Использование симвастатина у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска с артериальной гипертензией

Гиполипидемические препараты. Изучение влияния терапии симвастатином           («Симвалип-ЛФ»,  СООО «Лекфарм», Республика Беларусь) на показатели липидного, пуринового обменов и функцию эндотелия сосудов у лиц с АГ с высоким ССР. Результаты проведенных исследований.

Янковская Л.В., Гончар К.В., Кежун Л.В.

Гродненский государственный медицинский университет, Республика Беларусь

В  Республике  Беларусь  по  состоянию  на  начало 2010 г. выявлено и учтено 1 539 470 лиц с артериальной гипертензией (АГ) [7]. Каждый пациент с АГ должен оцениваться комплексно, с учетом не только цифр артериального давления (АД), но и наличия у него известных факторов риска (ФР), повышающих         риск             развития          сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Грозное сочетание артериальной гипертензии с такими ФР, как абдоминальное ожирение,  гипергликемия,  дислипидемия,  составляет в совокупности метаболический синдром, каждая составляющая которого суще-ственно повышает  сердечно-сосудистый  риск  (ССР).  По  данным литературы, до 40% лиц с эссенциальной артериальной  гипертензией  имеют  дислипидемию  [10], ведущий ФР развития атеросклероза и как следствие ишемической болезни сердца (ИБС). Известно, что каждый лишний сантиметр талии увеличивает  риск  развития  сердечно-сосудистых  заболеваний на 2% [12]. Недостаточное медикаментозное воздействие  на  эти  патогенетические  механизмы сохраняет тенденцию неуклонного прогрессирования заболевания. Большое клиническое и прогностическое значение имеет выявление и адекватная коррекция  у  лиц  с  АГ  вышеуказанных  факторов риска, поскольку может предотвратить у них развитие атеросклероза и ССО.

 Гиполипидемические   препараты     пред-ставлены несколькими группами лекарств, однако лидирующее положение среди них принадлежит статинам, для  которых  доказано  снижение  риска  развития ССО и смертности по результатам многочисленных международных  исследований.Действие  статинов основывается на частичном обратимом ингибировании         фермента      3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим-А-редуктазы (ГМГ-Ко-А редуктазы) и блокировании превращения ГМГ-Ко-А в мевалоновую кислоту (первый этап эндогенного синтеза холестерина (ХС), что приводит к снижению синтеза ХС в гепатоцитах. По механизму обратной отрицательной связи снижение образования внутриклеточного ХС стимулирует захват из плазмы липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), низкой плотности (ЛПНП),  промежуточной  плотности  и  ремнантных частиц [4]. Положительные эффекты статинов связаны не только с подавлением биосинтеза ХС в гепатоцитах, но и наличием многочисленных плейотропных  эффектов,  которых  в  настоящее  время описано более двух десятков [1, 6, 9, 14].

Цель исследования – изучение влияния терапии симвастатином           («Симвалип-ЛФ»,   СООО «Лекфарм»,  Республика Беларусь)  на показатели липидного, пуринового обменов и функцию эндотелия сосудов у лиц с АГ с высоким ССР.

Материалы и методы

Контрольную группу составили 14 практически здоровых лиц (9 женщин и 5 мужчин), без ожирения и дислипидемии, средний возраст 38,7 ± 10,7 года и 20 пациентов (12 женщин и 8 мужчин) с АГ I, II степени протекающей в сочетании с абдоминальным ожирением и гиперхолестеринемией, средний возраст 51,9 ± 9,0 года. Диагноз артериальная гипертензия I, II степени верифицирован в соответствии с национальными рекомендациями (2010 г.) по диагностике,  лечению  и  профилактике  артериальной гипертензии [7]. В течение всего периода наблюдения (3 мес.) больные получали гипотензивную терапию с применением ингибитора АПФ и антагониста кальция, а в качестве гиполипидемической терапии   назначался    симвастатин              (Симвалип-ЛФ, СООО «Лекфарм», РБ) в дозе 20 мг/сут, однократно в вечернее время. Никто из пациентов ранее гиполипидемическую терапию не принимал.

Всем больным была рекомендована гипохолестериновая низкокалорийная диета, увеличение физической активности. В исследование не включались пациенты с верифицированной ИБС, нарушениями ритма, сахарным диабетом, печеночной или почечной  недостаточностью,  наличием  ИБС,  недостаточностью кровообращения выше Н1.

Всем  обследованным  выполнялись  общеклинические анализы крови и мочи, измерялись: рост, вес, окружность талии (ОТ)  и окружность бедер (ОБ), рассчитывались индекс ОТ/ОБ и индекс массы тела (ИМТ)  (ИМТ  =  вес(кг)/рост2(м)).  Определяли  ряд биохимических показателей: мочевина, креатинин, мочевая кислота, показатели функции печени (билирубин,  АсАТ,  АлАТ).  Электрофоретическим  методом выполнялось определение общего холестерина   (ОХС),   липопротеидов   высокой  плотности (ЛПВП), ЛПНП, триглицеридов (ТГ). Рассчитывался коэффициент  атерогенности (КА) (КА = ОХС/(ОХС–ЛПВП)).

 Функция эндотелия оценивалась по уровню эндотелийзависимой  вазодилатации  (ЭЗВД)  и  количеству циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК). ЭЗВД          определяли   с          помощью               аппаратнопрограммного  комплекса  «Импекард-М»  (РБ)  при проведении пробы с реактивной гиперемией. Методом   реоимпедансографии   измерялась   исходная скорость кровенаполнения обоих предплечий в покое (после 10–15-минутного пребывания больного в горизонтальном  положении).  Затем  накладывали компрессионную манжетку на правое плечо, давление в которой повышали на 50 мм рт. ст. от исходного в течение 5 мин, вызывая таким образом реактивную гиперемию, в ответ на которую возникает ЭЗВД. После прекращения окклюзии оценивали относительное   изменение   максимальной   скорости кровенаполнения (Ddz/dt) в течение 5 мин. Признаком ДЭ считали прирост Ddz/dt менее 12% через 1 мин  после  снятия  манжетки.  Диапазон  значений Ddz/dt от 12% до –2% соответствовал 1-й степени ДЭ, от –2% до –15% – 2-й степени ДЭ, менее –15% – 3-й степени ДЭ. ЦЭК подсчитывались в камере Горяева в цитратной плазме. Скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) определяли с помощью того же комплекса «Импекард-М» для определения степени жесткости артериальной стенки.

Пациенты  из  группы  принимающих  симвастатин проходили суточное мониторирование АД в начале и в конце программы обследования. Оценивались средние  величины  систолического  АД  (ср.  вел. САД) и диастолического АД (ср. вел. ДАД), показатели вариабельности САД и ДАД, скорость утреннего подъема САД и ДАД, суточный индекс САД и ДАД соответственно и индекс времени САД и ДАД. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программы «STATISTIKA 7.0». Результаты исследования представлены в виде среднего значения  ±  среднего  квадратического  отклонения для параметрических данных и медианы и интерквартильного размаха для непараметрических данных. Достоверность различий между группами оценивали  по  t-критерию  Стьюдента  для  нормально распределенного признака и по критерию Манна– Уитни  для  непараметрических  данных.  Достоверными считались изменения при значении вероятности ошибки р < 0,05.

Примечание: p1 – достоверность при сравнении с группой здоровых; p2 – достоверность при сравнении с показателями до лечения в группе, получающей симвалип; ср. вел. САД – средняя величина систолического АД; ср. вел. ДАД – средняя величина диастолического АД.

Результаты и обсуждение

В наблюдаемой группе с артериальной гипертензией  6  лиц  (30%)  были  с  избыточной  массой  тела(ИМТ 25–29 кг/м2)и 13 (65%) – с ожирением (ИМТ >30 кг/м2).Отложение жира по абдоминальному типу ожирения, при индексе ОТ/ОБ ³0,9 было у 13 (65%) пациентов. У лиц с АГ абдоминальное ожирение расценивается как фактор риска при ОТ >102 см для мужчин и >88 см для женщин [7].В наблюдаемой группе у 16 (80%) больных имелся вышеуказанный ФР. Острота проблемы АГ протекающей в  сочетании  с  абдоминальным  ожирением  обусловлена  повышенным  риском  ССО  у  этих  лиц, ранней инвалидизацией и смертностью от инфаркта миокарда и инсульта по сравнению с общей популяцией. Абдоминальное ожирение служит основой для развития инсулинорезистентности – механизма, запускающего каскад метаболических взаимосвязанных  нарушений,  которые  легче  предотвратить, чем лечить. Как видно из таблицы, группа пациентов достоверно отличалась от группы здоровых лиц по уровню мочевой кислоты, ОХС, ЛПНП и ТГ, что подтверждает, что метаболиче-ский каскад в виде нарушения пуринового и липидного обмена в наблюдаемой группе лиц с артериальной гипертензией  уже  запущен  и  в  совокупности  составляет  метаболический  синдром,  повышающий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 3 раза и риск смерти от них в 2 раза, а также риск развития сахарного диабета в 5 раз [11]. Кроме этого,   отягощенный   семейный   анамнез   (сердечно-сосудистые заболевания до 55 лет у мужчин и до 65 лет у женщин) был у 12 человек, курили 5. В сформированной группе пациентов 10 из 20 имели высокий 10-летний риск развития ССО (больше 5%)при оценке по шкале SCORE.

 По  данным  литературы  известно,  что  изменение образа  жизни,  направленное  на  снижение  массы тела в сочетании с повышением двигательной активности, приводит к снижению АД. Однако, реализация данных рекомендаций для лиц с ожирением зачастую более трудная задача, чем контроль АД и ежедневный прием лекарств. В наблюдаемой группе только 4 человека снизили вес за 3 мес. в среднем на 2 кг, ОТ у них уменьшилась на в среднем на 2,5 см.

Медикаментозная терапия АГ в наблюдаемой группе лиц проводилась согласно Европейским и отечественным рекомендациям [7] с учетом имеющихся ФР и целевых цифр АД. На фоне гипотензивной терапии целевые цифры САД и ДАД достигнуты у всех           пациентов      и            составили     САД                     –          119,0 [117,0;121,0] мм рт.ст., ДАД – 75,0 [70,0;79,0] мм рт. ст. Отмечалось снижение вариабельности: вариаб.

САД – с 39,0 [31,0;53,0] до 23,0 [21,0;40,0]; вариаб.

ДАД – с 32,5 [26,0;47,0] до 23,0 [18;24]. Более значительно изменился индекс времени ДАД – с 36,3 [23,5;47,0] до 20,8 [14,3;22,2], чем индекс времени САД – с 20 [12,6;35,8] до 16,7 [8,3;21,6]. Суточный индекс изменялся незначительно: для  САД – 9,3 [5,5;15,2] – 10 [4,2;20,7]; для ДАД – 14,6 [7,8;19,4] – 15,2 [8,9;18]. Показатели скорости утреннего подъема  АД  имели  разную  направленность:  для  САД этот показатель снизился с 24,2 [13;32,1] до 15,5 [13,9;30], а для ДАД повысился с 14,2 [7,5;22,4] до 22 [10,3;63,5].

Среди прочих ФР при АГ ключевое значение в развитии   атеросклероза   имеет   дислипидемия,   при уровне ОХ >5 ммоль/л, или ЛПНП >3 ммоль/л, или ЛПВП <1 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин, или ТГ >1,7 ммоль/л [7]. При этом каждая составляющая этой дислипидемии представляет собой независимый ФР ИБС, а наличие всех компонентов у пациентов даже без сахарного диабета 2го типа увеличивает риск ИБС в 3–5 раз [2]. У взятых  под  наблюдение  лиц  повышенный  уровень ОХС выявлен у 90%, увеличение ЛПНП – у 93,3%, гипертриглицеридемия у 42,9%, уровень ЛПВП был снижен у 12,5%. Атерогенная дислипидемия (одно-временное   повышение   ОХ,   ЛПНП   и   снижение ЛПВП) выявлена у 12,5% пациентов. Патофизиология дислипидемии при АГ протекающей с абдоминальным ожирением связана с повышенной секрецией свободных жирных кислот из жировой ткани в печень, где происходит синтез ЛПОНП, а затем их выброс в кровоток. При помощи липопротеидлипазы  ЛПОНП  превращаются  в  атерогенные  мелкие плотные частицы – ЛПНП. В условиях энтерогепатической циркуляции избыток ЛПНП частично вновь улавливается печенью для синтеза из них атерогенного  апобелка  Апо  В-100,  необходимого  для сборки  ЛПОНП.  Остальные  мелкие  атерогенные частицы ЛПНП, на фоне имеющейся ДЭ, легко проникают в интиму сосудов и дают старт формированию атеросклеротической бляшки, а повышение их концентрации в крови на каждый 1 ммоль/л увеличивает риск развития ишемической болезни сердца в 1,57 раза [8]. Сегодня четко доказана закономерность: чем сильнее удастся снизить уровень ЛПНП, тем более значимо снижается риск ССО [3].

Нами в динамике наблюдались изменения исследуемых  параметров  после  трехмесячной  терапии атерогенной дислипидемии  Симвалипом-ЛФ  в  суточной дозе 20 мг. В результате лечения удалось добиться снижение уровня ОХ на 13,2% от исходного (p < 0,05) и ЛПНП на 5,4% (p < 0,05), а КА снизился  на  20,8%,  что  подтверждает  адекватность проводимой  гиполипидемической  терапии.  Достоверных измерений уровня ТГ не выявлено. За время наблюдения пациенты не предъявляли жалоб на миалгии и слабость в мышцах тела или какиелибо  другие  побочные  эффекты,  потребовавшие отмены препарата; уровень трансаминаз и билирубина достоверно не повышался.

В последние годы результаты многих научных трудов продемонстрировали неоспоримую роль ДЭ в атерогенезе и показали возможность нормализации функции            эндотелия     путем  повышения                  уровня ЛПВП. Уровень ЛПВП повысился у 37,5% пациентов, из них у 1/3 лиц уровень повысился до целевых значений. Известно, что при повышении уровня ЛПВП на 1 мг/дл отмечается снижение ССР на 2–3% [2].

1-й ст. – у 20%, 2-й ст. – у 20% и 3-й ст. – у 30%. После  проведенного  лечения  доля  пациентов  с нормальной функцией эндотелия увеличилось до 50%, с 1-й степенью ДЭ также увеличилась до 30% за счет больных со 2-й степенью ДЭ и составила 30%, уменьшилась доля лиц с 3-й степенью ДЭ, составив 20%. Следует отметить, что в контрольной группе лица с нормальной функцией эндотелия и 1-й степенью ДЭ суммарно составили 85,8%, а остальные пациенты со 2-й и 3-й степенью ДЭ –14,2%. После проведенной терапии в группе больных это соотношение было схоже с группой контроля и составило 80% к 20%. Положительное влияние проводимой терапии на функцию сосудистого эндотелия вероятно обусловлено достижением целевых цифр АД с одной стороны и плейотропным эффектом статинов – с другой. Известно, что статины  оказывают  корригирующее  влияние  опосредованно  через  нормализацию  липидного  спектра крови и путем прямого воздействия на эндотелий – повышая продукцию NO-синтазы и оксида азота и подавленяя синтез эндотелина-1 и супероксиданиона  [14].  Кроме  того,  статины  снижают  чувствительность липопротеидов к окислению, которые, в свою очередь, оказывают повреждающее действие на эндотелий [1]. По данным O’Driscoll и соавт. [13], лечение симвастатином приводит к улучшению эндотелиальной функции уже через 30 дней.

Нарушения липидного обмена находятся в тесной взаимосвязи с другими компонентами метаболического  синдрома,  что  определяет  необходимость комплексного подхода к лечению. Особо следует отметить положительное влияние назначенной терапии на содержание мочевой кислоты в плазме крови (снижение на 36,9%; р = 0,03), что, вероятно, обусловлено синергизмом действия иАПФ, дигидропиридинового антагониста кальция  и симвастатина.