Инфекционные болезни

Инфекции, вызваные ACINETOBACTER BAUMANNII: факторы риска, диагностика, лечение, подходы к профилактике

Горбич Ю.Л.

 Нозокомиальные инфекции. Общая характеристика. Результаты проведенных исследований.

Горбич Ю.Л., Карпов И.А., Кречикова О.И.

Белорусский государственный медицинский университет, Республика Беларусь.

 НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии, Российская Фе-дерация.

 Нозокомиальные инфекции (лат. nosocomium – больница, греч. nosocmeo – больница, ухаживать за больным) – это инфекции, развившиеся у пациента не менее чем через 48 ч после госпитализации, при условии что при поступлении в стационар инфек-ция не существовала и не находилась в инкубаци-онном периоде; инфекции, явившееся следствием предыдущей госпитализации, а также инфекцион-ные заболевания медицинских работников, связан-ные с их профессиональной деятельностью.

По данным различных авторов, число пациентов, у которых развиваются нозокомиальные инфекции, колеблется от 3 до 15% [1–3]. Из них 90% имеют бактериальное происхождение; вирусные, грибко-вые возбудители и простейшие встречаются значи-тельно реже [2].

С начала эры антибиотиков и до 60-х годов ХХ в. примерно 65% внутрибольничных инфекций (ВБИ) имели стафилококковую природу. С появлением в арсенале врачей пенициллиназостабильных анти-бактериальных препаратов они отступили на вто-рой план, уступив лидерство инфекциям, вызван-ным грамотрицательными бактериями [4].

В настоящее время, несмотря на несколько воз-росшую этиологическую роль грамположительных микроорганизмов и грибов как возбудителей нозо-комиальных инфекций, штаммы грамотрицатель-ных микроорганизмов со множественной рези-стентностью к антибактериальным препаратам представляют серьезную проблему в стационарах различных стран мира [1, 2]. По данным ряда авто-ров, их частота варьируется от 62 до 72% всех но-зокомиальных инфекций [5–7]. Наиболее актуаль-ными возбудителями всех ВБИ (кроме ангиогенных) и сепсиса являются микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae и неферментирующие бактерии, к которым относятся Pseudomonasaeruginosa и Acinetobacterspp. [4].

Наиболее клинически значимым видом рода Acinetobacter является Acinetobacter baumannii (ге-номовид 2) [8], который вызывает 2–10% грамотри-цательных инфекций в Европе и США [9], до 1% всех нозокомиальных инфекций [10].

Факторы риска

В качестве общих факторов риска инфекций, вы-званных A. baumannii, выделяют:

  •  мужской пол;

  •  пожилой возраст;

  •  наличие сопутствующих заболеваний (злокаче-ственные заболевания крови, сердечно-сосудистая или дыхательная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое сверты-вание крови);

  •  длительность использования инвазивных ме-тодов лечения и мониторинга (ИВЛ более 3 дней; ингаляционное введение лекарственных препаратов; введение назогастрального зонда; трахео-стомия; катетеризация мочевого пузы-ря, центральной вены, артерии, оперативное вмешательство);

  •  длительное нахождения в стационаре или от-делении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ);

  •  предшествующая антибактериальная терапия с использованием цефалоспоринов, фторхино-лонов или карбапенемов [11, 12–20].

Предшествующее госпитализации в ОРИТ хирурги-ческое вмешательство повышает риск инфициро-вания примерно в 5 раз [15].

В качестве факторов риска инфицирования кар-бапенемрезистентным штаммом A. baumannii для взрослых к настоящему моменту описаны: большой размер стационара (более 500 ко-ек); госпитализация в ОРИТ или госпитализация по экстренным показаниям; длительное пребывание в

стационаре; высокая плотность пациентов с CRAB в палате; мужской пол; иммуносупрессия; ИВЛ, ка-тетеризация мочевыводящих путей или артерии, проведение гемодиализа; недавнее оперативное вмешательство; пульс-лаваж ран; предшествую-щее использование меропенема, имипенема или цефтазидима [16, 18, 21, 22–27].

В Республике Беларусь в качестве факторов риска колонизации/инфицирования нозокомиальным изо-лятом Acinetobacter baumannii, устойчивым к кар-бапенемным антибиотикам, были выделены пред-шествующее использование «антисинегнойных» карбапенемов, катетеризация мочевыводящих пу-тей, госпитализация в отделение нетерапевтиче-ского профиля и возраст до 40 лет (табл. 1).

Инфекции, вызваные ACINETOBACTER BAUMANNII: факторы риска, диагностика, лечение, подходы к профилактике
Инфекции, вызваные ACINETOBACTER BAUMANNII: факторы риска, диагностика, лечение, подходы к профилактике

Ацинетобактерассоциированные инфекции

A. baumannii в большинстве случаев вызывает за-болевания у тяжелобольных иммуноскомпромети-рованных пациентов[4, 10, 11, 14, 16, 23, 28, 29]. Данный микроорганизм может являться причиной инфекций дыхательных путей (синусит, трахео-бронхит, пневмония), кровотока (сепсис, эндокар-дит естественных и искусственных клапанов), мо-чевыводящих путей, раневой и хирургической ин-фекций, инфекций кожи и мягких тканей (включая некротизирующий фасциит), нервной системы (ме-нингит, вентрикулит, абсцесс мозга), интраабдоми-нальных (абсцессы различной локализации, пери-тонит), опорно-двигательного аппарата (остеомие-лит, артрит) [11, 21, 28–30].

По данным собственных исследований, проведен-ных в 15 больничных организациях здравоохране-ния г. Минска, в структуре A. baumannii-ассоциированных инфекций превалируют инфек-ции кровотока, составляя 39,4% от всех инфекций, вызванных данным возбудителем. Второе место занимают инфекции дыхательных путей (35,4%), третье (19,7%) – инфекции кожи и мягких тканей (включая инфекции хирургической раны). Остеоми-елиты наблюдались в 4,7% случаев, инфекции мо-чевыводящих путей – 0,8% случаев.

Инфекции кровотока. Клинические проявления инфекций кровотока, вызванных A. baumannii, ва-рьируются от транзиторной бактериемии до крайне тяжелого заболевания с высоким уровнем смерт-ности [31]. Воротами инфекции чаще всего являют-ся дыхательные пути, однако при первичном разви-тии септического процесса основную роль играют внутрисосудистые катетеры [31–33]. Реже входны-ми воротами служат мочевыводящие пути, кожа и мягкие ткани, ожоговые раны, органы брюшной по-лости и центральная нервная система [31]. Внутри-больничный сепсис, вызванный A. baumannii, в 73% случаев развивается после 15-го дня госпитализа-ции [34]. Септический шок развивается примерно у 30% пациентов с ацинетобактерассоциированным сепсисом [35]. В то же время, больные с бактерие-мией, связанной с внутрисосудистыми катетерами,

характеризуются лучшим прогнозом, предположи-тельно потому, что источник инфекции может быть элиминирован из организма при удалении катетера [7, 36].

Факторами риска развития инфекций кровотока, вызванных A. baumannii, являются экстренная гос-питализация, длительное пребывание в стациона-ре, предшествующая колонизация ацинетобактери-ями, высокий коэффициент инвазивных процедур, проведение ИВЛ, пожилой возраст или возраст ме-нее 7 дней, вес менее 1500 г (для новорожденных), иммуносупрессия, злокачественные заболевания, сердечно-сосудистая недостаточность, почечная недостаточность, дыхательная недостаточность во время поступления в ОРИТ, наличие в анамнезе эпизода сепсиса, развившегося в ОРИТ, предше-ствующая антибактериальная терапия (особенно цефтазидим или имипенем) [7, 19, 24, 33, 34].

Инфекции дыхательных путей. A. baumannii, наряду с Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonasmaltophilia и MRSA, является воз-будителем поздних (развивающихся позже 5 дней с момента госпитализации) эпизодов нозокомиаль-ной пневмонии. Кроме времени манифестации ин-фекции имеют значение также предшествующая антибактериальная терапия и госпитализация в те-чение последних 60 дней [37].

Нозокомиальные ацинетобактерассоциированные пневмонии чаще всего полисегментарные. Может наблюдаться формирование полостей в легких, плевральный выпот, образование бронхоплевраль-ной фистулы [35].

Независимыми факторами риска развития ВАП, вызванной A. baumannii, являются предшествую-щая антибактериальная терапия и наличие острого респираторного дистресс-синдрома [12, 16, 37, 38]. Предшествующий эпизод сепсиса, использование антибактериальных препаратов до развития ин-фекции (особенно имипенема, фторхинолонов и цефалоспоринов III поколения, пиперацилли-на/тазобактама), продолжительность ИВЛ более 7 дней, реинтубация, длительность пребывания в стационаре определены в качестве факторов риска развития ВАП, вызванной мультирезистентным штаммом A. baumannii [12, 16, 21, 38, 39].

A. baumannii является третьей по частоте причиной нозокомиального трахеобронхита (НТБ) у пациен-тов на ИВЛ, обуславливая 13,6 и 26,5% случаев НТБ у пациентов с хирургической и терапевтиче-ской патологией соответственно. Развитие НТБ до-стоверно приводило к увеличению срока пребыва-ния в ОРИТ и продолжительности проведения ИВЛ даже в случаях, если у пациентов впо-следствии не развивалась нозокомиальная пневмония[40].

Инфекции кожи и мягких тканей. A. baumannii яв-ляется значимым патогеном при травматических повреждениях, ожогах, а также в отношении ин-фекционных осложнений послеоперационных ран [35, 41, 42]. Инфекции кожи и мягких тканей, вы-званные A. baumannii, в большинстве случаев осложняются бактериемией [43].

Ацинетобактерии способны вызывать инфекции подкожной жировой клетчатки в месте постановки внутривенного катетера, разрешения которых мож-но достичь только после его удаления [35].

Инфекции нервной системы. Acinetobacter baumannii способен вызывать внутрибольничные менингиты, абсцессы головного мозга [44–46]. Ме-нингит может развиться остро или иметь по-степенное начало. На кожных покровах может наблюдаться петехиальная сыпь (до 30% случаев) [35]. Изменения спинномозговой жидкости при ме-нингите, вызванном A. baumannii, не отличаются от соответствующих изменений при менингитах дру-гой этиологии и представлены: плейоцитозом с преобладанием нейтрофилов, увеличением уровня белка и молочной кислоты, снижением уровня глю-козы [46].

Факторы риска развития ацинетобактерного менин-гита включают: экстренное нейрохирургическое вмешательство, наружную вентрикулостомию (осо-бенно проводимую ³5 дней), наличие цереброспи-нальной фистулы, нерациональное использование антибактериальных препаратов в нейрохирургиче-ских ОРИТ [46, 47].

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП). Не-смотря на частую колонизацию нижних отделов мо-чевыводящих путей ацинетобактерии редко явля-ются этиологическим агентом ИМП [35]. Acinetobacter spp. выделяются в 1–4,6% случаев нозокомиальных ИМП [47, 48].

Факторами риска ацинетобактерассоциированных ИМП являются наличие катетера в мочевом пузыре и нефролитиаз [35].

Другие инфекции. Ацинетобактерии вызывают пе-ритонит у пациентов, находящихся на длительном амбулаторном перитонеальном диализе; а также холангит на фоне чреспеченочной холангиографии или дренирования желчевыводящих путей [12, 47]. Остеомиелиты и артриты, вызванные A. baumannii, связаны с внедрением искусственных имплантатов или травмой [12]. Описаны также ацинетобактерас-социированные поражения глаз, связанные с кон-таминацией мягких контактных линз (изъязвление и прободение роговицы). Возможно развитие других поражений органа зрения от конъюнктивита до эн-дофтальмита [35].

Диагностика и определение чувствительности к антимикробным препаратам

В клинической практике инфекции, вызванной A. baumannii, предшествует колонизация кожных покровов, дыхательных и мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта пациентов [16, 18, 29, 46, 49]. Значительное распространение A. baumannii как колонизирующего микроорганизма требует объективной оценки ситуации при выделе-нии из биологического материала пациента [12]. В то же время, следует отметить, что выделение Acinetobacterspp. в качестве колонизирующего мик-роорганизма является прогностически значимым для определения этиологии последующей нозоко-миальной инфекции (положитель-ная/отрицательная предиктивная ценность – 94/73% для ВАП, 43/100% для инфекций кровотока соответственно) [49].

Диагностика нозокомиальной инфекции, в т.ч. A. baumannii-ассоциированной, с клинических пози-ций условно подразделяется на 4 этапа:

  • 1. Забор и транспортировка клинического мате-риала.

  • 2. Идентификация возбудителя.

  • 3. Определение этиологической значимости вы-деленного микроорганизма.

  • 4. Определение чувствительности к антимикроб-ным препаратам и интерпретация полученных результатов.

Правильный сбор и транспортировка клинического материала позволяют свести к минимуму вероят-ность недостоверных результатов лабораторных исследований, а следовательно, и уменьшить «не-адекватное» назначение антимикробных препара-тов.

Общие правила забора клинического материала на микробиологическое исследование ([50] с измене-ниями):

  • 1. Забор, по возможности, необходимо проводить до начала антибактериальной терапии. Если больной уже получает антибактериальную те-рапию, то клинический материал следует брать непосредственно перед очередным введением препарата.

  • 2. Материал для бактериологического исследова-ния необходимо забирать непосредственно из очага инфекции. При невозможности – исполь-зовать другой клинически значимый биологиче-ский материал.

  • 3. Строго соблюдать правила асептики, не допус-кая контаминации материала посторонней мик-рофлорой.

  • 4. Для взятия отделяемого из раны, мазков со слизистых оболочек, из глаза, уха, носа, зева, цервикального канала, влагалища, анального отверстия следует использовать стерильные ватные тампоны. Для крови, гноя, ликвора и экссудатов – стерильные шприцы и специали-зированные транспортные среды; для мокроты, мочи, кала – стерильные плотно закрывающие-ся контейнеры.

  • 5. Количество материала должно быть достаточ-ным для проведения исследования.

  • 6. Нативный материал доставляют в лаборато-рию в максимально короткие сроки (не позднее 1,5–2 ч после их получения). Допускается хра-нение материала в холодильнике при 4 оС (кроме биологического материала, полученного из стерильных в норме локусов: ликвора, крови, внутрисуставной и плевральной жидкости). При использовании транспортных сред клинический материал можно хранить в течение 24–48 ч.

  • 7. Жидкий биологический материал можно транс-портировать непосредственно в шприце, на кончик которого надет стерильный колпачок или загнутая под углом игла.

Идентификация возбудителя. Род Acinetobacter (семейство Moraxellaceae) состоит из строгих аэробных, неподвижных грамотрицательных лакто-занеферментирующих оксидазаотрицательных, ка-талазаположительных коккобактерий размером 1–1,5 х 1,5–2,5 мкм, окисляющих глюкозу до кислоты только в присутствии кислорода и способных расти на обычных питательных средах [11, 21, 28, 32, 47, 51–53]. На плотных питательных средах колонии

гладкие, непрозрачные, несколько меньшие по размерам, чем представители энтеробактерий.

Типичные морфологические формы эти микроорга-низмы имеют в мазках, сделанных из клинического материала или из жидких питательных сред. При росте на плотных средах в присутствии антибиоти-ков в мазках бактерии имеют форму палочек [54, 55]. Некоторые изоляты ацинетобактерий могут за-держивать кристаллический виолет, плохо обес-цвечиваясь при окраске по Граму, что приводит к их ошибочной интерпретации как грамположительных бактерий [52].

Трактовка результатов([50] с изменениями и до-полнениями). По глубокому убеждению авторов, достоверным критерием инфекции, связанной с условно-патогенной внутрибольничной микрофло-рой, в том числе и Acinetobacter baumannii, являет-ся выделение культуры из стерильного источника.

Кровь. Материал для исследования необходимо брать как минимум из двух периферических вен в разные флаконы. Не допускается взятие крови из венозного катетера за исключением случаев, когда имеется подозрение на катетерассоциированную инфекцию. При сравнении посевов двух порций крови, взятых из катетера и периферической вены и засеянных количественным методом, получение роста колоний из катетера, превышающего в 5–10 раз число идентичных колоний при посеве веноз-ной крови, свидетельствует о наличии инфекции, связанной с катетером.

Ликвор. Выделение A. baumannii в низких концен-трациях затрудняет интерпретацию результатов, особенно в отделениях, где этот микроорганизм часто колонизирует кожные покровы пациентов. Вероятность его этиологической значимости значи-тельно повышается в случае выделения ацинето-бактерий из ликвора у пациентов с уже имеющейся инфекцией, вызванной A. baumannii, вне централь-ной нервной системы (так называемый вторичный менингит), после проведения нейрохирургических вмешательств, у пациентов с проникающими по-вреждениями черепа, особенно на фоне имеющих-ся факторов риска ацинетобактерассоциированных инфекций.

Интерпретация клинического значения ацинетобак-терий, выделенных из нестерильных локусов, – многофакторный процесс, зависящий от квалифи-кации клинициста, микробиолога, специалиста за-биравшего материал, состояния пациента. Ниже-приведенные критерии в определенной мере явля-ются условными, но в то же время позволяют по-высить вероятность адекватной трактовки выде-ленного микроорганизма, как колонизирующего агента или возбудителя инфекции.

Мокрота. Выделение ацинетобактерий в количе-стве ³106 КОЕ/мл (из бронхиальных смывов ³104 КОЕ/мл) является диагностически значимым при условии соблюдения правил забора мокроты. Од-нако эти значения не являются абсолютными, так как на фоне антибактериальной терапии количе-ство причинно значимых бактерий в мокроте сни-жается и, наоборот, возрастает концентрация ко-лонизирующей микрофлоры.

При исследовании мокроты ее бактериоскопия яв-ляется обязательной, так как позволяет судить о качестве взятого материала. Наличие в одном поле зрения при малом увеличении более 10 эпители-альных клеток и/или менее 25 полиморфно-ядерных лейкоцитов указывает на контаминацию образца слюной, поэтому дальнейшее исследова-ние этого материала нецелесообразно. В таком случае мокроту следует взять повторно с соблюде-нием всех правил забора.

Материал при раневой инфекции. Следует ис-ключить возможную контаминацию исследуемого материала изолятами A. baumannii с поверхности кожи, особенно при использовании тампонов. При выделении смешанных культур, предпочтение сле-дует отдавать микроорганизмам, выделенным в большей концентрации.

Моча. Диагностически значимым является выделе-ние бактерий в концентрации ³105 КОЕ/мл при наличии симптомов заболевания. При взятии мочи из непосредственно мочевого пузыря без катетери-зации мочевыводящих путей выделение ацинето-бактерий в любом титре считается значимым. Наличие трех и более видов микроорганизмов в больших концентрациях указывает на контамина-цию во время сбора мочи или на ее неправильное хранение.

Дополнительным маркером этиологической значи-мости Acinetobacter baumannii является положи-тельная динамика общего состояния пациента на фоне противоацинетобактерной терапии [37].

Интерпретация антибиотикограммы ([56, 57] с изменениями и дополнениями). После получения

результатов тестирования возбудителя на чувстви-тельность к антибактериальным препаратам, не следует назначать этиотропную терапию формали-зованно, опираясь лишь на показания антибиотико-граммы. Чувствительнось организма к тому или иному антимикробному препарату in vitro не всегда коррелирует с его активностью in vivo. Это может быть связано как с индивидуальными особенностя-ми фармакокинетики и/или фармакодинамики пре-парата у данного конкретного пациента, так и с по-грешностями в методике исследования, качеством используемых материалов и т.д.

При анализе антибиотикограммы следует обра-щать внимание не на какой-либо конкретный пре-парат(ы), к которому(ым) возбудитель чувствите-лен/резистентен, а на всю картину в целом. Это позволяет, сопоставив вероятный фенотип рези-стент-ности ацинетобактерий с фактическими дан-ными, скорректировать последние, избежав тем самым назначения малоэффективных препаратов.

В частности, для выявления штаммов, продуциру-ющих бета-лактамазы расширенного спектра дей-ствия (БЛРС) следует обращать внимание на чув-ствительность возбудителя к цефокситину и азт-реонаму. Если изолят продуцирует БЛРС цефокси-тин сохраняет активность, а азтреонам нет. В этом случае изолят необходимо расценивать, как рези-стентный ко всем цефалоспоринам I–IV поколения и азтреонаму вне зависимости от фактических ре-зультатов антибиотикограммы. Если штамм устой-чив к цефокситину, но чувствителен к азтреонаму, он является продуцентом хромосомных бета-лактамаз. В этом случае цефалоспорины IV поко-ления могут сохранять свою активность.

В случае определения чувствительности только к одному из «антисинегнойных» карбапенемов, не следует оценивать чувствительность остальных по аналогии с ним. Различные представители кар-бапенемов в неодинаковой степени подвержены действию того или иного механизма резистентно-сти. A. baumannii, резистентный, например, к меро-пенему, может сохранять чувствительность к ими-пенему и/или дорипенему и наоборот.

При обнаружении штамма, резистентного к коли-стину, необходимо с осторожностью относиться к такому результату и повторно определить чувстви-тельность с параллельным тестированием кон-трольных штаммов.

В отношении аминогликозидов интерпретационная оценка антибиотико-граммы крайне затруднительна ввиду большого количества аминогликозидмоди-фицирующих ферментов и вариабельности их суб-стратного профиля. Поэтому для аминогликозидов допустимы самые различные сочетания чувстви-тельности/резистентности внутри класса.

Большинство клинических изолятов A. baumannii резистентно к фторхинолонам и хлорамфениколу, поэтому необходимо с осторожностью подходить к выбору данных препаратов в качестве этиотропных для лечения ацинетобактерассоциированных ин-фекций, несмотря на результаты определения чув-ствительности к антибиотикам. Кроме того, оцени-вая чувствительность Acinetobacter baumannii к хи-нолонам, следует учитывать, тот факт, что для формирования резистентности к нефторированным хинолонам достаточно одной мутации в гене либо ДНК-гиразы (gyrA) либо топоизомеразы IV (parC). Для развития резистентности к фторхинолонам необходимы мутации в обоих генах. Поэтому при получении результатов антибиотикограммы, указы-вающих на чувствительность штамма к налидиксо-вой или пипемидовой кислоте при одновременной резистентности к фторированным хинолонам, сле-дует крайне скептически подходить к данной анти-биотикограмме в целом.

При интерпретации антибиотико-грамм также необ-ходимо учитывать, что Acinetobacterspp. в целом обладают природной резистентностью к цефалос-поринам I и II поколения, природным и аминопени-циллинам, триметоприму, фосфамицину.

Для характеристики резистентности Acinetobacter baumannii рекомендуется использовать следующие понятия [58]:

  •  резистентный (resistant) Acinetobacterbaumannii – нечувствительный к одному антимикробному препарату;

  •  мультирезистентный (multidrug-resistant – MDR) Acinetobacterbaumannii – нечувствительный к ³1 препарату в ³3 классах, перечисленных в табл. 2;

  •  экстенсивно резистентный (extensivelydrug-resistant – XDR) Acinetobacterbaumannii – не-чувствительный к ³1 препарату в ³8 классах, перечисленных в табл. 2;

  •  панрезистентный (pandrug-resistant – PDR) Aci-netobacterbaumannii – нечув-ствительный ко

  • всем перечисленным в табл. 2 антимикробным

  • препаратам.

Инфекции, вызваные ACINETOBACTER BAUMANNII: факторы риска, диагностика, лечение, подходы к профилактике
Инфекции, вызваные ACINETOBACTER BAUMANNII: факторы риска, диагностика, лечение, подходы к профилактике

При анализе антибиотикограммы не менее важное значение, чем интерпретация качественных харак-теристик резистентности, имеет оценка минималь-ной подавляющей концентрации (МПК). В ряде случаев, особенно если микроорганизм является промежуточно-резистентным (т.е. значение МПК превышает порог чувствительности, но не достига-ет порогового значения резистентности), исходя из фармакокинетических особенностей препарата, возможно достижение концентрации препарата, превышающей МПК в очаге инфекции, при назна-чении максимальной дозы и/или использовании пролонгированного режима введения. В частности, по данным рандомизированных контролируемых исследований постоянная концентрация препарата, достигаемая в сыворотке при непрерывном введе-нии, в 5,8 раза превосходит минимальную концен-трацию, которая достигается при интермиттирую-щем режиме [59]. А в исследовании D. Wang при сравнении использования меропенема в дозе 1 г каждые 8 часов внутривенно в течение одночасо-вой инфузии и в дозе 0,5 г каждые 6 часов в тече-нии трехчасовой инфузии при лечении вентилято-рассоциированной пневмонии, вызванной мульти-резистентными штаммами A. baumannii, было уста-новлено, что концентрация препарата в сыворотке крови превышала МПК в течение 54 и 75,3% вре-мени между введениями соответственно; стои-мость антибактериальной терапии достоверно бы-ла в 1,5 раза ниже во второй группе [60]. В табл. 3 приведены критерии интерпретации чувствитель-ности по МПК и соответ-ствующие зоны задержки роста микроорганизмов на твердой питательной среде в соответствии с рекомендациями Европей-ской комиссии по определению чувствительности к антимикробным препаратам (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) [61].

Инфекции, вызваные ACINETOBACTER BAUMANNII: факторы риска, диагностика, лечение, подходы к профилактике
Инфекции, вызваные ACINETOBACTER BAUMANNII: факторы риска, диагностика, лечение, подходы к профилактике
Инфекции, вызваные ACINETOBACTER BAUMANNII: факторы риска, диагностика, лечение, подходы к профилактике
Инфекции, вызваные ACINETOBACTER BAUMANNII: факторы риска, диагностика, лечение, подходы к профилактике

Лечение

Терапия нозокомиальных инфекций, вызванных Acinetobacter baumannii, проводится в соответствии с общими правилами ведения инфекций, ассоции-рованных с оказанием медицинской помощи (рис. 1). Эмпирическое назначение антиацинетобактер-ной терапии при подозрении на развитие нозоко-миальной инфекции оправдано в тех организациях здравоохранения или их структурных подразделе-ниях, где A. baumannii является одним из ведущих возбудителей данных инфекций, с учетом факторов риска.

Оценка эффективности проводимой терапии долж-на проводиться через 48–72 ч после ее начала вне зависимости от того, назначена была терапия эм-

пирически или после выделения возбудителя. Она должна базироваться на динамике клинической картины и результатах микробиологических иссле-дований (в том числе повторных), причем превали-рующим фактором для оценки должна служить клиническая картина.

Несмотря на ряд исследований, указывающих на возможность уменьшения длительности антибиоти-котерапии, не следует сокращать продолжитель-ность антимикробной терапии при инфекциях, вы-званных A. baumannii. Так в мультицентровом ран-домизированном исследовании было выявлено, что сокращение сроков антибактериальной терапии ВАП, вызванной неферментирующими грамотрица-тельными микроорганизмами, с 15 до 8 дней связа-но с возрастанием частоты рецидивов [53].

При выборе терапии следует учитывать, что во всем мире наиболее активными антибактериаль-ными препаратами в отношении A. baumannii яв-ляются сульбактам, карбапенемы, аминогликозиды, полимиксины, тайгециклин и миноциклин [3, 11, 21]. Однако выбор конкретного антимикробного препа-рата, который может быть использован для эмпи-рической терапии A. baumannii-ассоциированных инфекций, должен основываться на локальных данных отделения или организации здравоохране-ния, где развилась нозокомиальная инфекция.

В том случае, если антимикробная терапия назна-чается после выделения ацинетобактерий из пато-логического материала, выбор антибиотика должен базироваться на антибиотикограмме, с учетом ин-терпретационного анализа ее результатов (раздел «Диагностика и определение чувствительности к антимикробным препаратам»).

Сульбактам. Сульбактам в настоящее время яв-ляется препаратом выбора для лечения ацинето-бактерассоциированных инфекций [11, 28, 62]. В Республике Беларусь к данному антимикробному препарату чувствительны 84,8% госпитальных изо-лятов A. baumannii.

Сульбактам обладает внутренней антимикробной активностью против A. baumannii, которая не зави-сит от находящегося с ним в комбинации бета-лактамного препарата [31, 32, 62].

В экспериментальных исследованиях на животных эффективность сульбактама была сравнима с эф-фективностью карбапенемов в отношении карбапе-немчувствительных ацинетобактерий. В клиниче-ских исследованиях комбинация сульбактам/бета-лактам показала аналогичную эффективность в сравнении с карбапенемами при ВАП и сепсисе, вызванными мультирезистентными изолятами A. baumannii. Исходы лечения сепсиса, обусловленно-го мультирезистентным штаммом A. baumannii, с использованием сульбактама не отличались от ис-ходов, наблюдаемых при лечении другими анти-бактериальными препаратами сепсиса, вызванного нерезистентными A. baumannii [28].

При парентеральном введении концентрация суль-бактама в сыворотке крови 20–60 мг/л, в тканях – 2–16 мг/л [62, 63]. Оптимальным режимом дозиро-вания сульбактама является 2 г в виде 30-минутной инфузии через 6 ч или 1 г в виде 3-часовой инфу-зии через 6–8 ч. При использовании высоких доз сульбактама (3 г на одно введение) возможно раз-витие нежелательных лекарственных реакций в ви-де диареи, сыпи, поражения почек [64].

В результате ряда исследований установлено си-нергичное действие сульбактама с меропенемом, имипенемом, рифампицином, цефпиромом, амика-цином [21, 28, 32, 65].

Карбапенемы. Для лечения тяжелых инфекций, вызываемых A. baumannii, могут использоваться имипенем, меропенем и дорипенем [21, 28, 37, 59, 66]. Эртапенем не обладает активностью против Acinetobacterspp. в целом [67, 68].

В связи с возрастанием числа карбапенемрези-стентных штаммов A. bauma-nnii, в том числе и в Республике Беларусь, использование карбапенем-ных антибиотиков для лечения ацинетобактерассо-циированных инфекций в режиме монотерапии в настоящее время является нецелесообразным. Ис-ключение составляют больничные организации здравоохранения, где по данным локального мони-торинга антибиотикорезистентности госпитальных патогенов абсолютное большинство последних со-храняет чув-ствительность к карбапенемам.

В исследованиях in vitro установлено синергичное или аддитивное действие комбинаций имипенем + амикацин + колистин, дорипенем + амикацин, до-рипенем + колистин, меропенем + сульбактам, ме-ропенем + колистин [69–71]; in vivo – имипенем + тобрамицин [28].

Применение комбинации карбапенем + бета-лактам/сульбактам для лечения инфекций кровото-ка, вызванных мультирезистентным A. baumannii, ассоциируется с лучшими результатами лечения, чем использование монотерапии карбапенемом или сочетания карбапенем + амикацин [31]. Однако сочетание имипенема с сульбактамом было ассо-циировано с более низкой частотой выживаемости на модели пневмонии у мышей по сравнению с комбинацией имипенем + рифампицин [28].

При выборе препарата из данного класса для ле-чения ацинетобактерассоциированных инфекций необходимо учитывать, что в Республике Беларусь имипенем обладает несколько большей активно-стью в отношении нозокомиальных изолятов A. baumannii в сравнении с меропенемом (44,1 и 38,6% чувствительных штаммов, соответственно). Активность дорипенема превышает активность имипенема и меропенема только лишь в отноше-нии изолятов A. baumannii, имеющих ген OXA-58, активность имипенема – в отношении OXA-23-продуцирующих штаммов A. baumannii [72, 73]. Од-нако в Республике Беларусь превалируют OXA-40-продуцирующие штаммы ацинетобактерий, что не позволяет говорить о преимуществах данного пре-парата перед другими представителями класса в лечении инфекций, вызываемых A. baumannii.

Аминогликозиды. Аминогликозиды часто исполь-зуются в лечении инфекций, вызываемых грамот-рицательными микроорганизмами, однако госпи-тальные изоляты A. baumannii имеют высокий уро-вень устойчивости к данному классу антибактери-альных препаратов [28]. В Республике Беларусь к гентамицину резистентны 64,4%, к амикацину – 89% исследованных штаммов A. baumannii. Отно-сительно низкий уровень резистентности к гента-мицину вероятнее всего связан со снижением ис-пользования этого антимикробного препарата в ор-ганизациях здравоохранения на протяжении ряда последних лет.

Назначение данного класса препаратов возможно только в комбинациях с более активными в отно-шении ацинетобактерий антибиотиками на основа-нии локальных данных о чувствительности возбу-дителя.

Рифампицин. Учитывая наличие чув-ствительности у госпитальных штаммов ацинето-бактерий к рифампицину, данный препарат может добавляться к терапии инфекций, вызванных муль-тирезистентными штаммами [65]. Ряд авторов по-казали эффективность рифампицина в режиме мо-нотерапии, а также в комбинации с имипенемом или сульбактамом [65, 74, 75]. Синергизм характе-рен также для комбинации рифампицина с коли-стином [74]. Показана эффективность рифампици-на и комбинации рифампицина с колистином при менингите, вызванном имипенемрезистентным изолятом A. baumannii [75].

По данным ряда исследований в процессе лечения развивается резистентность к рифампицину как при применении его в режиме монотерапии, так и в со-четании с имипенемом, однако при использовании комбинации рифампицин + колистин было показано отсутствие изменений в МПК рифампицина [74, 76].

Тетрациклины. Тетрациклины (миноциклин, док-сициклин, тетрациклин) в исследованиях invitro об-ладают активностью против A. baumannii [28, 59, 71, 73]. Наибольшую активность проявляет мино-циклин (не зарегистрирован в Республике Бела-русь), который также активен в отношении изоля-тов, резистентных к другим тетрациклинам. В це-лом экспериментальные и клинические данные, ха-рактеризующие использование тетрациклинов при инфекциях, вызванных A. baumannii, крайне мало-численны [28]. Поэтому назначение препаратов данного класса обоснованно только на основании данных антибиотикограммы при отсутствии другой альтернативы.

Полимиксины. Из пяти известных препаратов данного класса (полимиксины А-Е) для клиническо-го использования в настоящее время доступны только полимиксин В и полимиксин Е (колистин). Колистин используется в двух формах: колистин сульфат (для деконтаминации кишечника и для местного применения при инфекциях мягких тка-ней; редко для внутривенного введения) и колисти-метат натрия (для парентерального и ингаляцион-ного введения). Колистиметат натрия (неактивный предшественник колистина) обладает меньшей токсичностью и антибактериальной активностью по сравнению с колистина сульфатом [21, 28].

Полимиксины обладают высокой активностью про-тив штаммов A. baumannii, включая мультирези-стентные и карбапенемрезистентные изоляты [18, 28, 31, 74]. По данным различных исследований уровень клинической эффективности колистина со-ставляет 20–83%, микробиологической 50–92% [21, 65, 77–79]. По данным фармакокинетических ис-

следований концентрация колистина в плазме кро-ви после внутривенного введения находится в пре-делах 1–6 мг/л [80, 81], в ликворе – 25% от сыворо-точной концентрации [77].

Вследствие плохого проникновения через гистоге-матические барьеры у пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей полимиксины более предпочтительно назначать ингаляционно, а при лечении инфекций центральной нервной системы – интравентрикулярно или интратекально, в сочета-нии с их парентеральным введением или систем-ным использованием других антимикробных препа-ратов [28, 30, 45, 77].

Частота развития нефротоксичности при примене-нии полимиксинов, по данным современных иссле-дований, сравнима с другими классами антибакте-риальных препаратов и составляет 0–37% [11, 21, 23, 28, 76, 77, 79]. Риск развития нефротоксичности при применении полимиксинов является дозозави-сим [78]. При этом наибольшая частота развития побочных эффектов со стороны почек наблюдалась у пациентов с предшествующим нарушением их функции, однако развивающаяся почечная недо-статочность обычно являлась обратимой [11, 28, 65].

По данным исследований in vitro отмечается синер-гизм колистина с рифампицином, имипенемом, ми-ноциклином и цефтазидимом; полимиксина В с имипенемом, меропенемом и рифампицином [21, 28, 65, 69, 78, 82–84].

В настоящее время парентеральные формы поли-миксинов не зарегистрированы для применения в Республике Беларусь.

Тайгециклин. Тайгециклин оказывает бактериоста-тическое или бактерицидное действие на A. baumannii, не подвержен механизмам резистент-ности, характерным для тетрациклинов [28, 63, 85].

По результатам ряда исследований тайгециклин может сохранять активность в отношении миноцик-линрезистентных, имипенемрезистентных, коли-стинрезистентных, мультирезистентных штаммов A. baumannii [21, 28, 59, 63, 65, 74].

Тайгециклин имеет большой объем распределения и создает высокие концентрации в тканях организ-ма, включая легочную, однако, по мнению ряда ав-торов, концентрация препарата в крови и спинно-мозговой жидкости при рекомендуемом режиме введения является субоптимальной и не обеспечи-вает достаточной антибактериальной активности [21, 28, 59, 85]. Вследствие низких концентраций препарата в моче, не рекомендуется использовать тайгециклин при ИМП [85].

По мнению экспертов Food and Drug Administration (США), доказана эффективность тайгециклина для лечения тяжелых интраабдоминальных инфекций, вызванных MSSA и VSE, тяжелых инфекций кожи и мягких тканей, вызванных MSSA и MRSA, внеболь-ничной пневмонии [21, 29, 59, 63]. В то же время, использование тайгециклина для лечения нозоко-миальной пневмонии (особенно ВАП) сопряжено с повышенным риском летального исхода у тяжелых пациентов[86]. В Республике Беларусь препарат в настоящее время не зарегистрирован.

Таблица 4. Дозы антибактериальных препаратов и кратность их введенияпри лечении A. baumannii-ассоциированных инфекций [87]

Инфекции, вызваные ACINETOBACTER BAUMANNII: факторы риска, диагностика, лечение, подходы к профилактике
Инфекции, вызваные ACINETOBACTER BAUMANNII: факторы риска, диагностика, лечение, подходы к профилактике
Инфекции, вызваные ACINETOBACTER BAUMANNII: факторы риска, диагностика, лечение, подходы к профилактике
Инфекции, вызваные ACINETOBACTER BAUMANNII: факторы риска, диагностика, лечение, подходы к профилактике

Перспективы терапии инфекций, вызываемых A. baumannii. В исследованиях in vitro описана эффек-тивность нового цефалоспорина – цефтобипрола ? против Acinetobacterspp., однако данные клиниче-ских исследований отсутствуют [59, 88]. Активность цефтобипрола превосходит активность цефтази-дима и цефепима при отсутствии или низкой экс-прессии генов, ответственных за синтез ADC-бета-лактамаз [88]. Британские авторы в исследовании invitro показали активность нового монобактама BAL30072 в отношении 73% CRAB при концентра-ции 1 мг/л и 89% при 8 мг/л [89].

В исследовании invivoс моделированием ожоговых поражений на мышах показана эффективность фо-тодинамиче-ской терапии для лечения локализо-ванных инфекций, вызванных мультирезистентны-ми A. baumannii [90].

Среди принципиально новых разрабатываемых препаратов потенциальной активностью против A. baumannii обладают ингибиторы эффлюксного насоса, ингибиторы ферментов биосинтеза бакте-риальных жирных кислот (FabI- и FabK-ингибиторы), ингибиторы пептидной деформилазы металлоэнзимов, антимикробные пептиды (буфо-рин II, A3-APO), ингибиторы бета-лактамаз класса D на основе бороновой кислоты [65, 91–95]. В ис-следовании invitro продемонстрирована способ-ность экспериментального препарата NAB741, со-держащего циклический полипептидный фрагмент идентичный аналогичному участку полимиксина В, повышать чувствительность Acinetobacterbaumannii к препаратам, для которых неповрежденная наруж-ная мембрана является эффективным барьером [96]. В другом invitro исследовании была показана эффективность ванкомицина в отношении A. baumannii при использовании технологии фузоген-ных липосом для его доставки в периплазматиче-ское пространство [97]. Описана способность ве-ществ, разрушающих биопленку (в частности, на основе 2-аминоимидазола), восстанавливать чув-ствительность мультирезистентных изолятов ацинетобактерий к антибиотикам [98]. Обсуждается возможность разработки так называемых «антиге-нов», направленных на ингибирование генов, отве-чающих за формирование механизмов резистент-ности; активной и пассивной иммунизации [99–101]. В ряде работ показана активность вытяжек и экс-трактов из растений, секретов животных в отноше-нии мультирезистентных ацинетобактерий [91, 102, 103]. В частности, масло Helichrysumitalicum, ду-бильная и эллаговая кислоты значительно снижает уровень резистентности A. baumannii к антибакте-риальным препаратам за счет ингибирования эф-флюкса [91, 103].

В ряде исследований были показаны лизис ацине-тобактерий invitro, а также эффективность приме-нения бактериофагов в лечении эксперименталь-ных инфекций, вызванных Acinetobacter spp., у жи-вотных [65, 104].

Профилактика

Учитывая высокую резистентность Acinetobacter baumannii к антимикробным препаратам, а также способность этого микроорганизма быстро выраба-тывать механизмы устойчивости, большое значе-ние приобретает профилактика A. baumannii-ассоциированных инфекций в организации здраво-охранения, в основе которой лежат принципы и нормы инфекционного контроля.

A. baumannii способны колонизировать обычно сте-рильные объекты, выживать как в сухих, так и во влажных условиях госпитальной среды [21, 28]. Ко-лонизации обычно подвергаются предметы, окру-жающие больного (перья в подушках, матрацы, по-стельное белье, занавески, кровати, прикроватные столики и тумбочки, кислородные и водопроводные краны, вода, использующаяся в аппаратах ИВЛ или для назогастрального введения), а также исполь-зующиеся для ухода за ним, контроля его состоя-ния, осуществления лечебных манипуляций. Среди предметов, использующихся для ухода и осу-ществления лечебных манипуляций A. baumannii выделяется из аппаратов искусственной вентиля-ции легких и механических отсосов, также могут колонизироваться объекты, связанные с внутрисо-судистым доступом (инфузоматы, измерители дав-ления, системы для длительной гемофильтрации, сосудистые катетеры). Среди остального оборудо-вания колонизации могут подвергаться каталки для транспортировки больных, медицинские перчатки, халаты, манжетки тонометров, пикфлоуометры, пульсоксиметры, клинки ларингоскопов, система вентиляции и кондиционирования воздуха [21, 28, 95, 105–109]. Благодаря способности существовать во влажной среде A. baumannii контаминируют са-мые разнообразные растворы, в том числе и неко-торые дезинфектанты (фурацилин, риванол) [28]. Предметы госпитальной среды часто контактирую-щие с руками персонала (дверные ручки, клавиату-ры компьютеров, истории болезни, столы на меди-цинских постах, раковины и даже уборочный инвен-тарь), покрытие пола также служат дополнитель-ным резервуаром A. baumannii [28, 105, 106, 109, 110].

Во время внутрибольничных вспышек инфекций, вызванных A. baumannii, медицинские манипуляции также могут быть связаны с распространением воз-будителя в основном за счет контаминации исполь-зуемых материалов. Такими манипуляциями могут быть гидротерапия или пульс-лаваж ран, хирурги-ческие вмешательства, катетеризация, трахеосто-мия, спинальная пункция [21, 28, 46].

Для адекватного осуществления инфекционного контроля нозокомиальных A. baumannii-ассоции-рованных инфекций необходимо постоянно под-держивать меры, направленные на предотвраще-ние передачи возбудителя от пациента к пациенту (рис. 2), так как основным резервуаром A. baumannii в стационаре являются колонизирован-ные/инфицированные пациенты [15, 105].

За исключением вышеуказанных мероприятий, немаловажное значение имеет введение жестких показаний для назначения антимикробных препара-тов не входящих в первую линию антимикробной те-рапии (например, карбапенемов, цефалоспоринов и фторхинолонов IV поколения и др.), что снижает ча-стоту неадекватного назначения антибиотиков в больничной организации здравоохранения в целом и, как следствие, уровни резистентности госпиталь-ных изолятов в том числе и A. baumannii.

В целом, следует сказать, что Acinetobacter baumannii, является в настоящее время «проблем-ным» возбудителем нозокомиальных инфекций, по-ражающим преимущественно пациентов находящих-ся в тяжелом клиническом состоянии, хорошо адап-тированный к обитанию в госпитальной среде и об-ладающим высокой резистентностью к большинству антисептических и антимикробных препаратов. При назначении антибактериальной терапии, направлен-ной на A. baumannii, следует обязательно учитывать локальные данные о его чувствительности в кон-кретной организации здравоохранения, а более предпочтительно в каждом конкретном отделении.

Данная статья взята из журнала «Медицинские новости», № 5, 2011.

Инфекции, вызваные ACINETOBACTER BAUMANNII: факторы риска, диагностика, лечение, подходы к профилактике
Инфекции, вызваные ACINETOBACTER BAUMANNII: факторы риска, диагностика, лечение, подходы к профилактике

Комментировать

Нажмите для комментария

Здравствуйте,
Выйти