Как добиться максимальной эффективности медикаментозной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Современные  стратегии  лечения  гастроэзофагеальной  рефлюксной  болезни  и методы ее диагностики. Результаты применения при гастроэзофагеальной  рефлюксной  болезни  ингибиторов протонной помп. Терапия осложненной формы гастроэзофагеальной  рефлюксной  болезни  и ее экстрапищеводных проявлений. Обсуждается проблема рефрактерности к ингибиторам протонной помп при лечении гастроэзофагеальной  рефлюксной  болезни  и пути ее преодоления.

В.Д. Пасечников, Д.В. Пасечников, ГОУ ВПО СГМА, Ставрополь

Представлены  современные  стратегии  лечения  гастроэзофагеальной  рефлюксной  болезни (ГЭРБ) и методы ее диагностики. Обсуждаются результаты применения при ГЭРБ ингибиторов протонной помпы (ИПП), являющихся “золотым” стандартом лечения этого заболевания. Рассматривается терапия осложненной формы ГЭРБ и ее экстрапищеводных проявлений. Обсуждается проблема рефрактерности к ИПП при лечении ГЭРБ и пути ее преодоления.

Стратегии терапии ГЭРБ болезни и алгоритм ее диагностики

В конце 1980-х гг. терапия ГЭРБ стала ассоциироваться с назначением ингибиторов протонной помпы (ИПП), которые вскоре стали “золотым” стандартом лечения, вытеснив антациды, блокаторы холинергических и гистаминовых Н2-рецепторов.

Существует две стратегии назначения лечения больным ГЭРБ. В западных странах чаще используют стратегию “treat and test” (терапия и последующая диагностика). В целях экономии всем больным с типичными проявлениями ГЭРБ (изжога и регургитация) назначаются ИПП без предшествующего обследования. Поскольку распространенность предракового состояния слизистой оболочки пищевода (пищевод Барретта, специфическая цилиндрическая метаплазия эпителия пищевода) в западной популяции достаточно велика, этот подход позволяет улучшить распознавание дисплазии пищевода (с последующей эволюцией изменений в каскаде гистологических процессов от цилиндрической метаплазии до аденокарциномы). При наличии воспаления (эзофагита) морфологу сложно дифференцировать воспалительные изменения от диспла-зии; проведенный курс ИПП, снижая интенсивность воспаления, повышает точность диагноза.

Другая стратегия – “test and treat” (диагностика патологического процесса и последующая терапия) – чаще используется в странах с развивающейся экономикой, включая Россию. Однако на деле даже в России достаточно случаев, когда ИПП назначаются больным ГЭРБ по “симптоматическим” показаниям без уточнения диагноза, или же больные сами принимают ИПП по советам родственников и знакомых.

Современный алгоритм диагностики ГЭРБ приведен на рис. 1. Рекомендуется последовательное проведение эндоскопического исследования пищевода, 24-часовой внутрипросветной манометрии и 24-часовой рН-метрии/рН-импеданс-мониторинга, позволяющее установить форму ГЭРБ и диагностировать функциональную изжогу, не являющуюся вариантом неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ). В случае отсутствия 24-часовой рН-метрии/рН-импедансометрии возможно использование теста с ИПП, но при отрицательном тесте, а также в случае рефрактерности к назначенной терапии выяснение причин этого невозможно без использования указанных современных диагностических методов.

Оценка эффективности терапии ГЭРБ с использованием методики ”конечных точек”

Для оценки эффективности терапии часто используется метод “конечных точек”, например оценка выживаемости пациентов с опухолевыми заболеваниями после использования тех или иных методов терапии. ГЭРБ у большинства пациентов рассматривается как доброкачественное заболевание. Поскольку ее симптомы отмечаются минимум раз в неделю и обусловливают снижение качества жизни, а также принимая во внимание то обстоятельство, что НЭРБ является наиболее распространенной формой ГЭРБ, в последние 10 лет в качестве первичной ”конечной точки” при оценке эффективности терапии у большинства пациентов рассматривается облегчение симптоматики заболевания. Однако у больных ГЭРБ могут развиваться тяжелые повреждения слизистой оболочки пищевода и осложнения.

В исследовании не было данных о частоте аденокарциномы пищевода, связанной с ГЭРБ. Риск развития ГЭРБ-ассоциированного рака дыхательных путей также представляет значительный интерес. Недавно опубликовано исследование Vaezi M.F. и соавт. [3], выполненное по типу случай– контроль, в котором оценивалось возможное влияние факторов риска (курение, алкоголь и ГЭРБ) на развитие рака гортани. В исследование были включены 96 больных с вновь развившимися случаями рака гортани и 192 субъекта контрольной группы, сравнимых по полу, возрасту и принадлежности к этническим группам. Авторы установили, что курение (отношение шансов [ОШ] – 6,08; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 2,82–13,10) и наличие у больного ГЭРБ (ОШ – 2,11; 95 % ДИ –1,16–3,85) оказались независимыми факторами риска рака гортани при многовариантном анализе. Уместно отметить, что для подтверждения полученных данных необходимы проспективные исследования, т. к. ретроспективные имеют определенные ограничения. Однако в любом случае клиницисты не должны забывать о потенциально тяжелых осложнениях ГЭРБ, несмотря на их низкую частоту в общей структуре заболеваемости. Целью терапии также является достижение заживления умеренно выраженных и тяжелых повреждений пищевода.

Модификация стиля жизни и использование безрецептурных препаратов в терапии ГЭРБ

Для лечения ГЭРБ предложено значительное число вариантов модификации диеты и стиля жизни. Для пациентов с мягким течением заболевания такие модификации нередко являются первой линией терапии и зачастую дополнением к ИПП. Существуют ли доказательства эффективности данного подхода с позиций медицины, основанной на доказательствах? В недавнем исследовании, проведенном с учетом принципов доказательной медицины, показано, что курение, прием алкоголя, употребление шоколада, жирной пищи и цитрусовых вызывают симптомы ГЭРБ или увеличивают количество рефлюксных эпизодов. Однако нет твердых доказательств того, что отказ от этих вредных привычек и продуктов предсказуемо снижает вероятность развития симптомов ГЭРБ. В исследованиях типа  случай–контроль  показано,  что  достоверно  с  улучшением  клинического  течения ГЭРБ ассоциируются только подъем головного конца кровати, лежачее положение на левом боку и снижение массы тела [4].

Использование безрецептурных лекарственных средств (антацидов и Н2-блокаторов) весьма эффективно при лечении легких и редких эпизодов изжоги, особенно если они связаны с вредными привычками и погрешностями в диете. Антациды быстро уменьшают симптомы изжоги, что является основной причиной их популярности при лечении ГЭРБ с мягким интермиттирующим течением. Безрецептурные препараты Н2-блокаторов имеют большую продолжительность эффекта (6–10 часов), хотя начало их действия не такое быстрое, как у антацидов. С практической точки зрения они особенно полезны, когда принимаются до воздействия потенциально рефлюксогенных стимулов, таких как грубая пища, употребление пищи на ночь или при физических упражнениях [5].

Ингибиторы протонной помпы

Этот класс препаратов значительно уменьшает секрецию соляной кислоты в желудке посредством ингибирования конечного этапа транспорта протонов – H+/K+-АТФазы (кислотной помпы). ИПП поддерживают внутрижелудочный уровень рН < 4,0 в течение 15–21 часа, а Н2-блокаторы – приблизительно 8 часов. В недавнем обзоре института Cochrane [6] показано, что ИПП были более эффективны, чем плацебо, в заживлении дефектов слизистой оболочки пищевода при эзофагите (RR =0,23; 95 % CI: 0,01–0,05), необходимое количество пациентов для получения эффекта (NNT, number needed to threat) = 2 (95 % CI: 1,4–2,5). В обзор также включены данные 26 исследований, в которые вошли 4064 пациента, у которых эффект ИПП на заживление повреждений при эзофагите сравнивался с Н2-блокаторами. ИПП оказались более эффективными, чем Н2-блокаторы, в течение 4–6 недель, необходимых для процесса репарации слизистой оболочки пищевода (RR = 0,47; 95 % CI:0,41–0,53) NNT = 3 (95 % CI: 2,8–3,6).

В другом систематическом обзоре института Cochrane установлено, что терапия ИПП оказалась более эффективной, чем плацебо и Н2-блокаторы при НЭРБ и в случае с неидентифицированными формами ГЭРБ, хотя этот эффект не был столь выразителен как в случае с эрозив-ной формой ГЭРБ [7].

В недавно проведенном мета-анализе установлено, что ИПП более надежно поддерживают ремиссию эзофагита, чем Н2-блокаторы, в течение 6–12 месяцев [8]. В мета-анализ было включено 10 рандомизированных исследований, частота рецидивов эзофагита при применении ИПП составила 22 %, Н2-блокаторов – 58 %, при этом показатель NNT был равен 2,5 (95 % ДИ – 2,0–3,4).

Возникает вопрос: являются ли все современные ИПП одинаковыми? Известно, что между ними существуют различия в фармакокинетике и фармакодинамике с точки зрения влиянии пищи и антацидов на биодоступность, потенциальных взаимодействий с другими лекарствами [9, 10], но далеко не всегда имеются доказательства того, что эти часто трудноуловимые различия действительно являются клинически значимыми. Уместно привести заключения, сделанные на основе нескольких мета-анализов, включивших законченные клинические исследования: если ИПП применялись  для  лечения  различных  кислотозависимых  заболеваний  в  эквивалентных дозах, все сравниваемые агенты продемонстрировали одинаковую эффективность [9,11–13].

Эксперты Национального института высокого клинического качества (NI-CE; Великобритания) не делают различий между ИПП, за исключением обоснованной цены и утвержденных показаний к применению [14]. Выбор клинициста в пользу одного ИПП в сравнении с другими скорее всего базируется на его личной интерпретации клинической важности небольших различий между ИПП и силе доказательств, базирующихся на качестве и количестве проведенных клинических исследований [11].

Однако недавно опубликованы результаты больших рандомизированных исследований (1000–2500 пациентов), в которых отмечено, что с точки зрения заживления эзофагита 40 мг эзомепразола эффективнее, чем 20 мг омепразола и 30 мг лансопразола [12]. Нам не кажется сомнительной методика статистического анализа, показавшего преимущество эзомепразола при сравниваемых дозировках, но корректно ли сравнивать 40 мг эзомепразола с вдвое меньшей дозой омепразола или в 1,3 раза меньшей дозой лансопразола? По нашему мнению, выводы этого исследования говорят не о преимуществе эзомепразола как нового представителя семейства ИПП над “старыми” препаратами (омепразолом и лансопразолом), а о преимуществе дозировки 40 мг над дозировками 20 и 30 мг соответственно. Сравнение фармакологической и клинической эффективности ИПП может быть корректным, только когда проводится на основе оценки эквивалентных доз [13]. В качестве иллюстрации приведем два исследования: в первом из них сравнивалось кислотосупрессивное действие 20 мг рабепразола и 20 мг эзомепразола. Показано, что назначение 20 мг рабепразола более эффективно снижало кислотообразование, чем 20 мг эзомепразола, как после приема однократной дозы, так и при повторных назначениях [17]. Во втором исследовании Wilder-Smith С.Н. и соавт. [18] продемонстрировали различия в контроле кислотообразующей функции желудка у здоровых добровольцев при использовании 40 мг эзомепразола, 20 мг рабепразола и 30 мг лансопразола. Эффект эзомепразола был выше, чем у рабепразола и лансопразола. Но ведь в данном исследовании сравнивались дозы, различающиеся ровно вдвое (40 мг эзомепразола и 20 мг рабепразола)! В российском исследовании была подтверждена одинаково высокая эффективность омепразола (Омеза), рабепразола (Париет) и эзомепразола (Нексиум) при лечение рефлюкс-эзофагита, обеспечившая заживление дефектов слизистой оболочки в течение 4–8 недель [19].

Терапия осложненной формы ГЭРБ и ее экстрапищеводных проявлений

Расширение использования ИПП в клинической практике привело к снижению частоты рецидивирующих стриктур пищевода [20], а поддерживающая терапия ИПП после бужирования пищевода, обусловленного наличием фиброзных колец (осложнение рефлюкс-эзофагита), привела к снижению риска рецидивов [21].

Эффективность терапии ИПП при лечении ГЭРБ с экстрапищеводными проявлениями достаточно вариабельна. Существуют два системных обзора, свидетельствующих, что пациенты с синдромом боли, не ассоциированной с заболеванием сердца, отвечают на прием ИПП лучше, чем на плацебо [22, 23]. Jaspersen D. и соавт. [24] сообщили о клиническом течении экстрапищеводных симптомов ГЭРБ, лечившихся различными ИПП в рамках исследования ProGerd. Показано, что такие проявления ГЭРБ, как хронический кашель и ларингиальные симптомы, разрешились за два года на фоне применения ИПП у 63 и 74% больных соответственно.

Показано, что у больных ГЭРБ имеются выраженные расстройства сна, приводящие к снижению активности и продуктивности у работающих лиц. Предикторами этих расстройств являются ночные симптомы заболевания (изжога и пароксизмальный кашель). Назначение омепразола (Омеза) приводило к полному разрешению кашля у небольшого числа больных и устранению изжоги у существенно большего количества пациентов. В целом лечение Омезом способствовало улучшению качества сна и продуктивности работы примерно в 40–50 % случаев [25].

Несмотря на успехи в лечении, наблюдавшиеся в отдельных исследованиях, системные обзоры не содержат убедительных данных об эффективности агрессивного подавления кислотообразования с помощью ИПП при таких экстрапищеводных расстройствах, как кашель [26], астма [27], оториноларингологические расстройства [28].

Рефрактерность к ИПП при терапии ГЭРБ

Клинический опыт показывает, что, несмотря на назначение ИПП дважды в день, у 10–30 % пациентов симптомы ГЭРБ могут частично или полностью сохраняться. Более того, у них могут появиться новые симптомы и отмечаться отрицательная динамика заживления повреждений слизистой оболочки при рефлюкс-эзофагите. Таких пациентов с эрозивной или неэрозивной формами ГЭРБ называют “не отвечающими на терапию ИПП” (PPI non-responders), т. е. рефрактерными к проводимой терапии.

С чем связана эта рефрактерность и как вести таких пациентов? Причину рефрактерности следует выяснять шаг за шагом, придерживаясь определенного алгоритма. На первом этапе следует выяснить режим приема препарата. Известно, что в 25–42 % случаев неэффективность терапии связана с однократным приемом всей суточной дозы ИПП утром [29]. Врач также должен исключить такую причину рефрактерности к проводимой терапии, как недостаточная приверженность пациента назначенному лечению (пропуски приемов, самостоятельное сокращение дозы, нарушения режима приемов). Следует учитывать, что иногда сами врачи рекомендуют неправильный прием ИПП при ГЭРБ. В США в одном из исследований показано, что около 70 % врачей общей практики и 20 % гастроэнтерологов советуют пациентам принимать всю дозу ИПП во время приготовления ко сну лежа в кровати, не считая, что связь с приемом пищи может быть крайне важным условием эффективности терапии [29]. Если приверженность к терапии высокая и при опросе пациентов подтверждается своевременный прием ИПП, а симптомы заболевания сохраняются, вполне резонно попытаться перейти на прием ИПП следующего поколения [30]. Однако усилить ответ на терапию можно и другим способом – посредством назначения суточной дозы в два приема (за полчаса до завтрака и за полчаса до ужина) [31].

Схема с двукратным приемом ИПП (Омез 20 мг за полчаса до завтрака и за полчаса до ужина)  обеспечивает  наилучший  контроль  кислотности  в  желудке  и,  следовательно, уменьшение контакта слизистой оболочки пищевода с кислым содержимым.

Пациенты, у которых не удается таким образом уменьшить резистентность к терапии ИПП, формируют группу больных с рефрактерной ГЭРБ [32]. Как показано на рис. 2, критическим тестом в алгоритме диагностики причин рефрактерной ГЭРБ является эндоскопия, разделяющая больных на пациентов с эзофагитом и без него.

У значительной части пациентов, рефрактерных к терапии ИПП, эзофагит не выявляется. Им с целью поиска причин рефрактерности проводят 24-часовую рН-метрию на фоне приема ИПП и рНимпеданс-мониторинг для диагностики некислотных или слабокислотных рефлюксов. Обсуждается возможное наличие у указанных больных таких заболеваний, как ахалазия, гастропарез, функциональная изжога.

Литература

1.Winter JW, Heading RC. The nonerosive reflux disease–gastroesophageal reflux disease controversy. Curr Opin Gastroenterol 2008;24:509–15.

2.Rantanen TK, Sihvo EI, Rasanen JV, et al. Gastro-esophageal reflux disease as a cause of death is increasing: analysis of fatal cases after medical and surgical treatment. Am J Gastroenterol 2006;102:246–53.

3.Vaezi MF, Qadeer MA, Lopez R, et al. Laryngeal cancer and gastroesophageal reflux disease: a case–control study. Am J Med 2006;119:768–76.

4.Kaltenback T, Crockett S, Gerson LB. Are lifestyle measures effective in patients with gastroesopha-geal reflux disease? An evidence-based approach. Arch Intern Med 2006;166:965–71.

5.Richter JE. Gastrooesophageal reflux disease. Best Pract Res Clin Gastroentero 2007;21(4): 609–31.

6.Moayyedi P, Talley N. Gastroesophageal reflux disease. Lancet 2006;367:2086–100.

7.van Pinxteren B, Numans ME, Bonis PA, et al. Short term treatment with proton pump inhibitors, H2RAs and  prokinetics  for  gastro-oesophageal  reflux  disease-like  symptoms  and  endoscopy  negative  reflux disease. Cochrane Database Syst Rev 2004;3:CD002095.

8.Donnellan C, Sharma N, Preston C, et al. Medical treatments for the maintenance therapy of reflux oesophagitis and endoscopic negative reflux disease. Cochrane Database Syst Rev 2004; 3: CD003245.

9.Stedman CAM, Barclay ML. Comparison of the pharmacokinetics, acid suppression and efficacy of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:963–78.

10.McColl KEL, Kennerley P. Proton pump inhibitors – differences emerge in the hepatic metabolism. Digest Liver Dis 2002;34:461–67.

11.Thomson  ABR.  Are  the  orally  administered  proton  pump  inhibitors  equivalent&  A  comparison  of lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole. Curr Gastroenterol Rep 2000;2: 482–93.

12.Langman MJS. Which PPI? Gut 2001;49:309–10.

13.Cromer W, Horbach S, Luhmann R. Relative efficacies of gastric proton pump inhibitors: their clinical and pharmacological basis. Pharmacology 1999;59:57–77.

14. Guidance on the use of proton pump inhibitors in the treatment of dyspepsia: NICE, UK: Technology Appraisal Guidance № 7, 2000 [http://www. NI-CE. org. uk].

15. Gralnek IM, Dulai GS, Fennerty MB, et al. Esomeprazole versus other proton pump inhibitors in erosive esophagitis: a meta-analysis of randomized clinical trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1452–58.

16.  Yacyshyn  BR, Thomson  AB. The  clinical  importance  of  proton  pump  inhibitor  pharmacokinetics. Digestion 2002;66:67–78.

17. Warrington S, Baisley K, Boyce M, et al. Effects of rabeprazole, 20 mg, or esomeprazole, 20 mg, on24-h intragast ric pH and serum gastrin in healthy subjects. Aliment Pharmacol Ther 2002;16: 1301–07.