко используется при определении содержания 25(OH)D, хотя в некоторых исследованиях использовали уровень 37.5 нмоль/л, как минимально допустимый [29], [30], [31]. Дальнейшие исследования, однако, показали, что уровень 25-(OH)D в 75 нмоль/л или выше необходим, чтобы покрыть все физиологические функции витамина D и, следовательно, должны рассматриваться как оптимальные [32], [33], [34], [35], [36].
Факторы, влияющие на уровень витамина D
Недостаток питательных веществ обычно является результатом недостатка питания, нарушения всасывания и использования, повышенная потребность, или повышенное выведение. Дефицит витамина D может возникнуть при недостатке его в рационе на протяжении некоторого времени, ограниченном воздействии солнечных лучей, нарушении в почках функции преобразования 25(OH)D в активную форму, или недостаточном всасывании витамина D в ЖКТ. Дефицит поступления витамина с пищей связан с аллергией на молоко, непереносимостью лактозы, ово-вегетарианством и веганством [37].
Что касается объема синтеза витамина D в коже человека, он зависит от нескольких факторов, включая экологические факторы, такие как география проживания, сезон, время суток, погодные условия (облачность), объем загрязнения воздуха и поверхностного отражения, которые могут препятствовать УФ-излучению, достигающему кожи [38], [39], [40], [41].
Индивидуальные особенности представляют собой еще одну группу факторов, влияющих на синтез витамина D в коже, в том числе возраст, напр., пожилые люди имеют более тонкую кожу, и, следовательно, менее способны синтезировать витамин D [7], [38], [39] избыточный вес и ожирение снижают уровень витамина D [42]. Следует также отметить, что тип кожи человека определяет эффективность синтеза витамина D. В светлой коже (тип I) синтезируется в шесть раз больше витамина D, чем в тёмной коже (тип VI). Кроме того, одежда, привычки, образ жизни, рабочее место (например, в помещении по сравнению с открытым), и избегание солнца оказывают сильное влияние на синтез витамина D [38], [39], [40], [41].
Влияние некоторых методов, таких, как использование кремов для загара или пребывание в солярии, на синтез витамина D содержит некоторые интересные особенности. Солнцезащитные кремы, как известно, эффективно блокируют УФB-излучение. Однако сомнительно, вызывает ли солнцезащитный крем на практике дефицит витамина D. Абсолютно полное покрытие тела солнцезащитным кремом — это редкость. Некоторые участки кожи всегда свободны от крема. В регионах, где солнце интенсивное и температура достаточно высока, чтобы население использовало солнцезащитный крем, уровень витамина D, как правило, удовлетворительный [39], [40], [41]. С другой стороны, использование соляриев является спорным, но несмотря на это, испытуемые, которые регулярно посещают солярии, в которых воздействует УФB-излучение, вероятно, будут иметь концентрацию 25(OH)D выше. Тем не менее, есть тенденция к ограничению использования соляриев из-за боязни меланомы и немеланомного рака кожи [43].
Читайте также: Витамин D и сахарный диабет: есть ли патогенетическая связь?
Витамин D и кожа: что кроме его синтеза и метаболизма?
Кожа является уникальным органом в том, что она является не только источником витамина D для организма, но и способна реагировать на активный метаболит витамина D, 1,25(OH)2D. Как 1,25(OH)2D, так и его рецептор (VDR) играют в коже существенную роль.
Дифференцировка и пролиферация клеток кожи
И кальций и 1,25(OH)2D выполняют важные и взаимодействующие функции в регулировании процесса дифференцировки клеток кожи. 1,25(OH)2D увеличивает экспрессию инволюкрина, трансглутаминазы, лорикрина и филаггрина, стимулирует формирование рогового слоя, одновременно подавляя гиперпролиферацию [44], [45]. Эти процессы происходят из-за, способности 1,25(OH)2D, увеличивать внутриклеточный уровень кальция, что достигается индукцией рецептора кальция [46], и фосфолипазы C [47], которые играют важную роль для способности кальция стимулировать дифференцировку кератиноцитов [48], [49]. У мышей, испытывающих недостаток в VDR, выявляют дефект дифференцировки эпидермиса, заключающийся в пониженных уровнях инволюкрина и лорикрина и потере кератогиалиновых гранул [50], [51].
Кожные антибактериальные эффекты
1,25(OH)2D и его рецептор регулируют процессинг длинной цепи гликозилцерамидов, которые имеют важное значение для формирования кожного барьера [52] и защиты кожи. Кроме того, они индуцируют toll-подобные рецепторы 2 типа (TLR2) и его корецептор CD14, что инициирует врожденный иммунный ответ в коже [53]. Активация этих рецепторов приводит к индукции CYP27B1, который в свою очередь индуцирует кателицидин, в результате чего происходит гибель чужеродных микроорганизмов [53], [54]. Мыши, испытывающие недостаток в VDR или ферменте (CYP27B1), показывают уменьшенное содержимое липидов что, приводит к дефекту проницаемости барьеров кожи [52] и дефектному ответу врожденной иммунной системы к вторгающимся инфекционным агентам [53].
Витамин D и кожный врожденный иммунитет
Историческая связь между витамином D и врожденной иммунной функцией изначально проистекала от использования рыбьего жира в качестве средства лечения туберкулеза (ТБ) [54]. В более свежих работах описаны клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе действия витамина D на возбудителя, который вызывает туберкулез, микобактерию туберкулеза (М. ТБ). В первом из этих исследований, выполненном 25 лет назад, активные 1,25(OH)2D, как оказалось, уменьшали быстрое размножение M. TB в макрофагах; способствовал этому м интерфероном-γ (IFNγ) — стимулятор макрофагов [55]. Однако, важным шагом вперед в нашем понимании того, как витамин D формирует антибактериальный ответ на ТБ возникла после гораздо более поздних исследований, направленных на изучение путей, по которым моноциты и макрофаги, ключевые клетки при формировании иммунного ответа, реагируют на внедрение М. ТБ [56]. Эти данные показали, что моноциты способствовали локализованной активации витамина D в ответ на внедрение M. TB, в результате связывания 1,25(OH)2D с эндогенным VDR. Таким образом, витамин D может модулировать экспрессию генов в ответ на внедрение М. ТБ – классический интракринный механизм [57], [58]. Функциональные исследования показали, что 25OHD-опосредованная индукция кателицидин совпадает с повышенным киллингом М. ТБ в моноцитах. Естественно, происходящие изменения 25OHD в сыворотке коррелировали с индукцией экспрессии кателицидина моноцитов [59]. Выводом из этих исследований было то, что лица с низким сывороточным уровнем 25OHD будут в меньшей степени способны поддерживать индукцию моноцитов, антибактериальную активность и будут подвергаться большему риску заражения. И наоборот, восполнение недостатка витамина D у лиц с его недостаточностью в invivo, как было показано, улучшало TLR-опосредованную индукцию моноцитарного кателицидина [60] и, следовательно, способствовало защитите от инфекции (Рис. 2).
Исследования показали, что Т-клеточные цитокины играют ключевую роль в усилении и ослаблении витамин D-опосредованной выработки кателицидина [61]. Действительно, производство цитокинов самими моноцитами может быть главным в интракринном метаболизме витамина D в этом типе [62], [63] клеток. Таким образом, кажется вероятным, что способность обеспечить соответствующий ответ на внедрение инфекции будет очень зависеть от доступности витамина D в совокупности с другими компонентами нормального иммунного ответа человека.
Витамин D может также влиять на врожденный иммунный ответ на внедрение возбудителей через воздействие на представление антигена на мембране макрофагов или дендритных клеток (ДК) (Рис. 2). Эти клетки, как известно, экспрессируют VDR [64] и лечение с помощью 1,25(OH)2D, как было показано, ингибирует созревание ДК, подавляет представление антигена и способствует Т-клеточному иммунному ответу [65], [66].
Витамин D и кожный адаптивный иммунитет
Предшествующие исследования витамина D и иммунной системы показали экспрессию VDR и в T и в В-лимфоцитах (Рис. 2) [67]. В частности, экспрессия VDR была выражена только у иммунологически функционально активных пролиферирующих клеток, что позволяет предположить антипролиферативную роль 1,25(OH)2D для этих клеткот [68]. Т-хелперы (Тh) являются основной мишенью для 1,25(OH)2D, который может подавлять пролиферацию Th, а также выработку модулирующих цитокинов этими клетками [69]. Активация наивных Thантигеном, в свою очередь, приводит к активации подгруппы Th с отдельными профилями цитокинов: Th1 (ИЛ-2, ИФН-γ, фактор некроза опухоли альфа) и Th2-тип иммунного ответа (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10), которые, соответственно, отвечают за клеточный и гуморальный иммунитет [70], [71].
In vitro 1,25(OH)2D ингибирует Тh1-цитокины [72], при стимуляции выработки Th2-цитокинов [73]. К третьей группеTh, как известно, находящейся под влиянием витамина D является интерлейкин-17 (ИЛ-17)-секретирующие Т-клетки (Th17-клеток). Мыши, страдающие диабетом первого типа, получавших 1,25D демонстрируют более низкие уровни ИЛ-17 [74] и, 1,25(OH)2D-опосредованное подавление аутоиммунитета проявляется в ингибирование активности Th17 [75]. Кроме того, последующие исследования показали, что 1,25(OH)2D подавляет выработку ИЛ-17 через прямое транскрипционное подавление экспрессии генов интерлейкина-17 [76].
Другая группа Т-клеток, которые, как известно, были индуцированы 1,25(OH)2D -регуляторные Т-клетки (Tregs) [77]. Часть семейства Th-клеток, Tregs подавляют иммунный ответ других Т-клеток, являясь частью механизма предотвращения чрезмерных или аутоиммунных реакций [78]. Недавние исследования подчеркнули важность Tregs как посредника иммунорегуляторного действия витамина D. Было показано, что применение 1,25(OH)2D системно пациентами, перенесших трансплантацию почки увеличило популяцию циркулирующих Treg [79].
Исследования витамина D И Т-клеточной функции на сегодняшний день ориентированы в первую очередь на реакцию этих клеток на активный 1,25(OH)2D. Менее ясным, являются механизмы, посредством которых колебания уровня витамина D могут также влиять на Т-лимфоциты, несмотря на сообщения о связи сывороточных уровней 25OHD с определённой популяцией Т-лимфоцитов [56]. Например, уровень циркулирующего 25OHD коррелировал с активностью Tregs у больных рассеянным склерозом [80], [81]. Существует четыре потенциальных механизма, с помощью которых сывороточный 25OHD оказывает влияние на Т-клеточные функции; I) прямые эффекты на Т-клетки через системный 1,25(OH)2D; (II) косвенные воздействия на представление антигена Т-лимфоцитам посредством локализованной экспрессии CYP27B1 ДК и интракринного синтеза 1,25(OH)2D; (III) прямые эффекты 1,25(OH)2D на Т-клетки после синтеза активной формы витамина D посредством CYP27B1-экспрессирующих моноцитов или ДК – паракринным механизмом; (IV) интракринным преобразованием 25OHD в 1,25(OH)2D посредством Т-клеток. Пока еще это неясно или один, или несколько механизмов участвуют в регулировании специфических типов Т-клеток. Например, эффекты 1,25(OH)2D на Tregs могут возникнуть опосредованно через воздействие на ДК [82], но могут также включать прямое влияние на Tregs [83]. Однако, в ДК также экспрессируются CYP27B1 [84] и они, следовательно, могут действовать в качестве проводника для воздействия на 25OHD на Tregs. Интересно, что описывается экспрессия CYP27B1 со стороны Т-клеток [85], можно предположить, что 25OHD может также влиять на функцию этих клеток с помощью интракринного механизма, хотя точных данных о специфических типах Т-клеток не имеется [56].
Несмотря на то, что экспрессия VDR B-клеток было известным в течение многих лет [67], способность 1,25(OH)2D подавлять пролиферацию B-клеток и продукцию иммуноглобулинов (Ig) поначалу было воспринято как косвенный эффект, опосредованный через Th [68]. Однако, более поздние исследования подтвердили прямое влияние 1,25(OH)2D на B-клеточный гомеостаз [86] с заметными эффектами, включая ингибирование плазматических клеток и активацию дифференцировки клеток памяти. Данные эффекты способствуют действию витамина D в связанных сB-лимфоцитами аутоиммунными нарушениями, такими, как системная красная волчанка. Другие B-клеточные мишени, как известно, модулируется 1,25(OH)2D и включают ИЛ-10 [87] и CCR10 [88], и предполагается, что B-клеточные ответы на витамин D выходят за рамки его влияния на пролиферацию B-клеток и синтеза Ig [56].
Цикл волосяного фолликула
Исследования in vitro подтверждают концепцию о том, что VDR может играть жизненно важную роль в постнатальном поддержании жизнедеятельности волосяного фолликула. Клетки мезодермального сосочка и наружного корневого влагалища (НКВ) эпидермальных кератиноцитов экспрессируют VDR в различной степени в зависимости от стадии цикла развития волос. И в стадии анагена и катагена наблюдается увеличение VDR, что связано со снижением пролиферации и увеличением дифференцировки кератиноцитов. Эти изменения, как полагают, способствуют смене циклов роста волос [89].
Ограниченные исследования были проведены на людях для изучения роли витамина D в цикле роста волос. Топический кальцитриол, как было показано, оказывал эффект при индуцированной химиотерапией алопеци, вызванной паклитакселом и циклофосфамидом. Тем не менее, топический кальцитриол не обеспечивает защиту от индуцированной химиотерапией алопеции, вызванной комбинацией 5-фторурацила, доксорубицина, циклофосфамида и сочетанием циклофосфана, метотрексата и 5-фторурацила. Способность топического кальцитриола предотвращать индуцированную химиотерапией алопецию может зависеть от того, какие химиотерапевтические средства используются. Следует отметить, что в исследованиях, в которых не было обнаружено никаких эффектов, использовались небольшие дозы витамина D, которые являются неадекватными для защиты от индуцированной химиотерапией алопеции [90].
Сальные железы
Сообщалось, что инкубация клеток человеческой сальной железы с 1,25OH2D приводит к дозозависимому подавлению пролиферации клеток. Используя ПЦР в реальном времени, показано, что ключевыми компонентами витамина D (VDR, 25OHase, 1aOHase, и 24OHase) сильно выражены в таких клетках. Был сделан вывод о том, что локальный синтез или метаболизм витамина D может иметь важное значение для регуляции роста и различных других клеточных функций сальных желез, которые представляют собой перспективные мишени для терапии витамином D или аналогов по фармакологической модуляции синтеза/метаболизма кальцитриола [91], [92].
Фотозащита
Под фотоповреждением понимается повреждение кожи, индуцированное ультрафиолетовым (УФ) светом. В зависимости от дозы ультрафиолетового света может быть повреждение ДНК, воспалительная реакция, апоптоз клеток кожиз (запрограммированная гибель клеток), старение кожи и рак. Некоторые исследования, в основном, invitro (культуры клеток) [93], [94], [95], [96] и исследования на мышах, где 1,25-дигидроксивитамин D3 был местно нанесен на кожу до или сразу после облучения [93], [97], [98], показали, что витамин D оказывает фотозащитное воздействие. Зарегистрированные эффекты на клетки кожи включают уменьшение повреждения ДНК, снижение апоптоза, повышение выживаемости клеток, и уменьшение эритемы. Механизмы таких эффектов не известны, но одно исследование на мышахпоказало, что 1,25-дигидроксивитамин D3 вызывал экспрессию металлотионеина (белок, который защищает от свободных радикалов и окислительного повреждения) базальном слое [93]. Кроме того, было показано, что внегеномный механизм действия витамина D способствует фотозащите [99]; такие эффекты витамина D включают клеточные сигнальные каскады, посредством которых открываются кальциевые каналы [100].
Заживление ран
1,25-дигидроксивитамин D3 регулирует экспрессию кателицидина (МР-37/hCAP18) [53], [57], антимикробного белка, который появляется, для активации врожденного иммунитета кожи для стимулирования заживления ран и восстановления тканей. Одно исследование показало, что человеческий кателицидин экспрессируется во время ранних стадий нормального заживления ран [58]. Другие исследования показали, что кателицидин модулирует воспаление в коже [101], индуцирует ангиогенез [102], и улучшает реэпителизацию (процесс восстановления эпидермального барьера, который защищает нижележащие клетки от воздействия окружающей среды) [103]. Активные формы витамина D и его аналоги, как было показано, активируют экспрессию кателицидина в культуре кератиноцитов [58], [104]. Тем не менее, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить роль витамина D в заживлении ран и эпидермальной барьерной функции, и помогает ли пероральный приём витамин D в виде добавок или местное лечение аналогами витамина D заживлению хирургической раны.
Витамин D и кожные заболевания
Исходя из вышеупомянутых фактов, касающихся взаимосвязей, которые существуют между витамином D и кожей, кажется, только “естественный” дефицит витамина D обусловливает длинный список кожных заболеваний, включая рак кожи, псориаз, ихтиоз, аутоиммунные заболевания кожи, такие, как витилиго, пузырные дерматозы, склеродермию и системную красную волчанку, а также атопический дерматит, акне, выпадение волос, инфекции и фотодерматозы. Тем не менее, остается спорным, является ли дефицит витамина D в первую очередь основой патогенеза заболевания или просто представляет собой косвенные события, способствующие воспалительному процессу. Согласно недавнему систематическому обзору в том числе 290 проспективных когортных исследований и рандомизированных исследований 172 основных показателей здоровья и физиологических параметров, связанных с риском заболевания или воспалительного процесса, подчёркивается один важный факт; дефицит витамина D является маркером плохого состояния здоровья [105] несмотря на то является это фактической причиной или ассоциацией с другими факторами.
Рак кожи
Ряд эпидемиологических исследований показали, что витамин D может иметь защитный эффект, снижается риск рака и рак-ассоциированной смертности [106], [107], [108], [109], [110]. Адекватный уровень витамина D был связан со снижением риска развития определенных видов рака, включая рак пищевода, желудка, толстой кишки, прямой кишки, желчного пузыря, поджелудочной железы, легких, молочной железы, матки, яичника, простаты, мочевого пузыря, почек, кожи, щитовидной железы и кроветворной системы (например, лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, множественная миелома) [110]. Относительно рака кожи, эпидемиологические и лабораторные исследования дали противоречивые результаты: одни выявляют связь между высоким уровнем витамина D и повышенным риском рака кожи [111], другие выявляют пониженный риск рака кожи [106], [107], [108], [109], а третьи не выявляют никакой связи [106]. Основные выводы, указывающие на роль витамина D в профилактике инициации и прогрессирования смерти от рака кожи являются участие витамина D в регуляции множественных сигнальных путей, которые имеют значения в канцерогенезе [109], среди которых ингибирование сигнального пути, лежащего в основе развития базально-клеточной карциномы, и усиление активности ферментов эксцизионной репарации нуклеотидов [106]. Кроме того, витамин D индуцирует триггеры апоптотических путей, подавляет ангиогенез, и изменяет клеточную адгезию [108]. Другое дело, что метастазирование рака кожи зависит от микроокружения опухоли, где метаболиты витамина D играют ключевую роль в предотвращении определенных молекулярных взаимодействий, участвующих в опухолевой прогрессии [109]. Ключевым фактором, осложняющим ассоциацию между витамином D и раком кожи является ультрафиолетовое B-излучение. Тот же спектр ультрафиолетового B излучения, который катализирует выработку витамина D в коже также приводит к повреждению ДНК, что может привести к эпидермальным злокачественным новообразованиям. В целом, есть некоторые доказательства, что витамин D может играть определенную роль в развитии немеланомного рака кожи (НРК), в том числе базально-клеточного и плоскоклеточного рака, а также профилактики меланомы, хотя пока еще нет прямых доказательств, чтобы говорить о защитном действии [106].
Читайте также: Риск суицида при кожных заболеваниях
Псориаз
Псориаз — это хроническое воспалительное заболевание кожи, которое затрагивает 2-3% населения во всем мире, имеется тенденция к значительному росту заболеваемости [112]. Хотя патогенез псориаза до конца не изучен, существует достаточно доказательств, указывающих на то, что нарушение иммунной регуляции в коже, в частности Т-клеток, играет ключевую роль в развитии псориаза [113]. Ряд исследований было посвящено вопросу о возможной роли дефицита витамина D при псориазе [114], [115], [116].
Точный механизм, посредством которого дефицит витамина D способствует патогенезу до конца не изучен. Были установлены несколько путей, в том числе, потеря антипролиферативной функции витамина D, как было обнаружено в культуре клеток кератиноцитов человека, при воздействии кальцитриол имелось заметное угнетение роста и ускорение созревания [117]. Кроме того, так как воспаление и ангиогенез представляют собой краеугольные камни в патогенезе псориаза [118], [119], потеря противовоспалительной и антиангиогенной активности витамина D [108] может представлять другое объяснение вклада дефицита витамина D при псориазе. Поскольку 1α,25-дигидроксивитамин D3, как известно, подавляет пролиферацию Тh1 и Th17 клеток [69], а также индуцирует Tregs [120], предложен другой путь, посредством которого дефицит витамина D может играть роль в патогенезе псориаза в бесконтрольной пролиферации Тh1 и Th17-клеток с одной стороны и ингибировании Tregs с другой стороны. Местное лечение кальципотриолом продемонстрировало значительное снижение уровня в коже человеческого бета-дефенсина (HBD) 2 и HBD3 а также ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-8, которые играют важную роль при псориазе [121], что также связывает дефицит витамина D с патогенезом псориаза.
Благодаря этим данным о роли витамина D в патогенезе псориаза, неудивительно, что он является одним из наиболее показанных топических средств для лечения этого заболевания, в качестве монотерапии или в комбинации с бетаметазоном; многочисленные исследования документально подтверждают эффективность и безопасность использования топического кальципотриола в лечении локализованного бляшечного псориаза [122], [123], [124], [125], [126].
Акне и розацеа
Вульгарные угри — это наиболее распространенное кожное заболевание, которым страдают миллионы людей по всему миру. Воспаление в результате иммунного ответа на Propionibacterium acnes (P. acnes) играет значительную роль в патогенезе акне. В недавнем исследовании было продемонстрировано, что P. acnes является мощным индуктором Th17, и что 1,25OH2D ингибирует P. acnes-индуцированную дифференцировку Th17, и тем самым может рассматриваться в качестве эффективного фактора в коррекции акне [127]. Кроме того, себоциты были идентифицированы как 1,25OH2D-чувствительные клетки-мишени, что указывает на то, что аналоги витамина D могут быть эффективны в лечении акне. В другом недавнем исследовании было показано, что экспрессия воспалительных биомаркеров наблюдалась под влиянием лечения витамином D в культуре себоцитов, но не черезVDR [128].
Другое исследование показало относительно высокие сывороточные уровни витамина D у пациентов с розацеа (распространенное хроническое заболевание, затрагивающее кожу лица), по сравнению с контрольной группой, это позволяет сделать вывод о том, что увеличенные уровни витамина D могут привести к развитию розацеа [129].
Выпадение волос
Роль витамина D для волос может быть объяснено тем фактом, что оптимальная концентрация витамина D в организме была вычислена исходя для компенсации явлений старения, в том числе и выпадения волос [130]. Недавно было показано, что 1,25OH2D/VDR повышает способность β-катенина стимулировать дифференцировку клеток волосяного фолликула[131]. Кроме того, обширные данные, полученные в результате исследований на животных ясно показывают, что активация VDR играет важную роль в цикле волосяного фолликула, а конкретно в инициации анагена [132]. Интересно, в экспериментах на мышах не удавалось достичь нормализации минерального гомеостаза с помощью диеты с высоким содержанием кальция и фосфора и предотвратить облысение, предполагая, что механизм алопеции не соотносится с уровнями минералов, но зависит от уровня витамина D [133]. Кроме того, последние данные свидетельствуют о том, что VDR напрямую или косвенно регулирует экспрессию генов, ответственных за цикл роста волос, в том числе сигнального пути [134].
Недавнее исследование, проведенное на восьмидесяти пациентках показал, что низкий уровень витамина Д2 связан с обоими распространенными типами потери волос у женщин, а именно; телогеновой и андрогенетической потере волос у женщин. Предполагалось, что обследование на уровень витамина D и назначение добавок с витамином D в случае его дефицита, будут обоснованы в лечении этих состояний [135].
В противоположность предложению о том, что витамин D играет важную роль в выпадении волос, плацебо-контролируемое исследование на 26 больных показало, что кальципотриол не влияют на соотношение анаген/телоген после 6 недель лечения у пациентов с псориазом волосистой части головы. Следует отметить, что оптимальный эффект кальципотриола при псориазе не наблюдался до 8 недель, таким образом, этот эффект, возможно, был слишком ограниченным, чтобы оценить воздействие кальципотриола на выпадение волос [136]. Кроме того, было проведено исследование 296 здоровых мужчин для оценки возможной связи между алопецией у мужчин и сывороточным уровнем 25-гидроксивитаминомн D. Выраженность и степень облысения не были связаны с сывороточным уровнем 25-гидроксивитамина D [130]. В этой связи возникает предположение о реальном значении уровня витамина D на выпадение волос, и, возможно, основное значение имеют механизмы взаимодействия с рецепторами, а не уровень витамина D.
Витилиго
Витилиго является распространенным нарушением пигментации, для которого характерны хорошо отграниченные депигментированные участки или пятна различной формы и размеров, в основе которых лежит разрушением меланоцитов в эпидермисе [137].
Витамин D защищает эпидермальный меланин и восстанавливает целостность меланоцитов через несколько механизмов, в том числе контролируя активацию, пролиферацию, миграцию меланоцитов и пигментацию путем модулирования активации Т-клеток, что, видимо, коррелирует с исчезновением меланоциты при витилиго. Механизм, посредством которого витамин D оказывает свое воздействие на меланоциты еще не полностью изучен. Витамин D, как полагают, участвует в физиологии меланоцита путем координации выработки меланогенных цитокинов [скорее всего эндотелина-3 (ЭТ-3)] и активность SCF/c, который является одним из важнейших регуляторов жизнеспособности и созревания меланоцитов [138]. Кроме того, предлагаемый механизм с участием витамина D в защите кожи при витилиго основан на его антиоксидантных свойствах и регуляторной функции в отношении активных форм кислорода, которые образуются в избытке при витилиго в эпидермисе [139]. С другой стороны, активная форма витамина D снижает активность апоптоза кератиноцитов и меланоцитов, индуцированного УФB [140], что, как сообщается, снижает содержание меланина в коже [141]. Кроме того, витамин D может оказывать иммуномодулирующее действие путем ингибирования экспрессии ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α и ФНО-γ, модулировать созревание дендритных клеток, их дифференцировку и активацию, а также индуцировать ингибировать презентацию антигена [65], тем самым ослаблять аутоиммунный компонент в патогенезе витилиго.
Еще неизвестно, если дефицит витамина D играет роль в возникновении витилиго, как это происходит при других аутоиммунных заболеваниях. В 2010 Силверберг и Силверберг [142] провели исследование сывороточного 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) в крови в 45 пациентов с витилиго и оказалось, что у 55.6% был его недостаток (22.5–75 нмоль/л) и у 13,3% был очень низким (<.22.5 нмо/л), что было повторно продемонстрировано другими исследователями [143]. Тем не менее, другое исследование показало отсутствие корреляции между 25(OH)D и витилиго [144].
Несмотря на существующие противоречия, топические аналоги витамина D3 являются рекомендованными терапевтическими препаратами для лечения витилиго. Использование аналогов витамина D в виде сочетания PUVA и топического кальципотриола для лечения витилиго описали Parsad и соавт. [145]. Впоследствии, в ряде исследований сообщалось о лечении витилиго аналогами витамина D отдельно или в сочетании с ультрафиолетовым светом или кортикостероидами для репигментации [142], [146], [147] с некоторыми противоречивыми результатами [148], [149], [150].
Вульгарная пузырчатка и буллезный пемфигоид
Обыкновенная пузырчатка и буллезный пемфигоид являются потенциально смертельными аутоиммунными буллезными заболеваниями, вызванными акантолизом кератиноцитов в результате выработки антител B-клетками. Витамин D, благодаря своему участию в модуляции иммунных функций, в том числе апоптоза B-клеток, клеточной дифференцировки Th2-иммунного ответа, регуляции функции Tregs, может принимать активное участие в иммунной регуляции таких заболеваний. В ряде недавних исследований продемонстрировано, что пациенты с обыкновенной пузырчаткой и буллезным пемфигоидом имеют значительно более низкие уровни витамина D в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой вне зависимости от возраста, индекса массы тела или фототипа [151], [152]. Кроме того, было высказано мнение, что более низким уровнем витамина D можно объяснить рост распространенности переломов у таких пациентов и это должно приниматься во внимание у пациентов, которые должны принимать кортикостероиды [152].
Атопический дерматит
Атопический дерматит (АД) является распространенным хроническим воспалительным типом экзематозного поражения кожи. В ряде исследований было показано первоначальную дисфункцию эпидермального барьера с последующей иммунной активацией в качестве базового механизма. Исследования на животных, тематические доклады, и рандомизированные клинические исследования предположили, что витамин D, с помощью различных механизмов, включая иммуномодуляцию, может облегчить симптомы АД. Большинство из этих исследований указывают на обратную зависимость между тяжестью атопического дерматита и уровень витамина D. Кроме того, исследования показали, что у лиц с АД, которые испытывают дефицит витамина D, насыщение витамином D приводит к улучшениям и снижению тяжести заболевания.
Читайте также: Атопический дерматит: особенности дифференциальной диагностики у детей
Витамин D должен быть в каждом назначении?
Ответ на этот вопрос еще далеко не ясен, но, по крайней мере, мы можем ясно рекомендовать рутинную оценку его уровня, с особым акцентом на тех, кто подвержен риску дефицита, например, пожилых людей, страдающих ожирением, не имеющих возможности регулярного пребывания на солнце или с нарушением всасывания. Добавление витамина D может стать важным дополнительным методом лечения, если имеется его недостаточность.
Выводы
В заключение можно сказать об уникальной связи, которая имеется между витамином D и дерматологией. С одной стороны, наша кожа — это источник этого важного витамина, а с другой стороны все имеющиеся данные указывают на его важное влияние на здоровье нашей кожи и вовлечение его недостаточности в патогенез многих дерматологических заболеваний. Несколько факторов ответственны за поддержание его оптимального уровня, поэтому, солнечный климатический пояс далеко не гарантия защиты от авитаминоза. Это описано в нескольких эпидемиологических исследованиях, проведенных в районах, близких к экватору [155], [156], [157], [158]. На основании имеющихся данных ясно, что дополнительный приём витамина D, должен быть предпочтительной рекомендацией на пути к достижению его нормального содержания в сыворотке крови, что позволяет избежать проблем, связанных с его дефицитом. По-прежнему необходимы дополнительные исследования, чтобы изучить его сложные связи с дерматологическими заболеваниями и создать четкие руководящие принципы и рекомендации для его приема.
Комментировать