Істинний передчасний статевий розвиток: клініка, діагностика, лікування

Передчасний статевий розвиток. Класифікації та опис кожного різновиду.

О. В. Большова, керівник відділу дитячої ендокринної патології, Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка АМН України, м. Київ

 Передчасний статевий розвиток (pubertas praecox) –симптомокомплекс,  що характеризується  появою  вторинних статевих ознак до 9 років у хлопчиків та до 8 років у дівчаток.

 Розрізняють істинний (церебральний) та хибний (периферичний) передчасний статевий розвиток.

Класифікація  передчасного  статевого  розвитку

(І. І. Дєдов, Т. В. Семічева, 2006)

1. Істинний передчасний статевий розвиток

• Ідіопатичний

• Церебральний:

– пухлини ЦНС (гамартоми гіпоталамуса, гліоми зорового тракту та третього шлуночка, пінеаломи);

– ураження ЦНС непухлинного генезу (арахноїдальні кісти  третього   шлуночка,  гідроцефалія,   пологова  травма,  енцефаліт,  менінгіт,  токсоплазмоз, опромінення ЦНС, хірургічне втручання).

• Вроджені синдроми:

– нейрофіброматоз  1 типу;

– туберозний склероз;

– синдром Рассела-Сільвера;

– синдром ВанВайк-Грумбаха (у разі некомпенсованого первинного гіпотиреозу).

•  Істинний статевий  розвиток  за  довготривалої  дії статевих стероїдів (пізнє лікування ВДКН, після видалення стероїдних пухлин).

2. Хибний передчасний статевий розвиток

У хлопчиків:

• Пухлини краніальної та екстракраніальної локалізації, секретуючі ХГЛ.

• Пухлини яєчок (лейдігоми).

• Пухлини наднирників (андростероми).

• Вроджена дисфункція кори наднирників (дефіцит 21bта 11b-гідроксилази).

У дівчаток:

• Пухлини яєчників (гранульозоклітинні, оваріальні карциноми).

• Пухлини наднирників (кортикоестроми).

• Оваріальні фолікулярні кісти.

3. Гонадотропіннезалежні форми

• Синдром Мак-К’юна-Олбрайта-Брайцева.

• Тестотоксикоз.

4. Неповні форми передчасного статевого розвитку

• Прискорене пубархе.

• Прискорене телархе.

Істинний  передчасний   статевий  розвиток  (ПСР)  зумовлений  передчасною  активацією  імпульсної  секреції гіпоталамічного  пульсового   генератора   гонадотропінрилізинг                     гормону              (гонадотропін-РГ),       що              збільшує секрецію гонадотропних гормонів – лютеїнізуючого (ЛГ) та  фолікулстимулюючого  (ФСГ).  Істинна  (церебральна) форма спостерігається у 90% дівчаток і 47% хлопчиків з ПСР.

Хибні форми  ПСР виникають  унаслідок  наявності стероїдсекретуючої  пухлини статевих чи надниркових залоз  або  є  результатом  вроджених  ферментативних дефектів  надниркового   стероїдогенеза.   Якщо пухлина секретує гормони, відповідні статі дитини, статевий розвиток  іде за ізосексуальним типом; гетеросексуальний тип статевого розвитку відмічається, якщо пухлина продукує гормони, характерні для протилежної статі.

До хибного ПСР відносять стан, що виникає  у разі пухлин,  секретуючих   хоріонічний   гонадотропін   людини (ХГЛ), який зустрічається  переважно  у хлопчиків (хоріонепітеліома, гепатома, тератома, гермінома).

Окремо  виділяють  гонадотропіннезалежні   форми ПСР, за яких автономна активація функції статевих залоз зумовлена генетичними порушеннями.

Істинний   ПСР  зумовлений    ураженням    ЦНС  та гіпоталамо-гіпофізарної системи (черепно-мозкові травми під час пологів, менінгоенцефаліт, токсикоінфекція, пухлинний      процес    –             пухлина               заднього                      відділу діенцефальної  ділянки, пухлина епіфіза; гідроцефалія). У 50-75% випадків у хворих з істинним ПСР виявляють пухлини або  доброякісні  вроджені  об’ємні утворення ЦНС. Найбільш характерні  пухлини, що локалізуються в  ділянці  заднього   гіпофіза,  дна  третього   шлуночка, сірого  горба.  У  дітей у віці до трьох років  причиною ПСР найчастіше є гіпоталамічні гамартоми (варіант вродженої вади порушення формування мозку – ектопія гіпоталамічної тканини, яка містить нейрони, що секретують рилізинг-гормон  гонадотропних  гормонів). Пухлинний  генез  захворювання  зустрічається  приблизно однаково часто у дівчаток і хлопчиків.

У 80-90% дітей навіть за повного клінічного обстеження  не  вдається  знайти  чинник  захворювання   та якого-небудь ураження гіпоталамуса або гіпофіза. У таких випадках говорять  про  ідіопатичну форму передчасного статевого розвитку. У дівчат така форма захворювання зустрічається у 7-8 разів частіше, ніж у хлопців.

 Гамартома  гіпоталамуса  –  найбільш  часта  причина виникнення істинного ПСР пухлинного генезу. У разі гамартоми  гіпоталамуса  має  місце  патологія  міграції у  ранньому   ембріогенезі   нейронів,   які  секретують гонадотропін-РГ.  Ці нейрони  знаходяться  поза  межами гіпоталамуса, не підпадають під вплив фізіологічних факторів, інгібуючих секрецію гонадотропін-РГ у допубертатний період, тому функціонують як ектопічний генератор  імпульсної секреції гонадотропін-РГ. Унаслідок цього  виникає  передчасна  активація  секреції  гонадотропних і статевих гормонів  та розвивається  клінічна картина  істинного ПСР. Характерною  ознакою  для гамартоми є відсутність швидкого росту та стиснення прилеглих тканин.

Оптичні гліоми  невеликих  розмірів  маніфестують тільки  симптомами  ПСР,  великі  пухлини супроводжуються  явищами   нецукрового   діабету,   дефіциту  гормону   росту,   зоровими    порушеннями,   загальномозковими   симптомами,   що   пов’язані   з   підвищенням внутрішньочерепного  тиску. Гліоми оптичного тракту – також один з проявів нейрофіброматозу  1 типу (хвороба Реклінгаузена) – захворювання,  зумовленого  мутацією гена,  який  кодує  синтез  нейрофіброміну   (білок,  що супресує проліферацію  клітин). Можливий регрес  пухлини у хворих віком до 6 років.

Треба підкреслити, що гліоми та арахноїдальні кісти супроводжуються  симптомами істинного ПСР тільки  в разі однотипової локалізації в ділянці третього шлуночка та хіазмально-оптичній ділянці. Патогенетичні механізми ПСР можуть бути реалізовані через механічне подразнення ядер заднього гіпоталамуса цими утвореннями, а також через вплив на гіпоталамічні ядра внутрішньочерепної  гіпертензії. Сьогодні існує теорія про первинну роль астрогліальних клітин у розвитку ПСР – стимуляція або подразнення  клітин астроглії здатна значно підвищити секрецію проліферативного  пептиду – трансформуючого ростового  фактора a (ТРФa). ТРФa, у свою чергу, має здатність стимулювати нейрони преоптичних ядер  гіпоталамуса, секретуючі гонадотропін-РГ.  Однак патогенетичні механізми центральних форм ПСР до кінця не вивчені.

Першим   клінічним   симптомом   захворювання    є прискорений   ріст  дитини  –  за  фізичним  розвитком пацієнт випереджає  однолітків. Однак до лікаря звертаються тільки  у разі появи  ознак раннього  статевого дозрівання  – вторинного  статевого  оволосіння,  акне, менструацій,  частих  ерекцій  та  збільшення  статевих органів у хлопчиків.

Зазвичай істинний ПСР маніфестує у віці 3-5 років, у разі гамартоми гіпоталамуса – до трирічного віку, астроцитоми або субарахноїдальної кісти – у 6-7 років. У дітей обох статей прискорюється  швидкість росту (10-15 см на рік), за 6-12 місяців з’являється вторинне оволосіння. Значно  прискорюється   диференціація   кісткової  тканини (рентгенівський  вік випереджає  хронологічний), відбувається   передчасне    закриття   зон   росту,   тому кінцевий ріст пацієнта низький (у дівчат не більше 146-150 см, у хлопчиків – 150-156 см). У багатьох пацієнтів порушена  послідовність  виникнення  ознак  статевого дозрівання, прискорений пубертатний період.

У  хлопчиків збільшуються статеві органи,  виникають  ерекції,  відмічається  специфічне  потовиділення, збільшується  м’язова маса, грубіє голос, швидко прогресують вторинні  статеві ознаки,  збільшується  об’єм яєчок.   У    дівчат   з’являються   надмірні   слизові   або геморагічні  виділення  з вагіни, збільшуються молочні залози.  Менструації можуть  мати  регулярний   характер. За наявності гамартоми характерним є ранній початок менструацій. Андрогензалежні симптоми (акне, себорея, пітливість та ін.) у дівчат з ПСР з’являються після 6-7 років (під час фізіологічної активації андрогенової функції наднирників).

Характер відповіді ЛГ на стимуляцію екзогенним ЛГРГ відповідає пубертатному та післяпубертатному віку. Інколи спостерігається  зниження секреції соматотропного гормону, зокрема за супраселярної локалізації новоутворення.

Психологічний стан дитини порушений, спостерігається органічний  психосиндром  (рухлива та емоційна розгальмованість, ейфоричність, агресивність, афективна поведінка). Загальний рівень інтелекту не страждає.

Психоневрологічні  порушення  спостерігаються  за умов органічного ураження ЦНС – характерні зміни на електроенцефалограмі,  підвищення  внутрішньочерепного тиску,  порушення  функції зорових  нервів, з боку рефлекторної  та моторної  сфери,  зміни поведінки  та психіки дитини, різні невротичні та неврологічні реакції. Спостерігаються пароксизмальні  стани так званого  вимушеного сміху, приступи якого фіксуються від 2-3 разів на тиждень до кількох разів на добу (за наявності гіпоталамічної гамартоми). Пухлина гіпоталамуса, що росте, супроводжується неврологічною симптоматикою, поліурією, полідипсією, порушенням терморегуляції, булімією та ін. Неврологічна симптоматика більш притаманна для хворих з субарахноїдальними  кістами та астроцитомою (головний біль, нудота, блювота, судоми, сонливість, ністагм, зниження гостроти зору).

ПСР центрального  непухлинного генезу в 10 разів частіше зустрічається  у дівчаток, виникає  у віці 8 міс-8 років  та характеризується  гетерогенністю  клінічних проявів.  Загальною  ознакою  всіх варіантів  ПСР центрального непухлинного генезу у дівчат є незалежність процесів  дозрівання   систем  гонадархе  та  адренархе (Т. В. Семічева, 2001).

 Процеси  дозрівання  кісткової тканини випереджають процеси  прискорення  лінійного росту,  внаслідок чого ріст дітей залишається низьким. У багатьох дівчат телархе може бути єдиним проявом захворювання, але супроводжується  значним  зростанням  кісткового віку та збільшенням об’єму яєчників.

Неповні    форми    ПСР   можуть   проявлятися    як ізольоване            телархе                        (збільшення                          молочних            залоз у дівчаток  раніше  за  7  років  без  інших ознак  ПСР), ізольоване  адренархе/пубархе   (рання поява лише вторинного статевого оволосіння у дівчат раніше за 8 років, у хлопчиків – до 9 років, без інших ознак ПСР).

Окрема форма ПСР – це передчасний  статевий розвиток у дитини з пізно діагностованим нелікованим первинним  гіпотиреозом  (синдром  Ван-Вайк-Грумбаха). У дівчат збільшуються молочні залози, з’являється лакторея,  виявляються  збільшені кістозно змінені яєчники. Статеве                    оволосіння                відсутнє.              Перші    менструації з’являються раніше звичайних термінів, але регулярний менструальний  цикл  не  встановлюється.  У  хлопчиків відсутні  або  слабо  визначені   ознаки   андрогенізації, яєчки збільшені. Кістковий  вік у дітей обох статей затриманий. Рівні тиреотропного  гормону, пролактину, ЛГ та ФСГ значно підвищені. Проведення  тесту з ЛГ-РГ не виявляє  підвищення рівня гонадотропінів.  Призначення адекватної терапії препаратами  тиреоїдних гормонів призводить  до зниження рівня ТТГ та регресу  вторинних статевих ознак.

Передчасний  статевий  розвиток  спостерігається  у 15% хворих на синдром Бурневіля (туберозний склероз), патогномонічною  ознакою  якого  є  численні  гамартоми головного мозку, сітківки та внутрішньошлуночкова гігантська         астроцитома,        яка                            розташована субепідермально   в  ділянці  міжшлуночкового  отвору, що викликає обструктивний тип гідроцефалії. Клінічно на  перший  план  виступають  неврологічні  симптоми (численні поліморфні епілептичні припадки, різке зниження інтелекту).

Гонадотропінзалежний  передчасний  статевий  розвиток є одним з симптомів синдрому Рассела-Сільвера (внутрішньоутробна  та  постнатальна  затримка  росту, порушення формування скелета).

До розвитку істинного ПСР може призвести пізній початок лікування вродженої дисфункції кори наднирників та стан після видалення  стероїдпродукуючої  пухлини наднирників та гонад, блокада андрогенової  продукції при тестотоксикозі (за досягнення кісткового віку 11-12 років у дівчат та 13-19,5 у хлопчиків).

Обов’язкова оцінка статевого розвитку (по Tanner). У дівчат оцінюють ступінь розвитку молочних залоз та аксилярного і лобкового оволосіння, тип тілобудови, стан зовнішніх геніталій, менструальну функцію. У хлопчиків визначають об’єм яєчок, їх консистенцію, розмір статевого члена, наявність та частоту ерекцій, ступінь розвитку м’язів, зміни голосу, наявність acne vulgaris, ступінь розвитку аксилярного та лобкового оволосіння.

Визначають показники росту та маси тіла, коефіцієнт стандартного відхилення (SDS) росту, динаміку швидкості росту.

Основними  лабораторними   та  інструментальними критеріями діагностики ПСР є:

• У дівчаток

– ЛГ, ФСГ;

– естрогени, прогестерон;

– ТТГ, Т4;

– рентгенографія скелета та черепа;

– МРТ/КТ головного мозку;

– андрогени (за гетеросексуального  ПСР).

• У хлопчиків

– ЛГ, ФСГ;

– тестостерон,  дигідроепіандростерона   сульфат (ДГЕА-С), андростендіол;

– 17-дигідроксипрогестерон;

– рентгенографія скелета та черепа;

– МРТ/КТ головного мозку;

– естрогени (за гетеросексуального  ПСР).

Визначення  кісткового віку є важливим  критерієм оцінки стану хворого з ПСР, оскільки відображає ступінь впливу статевих стероїдів на кісткову тканину.

Необхідне визначення  рівнів ЛГ та ФСГ у крові (базальні  значення  та на тлі стимуляційних тестів). Найбільш інформативним є проведення  тесту з ЛГ-РГ – у разі введення  ЛГ-РГ відмічається чітке підвищення рівнів ЛГ та ФСГ до пубертатних значень.  Головним  гормональним маркером  ПСР є характер відповіді ЛГ на стимуляцію ЛГ-РГ.  У випадку істинного ПСР стимульований  рівень ЛГ перевищує 10 мОД/мл.

Для  проведення   тесту  використовують   препарат природного  люліберину (ЛГ-РГ) у вигляді одноразового внутрішньовенного введення  в дозі 50-100 мкг або недовгоживучі аналоги  люліберину. Зразки  крові беруть до та через  30-60-90-120 хв після введення  препарату. Максимальний підйом ЛГ фіксується на 30-й хв, ФСГ на 60-90-й хв тесту.  Якщо використовується  аналог ЛГ-РГ, зразки крові беруть до та через 1 та 4 год після введення препарату. У більшості пацієнтів підйом ЛГ та ФСГ відбувається через 1 год.

Також необхідне визначення  рівня тестостерону  та естрадіолу у крові (підвищені відносно хронологічного віку);  ДГЕА та ДГЕА-С (при істинному ПСР до 7-8-річного віку відповідає хронологічному віку, у старшому віці – відповідність рівнів адреналових андрогенів кістковому віку). У разі підозри на ХГЛ-секретуючу пухлину – визначення рівнів ХГЛ (підвищується в десятки разів) та ЛГ, що не змінюється на тлі стимуляційного тесту.

Ультразвукове  дослідження  дозволяє  оцінити  ступінь збільшення матки та яєчників, виявити великі фолікулярні кісти та пухлини яєчників у дівчат; у хлопчиків – пухлини яєчка, аденоматоз.

 Комп’ютерна томографія (КТ) та магнітно-резонансна томографія  (МРТ) обов’язкові  для виключення  об’ємних утворень   ЦНС.  Гіпоталамічні  гамартоми  візуалізуються тільки у разі застосування МРТ. Для ХГЛ-секретуючих герміном характерне значне накопичення контрастуючих речовин.

Усі хворі потребують консультації невролога, гінеколога, нейрохірурга,  офтальмолога, у разі потреби  – генетика (з визначенням статевого хроматину, каріотипу), психолога.

Загальні принципи диференційної діагностики ПСР: визначення  форми захворювання  (повна, неповна); характеру активації гонадної функції (гонадотропінзалежне або гонадотропіннезалежне);  джерела  підвищенної секреції гонадотропних та статевих гормонів (табл. 1, 2).

Вірогідні  причини виникнення кров’янистих виділень з піхви:

•   Кров’янисті   виділення   з  піхви   притаманні   всім формам    передчасного    статевого    розвитку    та з’являються на тлі пубертатного прискорення  росту, розвитку молочних залоз та лобкового оволосіння.

• Інфекційний   вагініт   (стрептококи,    гонококи, Shigella spp., Candida spp.).

• Гельмінтози.

• Травма (стороннє тіло, згвалтування та ін.).

• Випадіння уретри, піхви.

•  Пухлини (аденокарцинома   піхви, шийки матки, рабдоміосаркома).

•  Ендокринні   порушення:   синдром   Мак-К’юнаОлбрайта, ідіопатичний ПСР, ураження ЦНС, вроджена гіперплазія кори наднирників, естрогенсекретуючі пухлини яєчників або наднирників, екзогенні естрогени.

Найбільш оптимальним  для  лікування  гонадотропінзалежного  ПСР є застосування  депонованих  аналогів ЛГ-РГ,  зокрема  триптореліну  (синтетичний  аналог, у якому в позиції 6 амінокислота L-гліцин замінена  на D-триптофан). Отримана молекула у 100 разів активніша, ніж натуральний пептид, та діє тривалий час. Лікарська форма препарату (мікросфери) забезпечує  повільні вивільнення триптореліну та підтримку його постійної концентрації протягом 4 тижнів. Диферелін вводять в/м 1 раз на 28 днів у середній дозі 100 мкг/кг. Дітям з масою тіла до 30 кг призначають трипторелін у дозі 1,8 мг; за маси тіла більше 30 кг – 3,75 мг.

Критерії призначення агоністів ЛГ-РГ (Т. В. Семічева, 2001):

• підтвердження  гонадотропінзалежної  форми  ПСР (викид ЛГ на тлі стимуляційного тесту з ЛГ-РГ > 10 ОД/л);

•  швидке  прогресування   клінічних проявів  захворювання (збільшення кісткового віку, який випереджає паспортний на 2 роки і більше; прискорення  щвидкості росту >2SD за попередній рік);

• наявність повторних менструацій у дівчат до 7 років та збільшення об’єму яєчок >8 мл до 8 років у хлопчиків.

Форми ПСР, що прогресують повільно, у дівчат у віці після 5-6 років лікування не потребують.

Вірогідне зниження рівнів ЛГ та ФСГ підтверджується результатами тесту з недовгоживучими аналогами ЛГ-РГ (зниження рівнів ЛГ та ФСГ у крові порівняно з вихідними показниками). Дуже важливим є швидка зворотність гонадотропної  супресії та відновлення  процесів  статевого дозрівання через 3-12 міс після зупинки терапії.

Препарат переноситься  добре, але інколи спостерігаються вегетативні прояви («припливи»), які проходять через 2-3 міс лікування, збільшення маси тіла, зниження щільності кісткової тканини (у таких випадках призначають препарати кальцію та вітаміну D3).

З метою гальмування симптомів ПСР для всіх типів гліом показане призначення  триптореліну.

У  разі  виражених  неврологічних  симптомів, судом та інтрагіпоталамічної локалізації новоутворення  застосовують високотехнологічні  методи  (радіохірургічний, стереотаксичної радіочастотної термокоагуляції).

Хірургічне та променеве лікування гліом хіазмальнооптичної ділянки та дна третього шлуночка проводять за нейрохірургічними показаннями.

При гермінативно-клітинних пухлинах будь-якої локалізації ефективним є застосування  променевої  терапії. Опромінення інтракраніальної пухлини деколи призводить до розвитку гіпофізарної недостатності, яка потребує відповідної медикаментозної корекції.

Повільно прогресуючі форми істинного ПСР у дівчат у віці після 5-6 років не потребують медикаментозного лікування.

Критерії ефективності лікування: стабілізація та регрес  статевого  розвитку; стабілізація або  мінімальний прогрес   диференціювання   кісток  скелета;  зниження швидкості  росту  (до відповідних  фізіологічних  норм), нормалізація  рівнів гонадотропних  та статевих гормонів у крові, нормалізація неврологічного та психологічного стану хворого.

Дитина потребує  регулярного  нагляду ендокринолога та гінеколога (1 раз на 6-12 міс), у разі пухлинного процесу  – контроль  з боку нейрохірурга,  окуліста, невролога  за показаннями.  Проводяться  гормональне та інструментальне дослідження: визначення  рівнів ЛГ, ФСГ, пролактину,  естрадіолу/тестостерону,17-ОПГ – на тлі лікування – 1 раз на 3-6 міс, за стабілізації процесу – 1 раз на рік; МРТ/КТ головного мозку, ЕЕГ, ЕхоЕЕГ,  рентгенографія кисті (кістковий вік), УЗД органів малого тазу та надниркових залоз, клінічний аналіз крові, сечі, печінкові проби – 1 раз на рік.

Пацієнти з ідіопатичними формами ПСР та гліомами гіпоталамуса у переважній  більшості випадків за адекватної терапії не мають гормональних та репродуктивних порушень, добре адаптовані в суспільстві. За своєчасної (рентгенівський вік не перевищує 12 років) та адекватної терапії прогноз для росту також сприятливий.