Интерлейкин-6-ассоциированные клинические проявления периодической болезни

Джндоян З.Т.

Резюме. Изучена взаимосвязь клинических проявлений периодической болезни (ПБ) с уровнем интерлейкина-6 (ИЛ-6) и растворимого рецептора ИЛ-6 – sIL-6R. Пациенты, включенные в исследование, разделены на следующие группы: 1) колхицинорезистентные больные ПБ без амилоидоза с продолжающимися приступами, не отвечающие на максимальную дозу колхицина – 2,0 мг/день; 2) пациенты с ПБ без амилоидоза, не отвечающие на дозу колхицина 1,5 мг/день; 3) больные ПБ, отвечающие на определенные дозы колхицина (0,5–2,0 мг/день); 4) пациенты с ПБ без амилоидоза, не получавшие лечение.

В группе больных, не отвечающих на 1,5 мг колхицина, и нелеченных пациентов отмечается статистически достоверное (p < 0,05) повышение сывороточной концентрации ИЛ-6 у больных с частыми приступами по сравнению с пациентами с редкими приступами. У больных ПБ всех групп выявлена высокая по сравнению с нормой сывороточная концентрация ИЛ-6, как в случае выраженных суставных проявлений, так и при наличии невыраженного суставного синдрома. Концентрация ИЛ-6 в крови у колхицинорезистентных пациентов была статистически достоверно выше, чем у не отвечаюших на 1,5 мг колхицина, как во время ремиссии, так и при лихорадке (p < 0,05).

Ключевые слова: периодическая болезнь, интерлейкин-6, суставной синдром, частота приступов.

Summary. The aim of this study was to investigate serum levels of IL-6 and sIL-6R in FMF (Familial Mediterranean fever)  patients,  associated with  different  clinical features  of  FMF.  The  study included following  groups  of  FMF  patients:  1)  colchicine-resistant  patients  without  amyloidosis,  who  doesn’t response to maximal dose of colchicine (2.0 mg/day); 2) the patients without amyloidosis, who doesn’t response to 1.5 mg/day; 3) the patients, who response to different doses of colchicine (0.5–2.0 mg/day); 4) the patients without amyloidosis, who didn’t receive any treatment.

A significant increase was found in IL-6 level (p < 0.05) in FMF patients, who doesn’t response to 1.5 mg/day, and patients without treatment with frequent attacks compared to those with rare attacks. The serum level of IL-6 was significantly high in all groups of patients compared to the control group both with expressed  and  non-expressed  joint  syndrome.  The  serum  level  of  IL-6  was  significantly  higher  in colchicine-resistant patients compared to the patients, who doesn’t response to 1.5 mg/day, both in attack (fever) and attack-free period.

Keywords: Familial Mediterranean fever, interleukin-6, joint syndrome, attacks frequency.

Периодическая болезнь (ПБ), или семейная средиземноморская лихорадка (Familial Mediterranean Fever) – наследственное аутовоспалительное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризуется периодически возникающими асептическими полисерозитами с высокой лихорадочной реакцией и изнуряющим болевым синдромом [2, 3]. Патогенез ПБ по сей день сложен и многогранен. В свете современной общепризнанной аутовоспалительной концепции этиопатогенеза ПБ [8–11] исследование интерлейкинового статуса при ПБ приобретает важное, а подчас и первостепенное значение.

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) – один из белков межклеточного взаимодействия (цитокинов), секретируемых при воспалении. Он оказывает разнообразное влияние на многие органы и системы организма: кровь, печень, иммунную и эндокринную системы, а также на обмен веществ.

Цель исследования – изучение взаимосвязи клинических проявлений ПБ и уровня ИЛ-6 и sIL-6R.

Материалы и методы

1) колхицинорезистентные больные ПБ без амилоидоза с продолжающимися приступами, не отвечающие на максимальную дозу колхицина – 2,0 мг/день; 2) пациенты с ПБ без амилоидоза, не отвечающие на дозу колхицина 1,5 мг/день; 3) больные ПБ, отвечающие на определенные дозы колхицина (0,5–2,0 мг/день); 4) пациенты с ПБ без амилоидоза, не получавшие лечения. Возраст больных варьировался в пределах от 12 до 69 лет. Для диагностики ПБ использованы данные анамнеза, объективного и лабораторно-инструментальных исследований (в том числе определение мутаций MEFV-гена). Обследовались больные ПБ со смешанной, абдоминальной или торакальной формами с суставным синдромом. Диагноз амилоидоза был исключен на основании отсутствия протеинурии. Все пациенты обследованы во внеприступном периоде.

Концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови определена иммунохемилюминесцентным методом (ELISA). Общая продолжительность пробы составляет 18 мин. Концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови в норме составляет ≤7 пг/мл.

Концентрация растворимого рецептора ИЛ-6 (IL-6sR) в сыворотке крови определена иммуноферментным методом (ELISA) в лаборатории, оборудованной в соответствии с европейскими стандартами.

Для статистической обработки была использована SPSS компьютерная программа. Статистически значимыми считались результаты при уровне достоверности p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Учитывая неодинаковую частоту приступов у больных ПБ, нами изучались показатели уровня ИЛ-6 и sIL-6R в зависимости от частоты приступов. Результаты приводятся в табл. 1. Частота приступов устанавливалась в момент обследования.

Таблица1. Концентрация ИЛ-6 и sIL-6R в сыворотке больных ПБ с различной частотой приступов

П р и м е ч а н и е: p1  – достоверность отличия ИЛ-6 и sIL-6R у больных с частыми приступами и приступами умеренной частоты; p2 – достоверность отличия ИЛ-6 и sIL-6R у больных с приступами умеренной частоты и редкими приступами; p3  – достоверность отличия ИЛ-6 и sIL-6R у больных с частыми и редкими приступами.

Сравнительный статистический анализ показал, что в группе больных, не отвечающих на 1,5 мг колхицина, и нелеченных пациентов с различной частотой приступов отмечается статистически достоверное (p < 0,05) повышение сывороточной концентрации ИЛ-6 у больных с частыми приступами по сравнению с больными с редкими приступами. В группе колхицинорезистентных пациентов отмечается тенденция повышения концентрации ИЛ-6 у больных с частыми приступами по сравнению с больными с редкими приступами. Однако статистически значимой разницы при этом выявить не удалось (p > 0,05), вероятно, из-за маленькой выборки колхицинорезистентных больных с редкими приступами.

У колхицинорезистентных пациентов с ПБ, а также у больных, не отвечающих на 1,5 мг колхицина, и у нелеченных пациентов с редкими приступами отмечается менее выраженное повышение как ИЛ-6, так и sIL-6R по сравнению с больными с частыми приступами. Более выраженное повышение сывороточных концентраций данных показателей во время пароксизмов можно объяснить следующим образом: пароксизмы ПБ, сопровождающиеся болевым синдромом и температурной реакцией, являются сильными факторами стресса, приводящими к усилению секреции интерлейкинов (в том числе и ИЛ-6), что рассматривается как ответная реакция организма на стресс.

Наши результаты подтверждаются литературными данными, в которых считается, что ИЛ-6 является фактором стресса и имеет также пирогенный эффект [7, 13]. Приступ ПБ – эндогенный стресс и может  стимулировать  секрецию  ИЛ-6  макрофагами  (реакция  макрофагов  на  воспалительный стресс).

Далее, учитывая артритогеное действие ИЛ-6, а также тот факт, что для ПБ весьма характерна артропатия, нами проведен сравнительный анализ между сывороточными концентрациями ИЛ-6, sIL-6R и клиническими проявлениями артропатии при ПБ. Артропатия, будучи третьей по частоте клинических признаков ПБ, включена в диагностические критерии Тель-Хашомера [12], а некоторые авторы считали целесообразным даже выделить ее как отдельный суставной изолированный вариант ПБ.

Суставной синдром у наших обследованных больных ПБ проявляется в виде доброкачественного кратковременного рецидивирующего артрита крупных суставов и очень редко – затяжного деструктивного артрита. Выраженность артропатии у наших больных разная. Исходя из этого, нами произведена сравнительная оценка концентрации ИЛ-6 и sIL-6Rв зависимости от выраженности артропатии при ПБ (табл. 2).

Таблица 2. Концентрация ИЛ-6 и sIL-6R в сыворотке больных ПБ с различной частотой приступов

П р и м е ч а н и е: p1 – достоверность отличия концентрации ИЛ-6 при выраженном и невыраженном суставном синдроме; p2  – достоверность отличия концентрации sIL-6R при выраженном и невыраженном суставном синдроме.

В результате сравнительного анализа выявлена прямопропорциональная связь между выраженностью суставного синдрома и повышением концентрации ИЛ-6 у больных ПБ.

У больных ПБ всех групп выявлена высокая по сравнению с нормой (3,917 ± 1,044) сывороточная концентрация ИЛ-6 как в случае выраженных суставных проявлений, так и при наличии невыраженного суставного синдрома.

Сравнительный статистический анализ показал повышение сывороточной концентрации ИЛ-6 у больных ПБ с выраженным суставным синдромом по сравнению с пациентами с невыраженным суставным синдромом статистически достоверное (p < 0,05) в группе больных, не получавших лечения, и в группе колхициночувствительных пациентов и статистически недостоверное (p > 0,05) в группе больных, не отвечающих на 1,5 мг колхицина. Повышенная концентрация ИЛ-6 у колхицинорезистентных пациентов с выраженным суставным синдромом по сравнению с таковыми с невыраженным суставным синдромом была статистически недостоверной (p < 0,05), возможно, из-за маленькой выборки больных с невыраженным суставным синдромом (n = 9).

Подытоживая вышеизложенное, можно отметить заметную роль ИЛ-6 в проявлении артропатии при ПБ. Наши данные подтверждаются литературными сведениями [5, 7, 13], которые свидетельствуют, что ИЛ-6 играет важную роль в патогенезе ряда воспалительных заболеваний суставов. Показано, что он продуцируется локально в полости суставов синовицитами и дендритными клетками. При этом ИЛ-6 обладает способностью при культивировании с костной тканью вызывать деминерализацию кости. Установлена также роль ИЛ-6 и его рецепторов при ремоделировании костной ткани при остеопорозе, связанном со снижением уровня половых гормонов [5, 7, 13].

Другое важное клиническое проявление ПБ – лихорадка, которая является постоянным, ведущим и обязательным симптомом приступов ПБ. Проявление лихорадки нами прослежено практически у всех наших пациентов. Продолжительность температурной реакции колеблется от 4 до 24 ч. Высокая температура обычно держится от 4 до 6 ч. Вместе с тем необходимо указать, что в редких случаях абортивного течения ПБ (с развитием амилоидоза или после колхицинотерапии) температурная реакция может отсутствовать.

Исходя из вышеизложенного и подразумевая пирогенный эффект ИЛ-6, мы произвели сравнительную оценку показателей ИЛ-6 в зависимости от наличия или отсутствия лихорадочной реакции, т.е. во время приступов ПБ и во внеприступном периоде.

В исследование включены 14 больных ПБ: 7 колхицинорезистентных пациентов и 7 больных, не отвечающих на 1,5 мг колхицина. Результаты представлены в табл. 3.

Таблица 3. Концентрация ИЛ-6 в крови больных во время лихорадочной реакции и во внеприступном периоде

П р и м е ч а н и е: p1 – достоверность разницы концентрации ИЛ-6 в крови больных во время лихорадки от внеприступного периода; p2 – достоверность разницы концентрации ИЛ-6 в крови у колхицинорезистентных и не отвечающих на 1,5 мг колхицина пациентов.

Выявлено статистически значимое повышение сывороточной концентрации ИЛ-6 при лихорадке (приступ) как у колхицинорезистентных пациентов, так и у больных, не отвечающих на лечение 1,5 мг колхицина (p < 0,05). При этом если у колхицинорезистентных пациентов концентрация данного цитокина повышается в 1,8 раза, то у не отвечаюших на 1,5 мг колхицина – в 2,6 раза. Интересно также отметить, что концентрация ИЛ-6 в крови у колхицинорезистентных больных была статистически достоверно выше, чем у не отвечаюших на 1,5 мг, как во время ремиссии, так и при лихорадке (p < 0,05).

У колхицинорезистентных пациентов во время пароксизмов клиническое проявление лихорадочной реакции характеризуется наиболее высокой интенсивностью (39,5 °С) и наиболее длительным течением (более 12 ч). И наоборот, невыраженная гипертермия с недлительным течением характерна для больных, не отвечающих на 1,5 мг колхицина, имеющих и недлительное течение всего приступного периода.

Лихорадка служит важным проявлением острофазового ответа, развитие которой связывают с влиянием ИЛ-6 (впрочем, как и ИЛ-1) на центр терморегуляции, расположенный в гипоталамусе. Вместе с тем ИЛ-6 может участвовать в развитии лихорадочной реакции посредством усиленного выделения лизосомальных ферментов и пирогенных веществ из полиморфоядерных лейкоцитов и макрофагов. Наряду с этим необходимо подчеркнуть, что в развитии лихорадочной реакции существенную роль могут играть и другие цитокины (?-интерферон и фактор некроза опухоли) [5, 7], а также метаболизм тестостерона-этиохоланолона [1, 4, 6].

Повышение указанных веществ наблюдается и при ПБ, о чем свидетельствуют убедительные данные литературы [1, 4]. Следовательно, проблема ИЛ-6 связана не только с проблемой инициации и реализации иммуновоспалительных процессов, но и с развитием лихорадочной реакции.

Таким образом, на основании полученных данных можно прийти к заключению, что при периодической болезни имеется четкая взаимосвязь между рядом клинических проявлений и уровнем ИЛ-6.

ЛИТЕРАТУРА

1. Айвазян А.А. Периодическая болезнь. – Ереван, 1982. – 215 с.

2. Айвазян А.А. Разработка эффективных методов диагностики и лечения периодической болезни: автореф. дис. … д-ра мед. наук. – Ереван, 2004. – 36 c.

3. Кузьмина Н., Федоров Е. и др. // Педиатрическая ревматология. – 2009. – № 1. – С. 105–110.

4. Назаретян Э.Е., Овсепян Л.А. // Мед. наука Армении. – 2008. – № 3. – С. 28–43.

5. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. // Иммунология. – 2001. – № 4. – С. 4–6.

6. Черешнев В.А., Юшков Б.Г. Патофизиология. – М., 2002. – 492 c.

7. Шварц В. // Цитокины и воспаление. – 2009. – Т.  8, № 3. – С. 3–10.

8. Fietta P. // Acta Biol. Med. Ateneo Parmense. – 2004. – Vol. 75. – P. 92–99.

9. Fonnesu C., Cerquaglia C., Giovinale M. et al. // Joint Bone Spine. – 2009. – Vol. 76. – P. 227–233.

10. Grateau G. // Rev. Prat. – 2005. – Vol. 55, N 4. – P. 353–359.

11. Kastner D., O’Shea J. // Nat. Genet. – 2001. – Vol. 29, N 3. – P. 241–242.

12. Livnech A., Langevitz P. // Arthritis Rheum. – 1997. – Vol. 40. – P. 1879–1885.

13. Papanicolaou D.A., Tsigos C., Oldfield E.H., Chrousos G.P. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1996. –Vol. 81. – P. 2303–2306.