Инновации в гормональной терапии гиперандрогенной патологии у женщин

Гиперандрогения. Этиология функциональной гиперандрогении. Принципы гормональной фармакотерапии. Стероидные и нестероидные антиандрогены.

А.Г. Резников, член-корреспондент НАН и АМН Украины, Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины, г. Киев

Наличие в организме женщины определенного ко­личества мужских половых гормонов андрогенов (тестостерона, андростендиона) является биоло­гической необходимостью, поскольку они служат незаменимым субстратом для синтеза в яичниках, жировой и нервной тканях женских половых гормо­нов эстрогенов. Андрогены стимулируют эритропоэз, анаболизм белков, секрецию кожного жира, рост волос на определенных участках поверхности тела, активируют либидо. В то же время абсолют­ный или относительный избыток андрогенов, а так­же повышенная чувствительность к ним органовмишеней могут приводить к разнообразным патоло­гическим изменениям, которые квалифицируются как гиперандрогения. Следует подчеркнуть, что гиперандрогенная патология может наблюдаться на фоне как нормального, так и повышенного уровня андрогенов в крови.

Гиперандрогения наблюдается у 10-15% женщин и играет ведущую роль в патогенезе синдрома скле­рополикистозных яичников (СПКЯ), стромального текоза яичников, гирсутизма, акне, себореи, андро­генной алопеции. Она является причиной наруше­ний овариально-менструального цикла (аменорея и др.), ановуляторного бесплодия и сопряжена с по­вышенным риском метаболических расстройств (ожирение, сахарный диабет 2 типа, рак яичников и матки, сердечно-сосудистая патология).

Гормонально-активные злокачественные опухоли эндокринных органов, вырабатывающих андроге­ны, яичников и коры надпочечных желез, встре­чаются довольно редко и подлежат безотлагатель­ному хирургическому лечению. В повседневной клинической практике врач чаще всего сталкивает­ся с гиперандрогенией неопухолевого генеза, то есть так называемой функциональной гиперандро­генией. Несвоевременное выявление гиперандрогении как причины заболевания приводит к тому, что больные не получают своевременного лечения.

Этиология функциональной гиперандрогении недо­статочно изучена, однако роль наследственных факторов у большинства больных не вызывает со­мнения. В ряде случаев прослеживается отчетли­вая причинно-следственная связь между длитель­ным приемом кортикостероидов, гипотиреозом, ак­ромегалией, гиперпролактинемией, нарушением функций печени и возникновением гиперандрогенной патологии. В патогенезе функциональной гипе­рандрогении ведущую роль играют следующие ме­ханизмы, которые могут сочетаться друг с другом:

• увеличение синтеза и секреции андрогенных стероидов в яичниках и/или коре надпочечных желез (имеет место при СПКЯ, стромальном текозе яичников, врожденной гиперплазии ко­ры надпочечных желез);
• низкая концентрация в крови глобулина, свя­зывающего половые стероиды (ГСПС), вслед­ствие чего уровень в крови свободного, то есть физиологически активного, тестостерона или андростендиона повышается в 2-3 раза с 1 до 2-3% (наблюдается при вышеперечис­ленных заболеваниях, а также гипотиреозе, патологии печени и др.);
• нарушение гипоталамо-гипофизарной регуля­ции функции яичников (например, при СПКЯ соотношение лютеинизирующего (ЛГ) и фол­ликулостимулирующего (ФСГ) гормонов в крови сдвигается в сторону ЛГ);
• нарушение метаболизма андрогенов в при­датках кожи, обычно в результате повышения активности фермента 5-редуктазы, превра­щающего тестостерон в высокоактивный 5дигидротестостерон (ДГТ) (чаще всего это ве­дет к гирсутизму распределению и росту во­лос на теле по мужскому типу и андрогенной алопеции);
• увеличение количества клеточных рецепторов андрогенов в сальных железах и волосяных фолликулах, что проявляется в виде угрей (акне) и себореи.

Особую группу гиперандрогенных состояний, кото­рые можно назвать естественной, или возрастной, гиперандрогенией, составляют постменопаузаль­ные осложнения: огрубение голоса, себорея, изменения липидного обмена, андроидное ожирение, инсулинорезистентность, появление волос на ще­ках, подбородке и т.д. Известно, что эстрогены стимулируют синтез ГСПС в печени. В условиях возрастного эстрогенного дефицита и относитель­ного преобладания андрогенов в крови повышается уровень свободных андрогенов (рис. 1). В связи с этим гормональная диагностика должна базиро­ваться, прежде всего, на определении уровня эст­рогенов и биологически активной фракции андро­генов, а не только их общего содержания, которое может оставаться нормальным. Например, у 20­30% пациенток с гирсутизмом в крови определяет­ся нормальный уровень общего тестостерона.

Принципы гормональной фармакотерапии

При надпочечниковой гиперандрогении, чаще всего обусловленной врожденным дефицитом 21гидроксилазы стероидов в корковом слое надпо­чечных желез, снижена продукция кортизола. Вследствие этого растормаживается секреция ги­пофизарного кортикотропина и усиливается синтез адренокортикальных андрогенов. При данной пато­логии (адреногенитальный синдром, врожденная гиперплазия коры надпочечных желез) хорошие результаты дает заместительная терапия препара­тами глюкокортикоидных гормонов, позволяющая добиться полной или частичной нормализации ан­дрогенного фона благодаря уменьшению секреции кортикотропина.

В качестве терапии второй линии с целью норма­лизации менструального цикла и лечения гиперандрогенной патологии применяют комбиниро­ванные оральные контрацептивы, содержащие прогестины с антиандрогенной активностью.

С целью коррекции гормонального профиля и мен­струального цикла при функциональной яичниковой гиперандрогении (СПКЯ, стромальный текоз) у женщин репродуктивного возраста применяют ком­бинированные оральные контрацептивы. Входящие в их состав гормональные препараты синтетиче­ский прогестин и этинилэстрадиол уменьшают секрецию ЛГ, благодаря чему снижается синтез те­стостерона и андростендиона в интерстициальных клетках яичников и внутренней оболочке фоллику­лов. Эстрогенный ингредиент контрацептива уси­ливает продукцию ГСПС в печени и повышает его уровень в крови, а также изменяет в благоприятную сторону соотношение андрогенов и эстрогенов в организме.

Эффективным методом борьбы с андрогенизацией организма после наступления менопаузы является заместительная гормональная терапия, которая включает применение натуральных эстрогенов, особенно в сочетании с синтетическими прогестинами, обладающими антиандрогенной активностью. При этом механизмы профилактического и лечеб­ного действия эстрогенов и гормональных контра­цептивов аналогичны.

Ослабить биологические эффекты тестостерона можно при помощи финастерида и других ингиби­торов его трансформации в ДГТ. Положительный эффект финастерида отмечен при легком и уме­ренном гирсутизме, но широкого распространения этот метод не получил.

Принципиально иной подход состоит в фармаколо­гической блокаде рецепторов андрогенов в тканяхмишенях, который, в отличие от других методов, универсален, поскольку эффект не зависит от при­чины гиперандрогении, будь-то повышенная секре­ция андрогенов или нарушение их тканевой рецеп­ции и метаболизма. С этой целью широко приме­няют антиандрогены (стероидные и нестероидные) антагонисты рецепторов андрогенов. Стероидные антиандрогены, которые используют в клинической практике, обладают выраженной гестагенной ак­тивностью и могут проявлять другие гормональные свойства. Напротив, нестероидные антиандрогены обнаруживают высокую селективность антиандрогенного действия без сопутствующей гормональной активности, вследствие чего их называют «чисты­ми» антиандрогенами.

Стероидные антиандрогены

Вещества с антиандрогенными свойствами выяв­лены среди синтетических прогестинов, к которым относятся некоторые химические дериваты проге­стерона (ципротерона ацетат ЦПА, хлормадинона ацетат), 19-нортестостерона (диеногест) и спиронолактона (дроспиренон). Самым активным анти­андрогеном оказался ЦПА (рис. 2), на основе кото­рого созданы препарат Андрокур, комбинирован­ный оральный контрацептив Диане-35 и препарат для менопаузальной гормонотерапии Климен.

Обладая высоким химическим сродством к ткане­вым белкам цитоплазматическим и ядерным ре­цепторам андрогенов ЦПА препятствует взаимо­действию с ними тестостерона, андростендиона и ДГТ. Вследствие этого оказывается невозможной гормональная активация соответствующих участков ядерной ДНК и экспрессия специфических генов, ингибируется синтез белков и нуклеиновых кислот. Более того, под влиянием длительного (1-5 лет) лечения с применением ЦПА в коже женщин с гирсутным синдромом снижается содержание рецеп­торов андрогенов и активность 5-редуктазы. Кроме периферического действия, ЦПА проявляет антигонадотропный эффект, выражающийся в уменьше­нии секреции гипофизарного ЛГ и, соответственно, яичниковых андрогенов. В связи с этим ЦПА назы­вают антиандрогеном двойного действия.

Диане-35 признан как препарат выбора для лече­ния гирсутизма и других кожных проявлений гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста. Он замедляет рост волос на лице и других участках тела, препятствует облысению, снижает гиперпро­дукцию кожного жира, улучшает его эвакуацию из сальных желез благодаря уменьшению ороговения их протоков. Антиандрогенный эффект ЦПА усили­вается наличием в составе данного контрацептива этинилэстрадиола, который повышает уровень ГСПС и снижает содержание биологически активно­го тестостерона в крови. Лечение проводится дли­тельно: при гирсутизме не менее 9-12 месяцев, при акне и себорее не менее 6-9 месяцев (рис. 3).

Диане-35 положительно влияет на морфофункцио­нальное состояние яичников у женщин с СПКЯ и адреногенитальным синдромом. После длительно­го его приема (один год и более) уменьшаются или нормализуются размеры яичников, снижаются ко­личество и размеры больших фолликулов и кист, в яичниках уменьшается степень разрастания соеди­нительной ткани. Однако возможность восстанов­ления фертильности в более короткие сроки огра­ничена контрацептивным эффектом препарата.

Комбинация эстрадиола валерата с ЦПА использу­ется для циклической менопаузальной гормональ­ной терапии у женщин с выраженными симптомами гиперандрогении. В частности, снижается риск раз­вития метаболического синдрома, в том числе нарушений углеводного обмена.

В последние годы на фармацевтическом рынке Украины появились комбинированные оральные контрацептивы и препараты менопаузальной гор­монотерапии, в состав которых входят недавно со­зданные инновационные прогестины с антиандрогенной активностью диеногест и дроспиренон. Антиандрогенное действие диеногеста обусловле­но преимущественно торможением синтеза андро­генов в яичниках, тогда как дроспиренон действует на рецепторном уровне. Кроме того, дроспиренон проявляет антиминералокортикоидную активность и препятствует задержке воды в организме, благо­даря чему соответствующий контрацептив (Ярина) рекомендуется женщинам с предменструальным синдромом. Оба прогестина соединили в себе луч­шие групповые качества дериватов прогестерона и 19-норстероидов. Им присуща высокая биодоступ­ность, отсутствие кумуляции в организме, метабо­лическая нейтральность (хорошая переносимость), умеренная антиандрогенная активность. Этим объ­ясняется положительный эффект контрацептивов Жанин, в состав которого входит диеногест, и Яри­на при так называемой проблемной коже лица с наличием легких и умеренной тяжести форм акне, себореи (повышенная сальность, пористость кожи). По данным клинических исследований, после 8 ме­сяцев приема Ярины выделение кожного жира и выраженность себореи уменьшаются на 25%, коли­чество угрей на лице на 60%. Интересно, что по силе терапевтического эффекта при акне Ярина не уступает Диане-35. Следует также упомянуть о том, что диеногест входит в состав Климодиена, а дроспиренон (препарат Анжелик) в состав средств менопаузальной гормональной терапии в непре­рывном монофазном режиме.

Нестероидные антиандрогены

Первые нестероидные антиандрогены были откры­ты около 35 лет тому назад в группе замещенных карбоксанилидов. Синтез и фармакологическое изучение этих препаратов в Украине шло парал­лельно с зарубежными фирмами и независимо от них, что подтверждено рядом свидетельств на изобретение и патентов, выданных Институту эндо­кринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины, Институту урологии АМН Украи­ны, Киевскому институту усовершенствования вра­чей и Институту органической химии НАН Украины. Наиболее широкое распространение в медицине получили флутамид (Флуцином, Флутафарм, Флутамид и др.) и бикалутамид (Касодекс), которые преимущественно используются для лечения рака предстательной железы. Применение препаратов нестероидных антиандрогенов у женщин является приоритетом украинской науки.

В конце 1980-х гг. для лечения гирсутизма нами была предложена мазь нифтолида (флутамида, синтезированного в Украине по оригинальной ме­тодике), которая после клинических испытаний в клиниках Харькова, Киева, Москвы и Ленинграда была разрешена для медицинского применения. К сожалению, после распада СССР ее выпуск на Ни­жегородском химико-фармацевтическом заводе (Россия) был прекращен. В зарубежной литературе 1990-х гг. появились единичные сообщения о при­менении таблеток флутамида для лечения гирсу­тизма. Исходя из результатов многолетних экспе­риментальных исследований, нами был предложен способ лечения нарушений овариально­менструального цикла у женщин с эндокринным бесплодием гиперандрогенного генеза при помощи таблеток нифтолида. В дальнейшем эксперимен­тальные и клинические исследования продолжа­лись с применением более совершенного препара­та флутамида Флутафарма, разработанного сов­местно с ОАО «Фармак». Эти исследования выпол­нялись в рамках национальных программ «Плани­рование семьи 1996-2000» и «Репродуктивное здо­ровье 2001-2005» в соответствии с нормативными документами Государственного фармакологическо­го центра МЗ Украины.

В ходе экспериментов у самок крыс воспроизводи­ли модель поликистоза яичников подсадкой под кожу силастиковых капсул с тестостероном. У большинства из них в крови повышался уровень тестостерона, прекращались эстральные циклы и наступало состояние ановуляторного бесплодия с типичными морфологическими изменениями яични­ков. Однако пероральное введение флутамида на протяжении 3-5 условных эстральных циклов перед спариванием с самцами восстанавливало половую цикличность и фертильный потенциал подопытных самок, которые приносили нормальное потомство. При этом восстанавливалась структура яичников, в них появлялись желтые тела, что однозначно ука­зывало на возобновление овуляций (рис. 4). При­менение антиандрогена до спаривания не вызыва­ло эмбриотоксического или тератогенного эффек­тов.

Клинические исследования, проведенные под руко­водством профессоров В.Я. Голоты (Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца) и Т.Ф. Татарчук (Институт педиатрии акушерства и гинекологии АМН Украины), продемонстрировали эффективность и безопасность Флутафарма при лечении нарушений менструальной функции, гирсутизма и других нарушений у больных со СПКЯ. Приказом Минздрава Украины (№ 654 от 04.10.2006 г.) медицинская инструкция по примене­нию Флутафарма дополнена показаниями в новой терапевтической области.

Перспективы дальнейших исследований в данном направлении связаны с изучением возможности восстановления плодовитости, в том числе путем повышения эффективности индукторов овуляции в схемах комбинированного лечения бесплодия.

Источинк: health-ua.com