Инфаркт миокарда

 Источник.

Kosiborod   M.,  Inzucchi  S.E.,   Krumholz   H.M.  et   al. Glucose normalization  and  outcomes  in     pa-tients  with acute  myocardial  infarction. Arch  Intern  Med.  March 9,2009;169(5):438-446.

Для перевода гликемии из мг/дл в ммоль/л следует умножить значение на 0,0555.

Гипергликемия у больных  имПST — важный предиктор  нарушенного кровотока  по эпикардиальной   артерии.

Больные инфарктом миокарда  с подъемом  сегмента ST (ИМПST),  у которых перед  первичным  чрескожным  коронарным   вмешательством  (ЧКВ)  уже  восстановился  нормальный  кровоток  по инфаркт-связанной артерии  (3 степень по шкале TIMI), имеют лучший прогноз. С другой стороны известно, что у пациентов с гипергликемией  при ИМПST имеется более  выраженная гиперкоагуля-ция,  а летальность  значительно  выше, чем у больных с нормальным  содержанием  глюкозы в крови. Голландские  ученые решили  проследить  связь между  наличием  гипергликемии  при  поступ-лении  и степенью  коронарного   кровотока   перед   первичным ЧКВ по поводу ИМПST.

Больные  инфарктом  миокарда   с  подъемом   сегмента ST (ИМПST ), у которых перед  первич-ным чрескожным   коронарным   вмешательством   (ЧКВ)   уже восстановился   нормальный   кровоток   по  инфарктсвязанной  артерии  (3 степень по шкале TIMI), имеют лучший прогноз.

С другой стороны известно, что у пациентов  с гипергликемией  при ИМПST имеется более выраженная гиперкоагуляция,  а летальность  значительно  выше, чем у больных с нормальным содержанием  глюкозы в крови.

Голландские ученые решили проследить связь между наличием гипергликемии при по-ступлении и степенью коронарного  кровотока  перед  первичным  ЧКВ по поводу ИМПST.

Методы и ход исследования.

В исследование включено 460 больных ИМПST в возрасте до 80 лет. Исключались пациенты с тяжелой сердечной  недостаточностью  (класс по Киллип 3-4) и получившие тромболитическую  терапию. Всем  больным перед  ЧКВ  вводились  гепарин  (5000 ЕД  в/в)  и  аспирин (250 мг в/в), а после ЧКВ – тирофибан (0,15 мкг/кг/ мин – 24 часа), клопидогрель  (300 мг нагрузочная  и 75 мг под-держивающая  дозы в течение  одного месяца), аспирин, бета-блокатор, статин и ингибитор ангиотензинпревращающего  фермента.

В  зависимости  от содержания  глюкозы крови  при поступлении  больные  разделены  на группы с нормогликемией <7,8 ммоль/л (138 человек) и гипергликемией ?7,8 ммоль/л (322 человека).

Результаты.

Восстановленный  кровоток  (3 степень  по TIMI) перед первичным ЧКВ отмечен у 76 больных (17%). Эти пациенты были моложе (58,9±11,7 года против 62,1±10,2 года; р=0,01), чаще курили (77% против 63%; р=0,02) и реже  имели переднюю локализацию  ИМ (31% против 49%; р< 0,01).

Гипергликемия чаще встречалась у женщин (р=0,02). Эти больные  были старше (р<0,001), чаще имели диабет в анамнезе (р<0,001). Однако частота ИМ 2 класса по Киллип в обеих группах не различалась.

Больные с гипергликемией  значительно  реже имели нормальный кровоток в инфаркт-связанной артерии (12% против 28%; р<0,001) и, напротив, чаще – окклюзию коронарной  артерии (55% против 44%; р=0,03). При этом у больных, не имевших диабета, нормальный кровоток у лиц с гипергликемией  также встречался  реже, чем при нормогликемии (11% против 27%; р<0,001).

После внесения  поправок  на вмешивающиеся факторы, гипергликемия оставалась незави-симым предиктором нарушенного коронарного  кровотока  (0-2 степень по TIMI) – относительный  риск (ОР) составил 2,6; р=0,001.

Раздельный анализ больных  гипергликемией  и диабетом  показал,  что  только  наличие  ги-пергликемии было независимо  связано  со степенью  проходимости коронарной  артерии. Исключение из анализа больных с диабетом не повлияло на связь гипергликемии со степенью кровотока по TIMI 0-2 (ОР 2,7; р<0,001).

Выводы.

Гипергликемия у больных ИМПST – важный предиктор нарушенного кровотока по эпикардиальной  артерии.

Авторы полагают, что выявление пациентов с гипергликемией может оказаться полезным для проведения у них более  агрессивной  терапии  (ЧКВ, тромболизиса или ингибиторов рецепторов  гликопротеина  IIb/IIIa).

Необходимы дальнейшие исследования для определения оптимального ведения больных  ИМПST с гипергликемией.

Источник.

Timmer J.R. et al. Hyperglycemia  Is an Important Predictor of Impaired Coronary Flow Before Reperfusion Therapy in STSegment Elevation Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol. Apr. 4, 2005;45: 999–1002.

Инфузия глюкозо-инсулиново-калиевой смеси при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST.

Глюкозо-инсулино-калиевая смесь (ГИК) используется для лечения острого инфаркта мио-карда (ОИМ) уже более 40 лет. Мета-анализ 16 небольших различно  организованных  исследований  показал  уменьшение  риска смерти на 18%. При этом наибольший  успех отмечен при применении ГИК высокой концентрации. Однако данные были представлены  в широком доверительном интервале.

The Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in   Acute   Myocardial   Infarction   Treatment   Evaluation (CREATE) было организовано  как крупное международное   многоцентровое    рандомизи-рованное     исследование для оценки эффективности ГИК при ОИМ.  В ноябре 2002 г. оно было формально объединено  с исследованием Estudios Cardiologicas Latin America Study Group (ECLA), в котором  использовался  такой же режим введения  ГИК  в схожей группе пациентов.  Об-щим координатором  объединенного   исследования  CREATE-ECLA выступили  The  Population  Health  Research  Institute  и McMaster University and Hamilton Health Sciences, Канада.

Методы и ход исследования.

В группу ГИК и в группу традиционной  терапии рандомизирован  20201 больной ОИМ с подъемом сегмента ST: 8060 из Индии, 7510 из Китая, 827 из Пакистана и 3804 из стран Южной Америки (ECLA). Все пациенты (средний возраст 58,6 года) поступили в течение 12 часов от начала симптомов: в первые 4 часа – 41,4%; между 4 и 8 часом – 37,9% и между 8 и 12 часами – 20,2%. Подавляющее большинство больных при поступлении имели класс I по классификации Киллип — 84,7% и только 1,6% — класс IV. Сахарный диабет типа II был у 17,7% пациентов.

В группах вмешательства  и контроля  проводилась самая  современная   терапия:  реперфу-зионное     лечение (в основном,  тромболизис  стрептокиназой)  получили 82,7% больных, аспирин – 97,3%; клопидогрел или тиклопидин  – 48,6%; ?-блокаторы  – 70%; ингибиторы ангиотензинпревра-щающего  фермента  – 72,4% и статины – 67,7%. При этом время начала реперфузионной терапии в группах ГИК и контроля не различались  (3,9 часа и 3,8 часа от начала ОИМ соответственно).

Использование  ГИК проводилось  по прописи высокой концентрации: 25% раствор глюкозы, 50 МЕ/л простого инсулина, 80 мэкв/л калия. Скорость инфузии составляла 1,5 мг/кг/час в течение 24 часов. Введение ГИК было начато в течение 1 часа от момента рандомизации более чем у 90% пациентов. 24-часовая инфузия завершена  у 84,2% больных.  Водно-электролитный  баланс тща-тельно контролировался  в течение первых суток.

Первичной    конечной    точкой   считалась    общая смертность в течение 30 суток от момента рандомизации. Вторичными конечными точками были: комбинация смерти и нефатальной  остановки сердца, смерти и кардиогенного  шока, смерти и рецидива ОИМ и каждая из перечисленных ситуаций в отдельности.

 Результаты.

Ни по одной  из запланированных  конечных точек (первичной  и вторичных) не  получено  статистически достоверных различий в группах вмешательства и контроля.

В течение  30 суток умерло  976 пациентов  в группе контроля и 1004 в группе введения  ГИК (относительный риск составил 1,03 при 95% доверительном  интервале 0,95-1,13; р=0,45). Нефа-тальная остановка сердца отмечена у 1,5% и 1,4% (р=0,51), кардиогенный шок – у 6,3% и 6,6% (р=0,38) больных соответственно в контроле и группе вмешательства. Не обнаружено различий между группами по количеству событий и на 7 сутки рандомизации.

Не выявлено разницы в частоте возникновения  желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков, также  как  и  частоте  развития   атриовентрикулярной блокады 2-3 степени.

Отмечено небольшое  достоверное  уменьшение рецидивов ишемии в группе ГИК, как в первые сутки, так и в течение 7 и 30-дневного наблюдения.

При анализе подгрупп не отмечено эффекта применения ГИК в зависимости  от длительности  симптомов ОИМ до момента рандомизации, класса тяжести по Киллип, наличия сахарного диабета, а также использования реперфузионной  терапии  и ее вида (тромболизис  или чрезкожное  коронарное  вмешательство). Не получено доказательств эффективности ГИК от времени начала ее введения (до или после реперфузионной  терапии).

Безопасность использования ГИК.

Несмотря на дополнительное введение объема жидкости в группе вмешательства (+572 мл за сутки в сравнении с контролем), не отмечено различий в частоте появления сердечной  недоста-точности (СН). К 30-му дню СН отмечена у 17,4% больных в каждой группе.

Средний уровень калиемии был выше на фоне применения ГИК, чем в контроле.

Гиперкалиемия  (>5,5 мэкв/л)  чаще  встречалась   в группе использования  ГИК (4,3% против 1,6%; р<0,001). Однако смертность  больных с гиперкалиемией  к 30-м суткам была выше в контроле  (23,6% против  14,4% в группе ГИК). Этот факт, по мнению авторов, означает относительную безопасность гиперкалиемии, связанной с использованием  ГИК.

В группе вмешательства  чаще, чем в контроле,  отмечены случаи флебита в месте введения  (3,4% против 0,2%; р<0,001) и симптомы гипогликемии (0,4% против 0,1% соответственно; р<0,001).

При применении  ГИК выявлен  более  высокий уровень гликемии как через 6, так и через 24 часа наблюдения (10,4 и 8,6 ммоль/л против 8,2 и 7,5 ммоль/л в контроле соответственно). При этом авторы отмечают, что уровень гликемии в группе контроля был достоверно  связан с 30-дневной летальностью. В нижнем терциле она составила 6,6%, в среднем – 8,5% и в верхнем – 14,0%.

 Выводы.

Основной  вывод  этого  крупного  международного рандомизированного   исследования  состоит в том, что введение   высококонцентрированной    ГИК  у  больных ОИМ с подъемом сегмента ST не оказывает никакого эффекта на общую смертность, частоту остановки сердца и развития кар-диогенного  шока. Обнаружение связи исходного повышенного уровня гликемии и смертности, по мнению авторов, ставит закономерный  вопрос о вероятном  негативном  влиянии  высокой концен-трации глюкозы на полезные  эффекты инсулина. Не исключено, что снижение уровня гликемии может улучшать прогноз больных ОИМ.

Сокращение эпизодов  рецидивов  ишемии при введении (и даже после прекращения  вве-дения) ГИК  оказалось для организаторов  довольно  неожиданным. Вероятными  объяснениями  этого факта авторы  считают либо субъективизм практических исследователей  (применение ГИК было открытым), либо действительно проявлением антиишемического эффекта данной терапии.

Источник.

The   CREATE-ECLA Trial  Group   Investigators.  Effect  of Glucose-Insulin-Potassium Infusion on Mortality in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. The CREATE-ECLA  Randomized  Controlled  Trial. JAMA.  Jan. 26, 2005;293:437-446

Введение  «поляризующей»  смеси в остром периоде инфаркта миокарда не только бесполезно, но и может причинить вред.

В небольших экспериментальных  и клинических исследованиях   была  показана   эффектив-ность   длительной инфузии глюкозо-инсулино-калиевой  смеси (ГИК)  в остром периоде  инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМПST). Однако в крупнейшем рандомизированном испытании CREATE-ECLA польза ГИК не подтвердилась*. В испытании OASIS-6**, проводившемся  в то же время что и CREATE-ECLA,  также была запланирована  оценка  эффективности инфузии ГИК у 8000 пациентов с ИМПST. Однако после рандомизации  2748 участников испытание ГИК было досрочно прекращено после опубликования результатов CREATE-ECLA. Тем не менее, исследователи  OASIS-6 обработали  данные уже рандомизированных  больных, а также провели анализ эффективности и безопасности ГИК в объединенной  с CREATE-ECLA базе данных.

Методы и ход исследования.

Испытание OASIS-6 сравнивало  эффективность фондапаринукса и плацебо, а также группу открытого применения ГИК и группу без инфузии (факториальный дизайн  2?2). ГИК  высокой  кон-центрации  (25% раствор глюкозы, 50 Ед/л простого инсулина и 80 мэкв/л калия) вводилась   сразу  после  рандомизации   со  скоростью 1,5 мл/кг в час в течение 24 часов. Уровни гликемии и калия из-мерялись  при рандомизации,  через  6 и 24 часа. Водный баланс (количество введенной  жидкости и диурез) оценивался  в первые 24 часа испытания. Первичной конечной  точкой была общая смерт-ность  в течение  30  суток. Вторичными  точками  служили сердечная недостаточность (СН), комбинация смерти и СН, инфаркт миокарда, инсульт, кардиогенный шок и остановка сердца за первые 30 суток и за первые 6 месяцев.

Поскольку в испытании CREATE-ECLA методика применения ГИК и лабораторный контроль были такими же, а первичные  и вторичные исходы за первые 30 суток – аналогичными,  авторы  публикации  выполнили  также анализ объединенных данных двух испытаний.

Результаты.

В испытании OASIS-6 исходные характеристики  пациентов в группах ГИК и контроля были хорошо сопоставимыми: средний возраст – 62 года, женщин – около 27%, больных сахарным диабетом – около 14%, тромболизис получили 42% участников, первичное  чрескожное коронарное  вмеша-тельство – около 32%.

За первые 30 суток между группами ГИК и контроля различий в смертности (7,6% против 6,7% соответственно; р=0,36), СН (10,5% против 12,0%; р=0,31) и их комбинации (14,3% против 15,4%; р=0,41) не выявлено. Не отмечено также каких-либо различий в отношении любой из вто-ричных конечных точек как за 30 суток, так и при наблюдении в течение 6 месяцев. В частности, за 6 месяцев смертность в группе ГИК составила 10,8% против 10,4% в контроле (отношение риска [ОР] – 1,04; р=0,72), частота СН – 11,1% против 13,5% соответственно  (ОР –0,83; р=0,08), их комбинация – 17,5% против 19,2% (ОР –0,91; р=0,27).

При объединении  данных двух испытаний 30-дневная смертность, частота СН и комбинация  смертности и СН между группами ГИК и контроля также не различались  (р=0,33; р=0,82; р>0,99 соответственно).  Однако при временном  анализе  выяснилось, что в первые 3 суток инфузия ГИК  сопровождалась   большей  смертностью (6,2% против 5,5% в контроле; ОР 1,13; р=0,03), большим риском комбинации смерти и СН (15,8% против 14,5%; ОР – 1,09; р=0,02) и трендом к увеличению частоты СН (12,9% против 12,0%; ОР – 1,08; р=0,07). Напротив, в сроки от 4 суток до 30 суток был отмечен определенный  полезный  эффект  в группе  ГИК  (вероятно, по мнению авторов,  за счет «ошибки выживаемости»): снижение СН (2,4% против 3,1% в контроле; ОР – 0,78; р=0,01) и комбинации  смерти и СН (4,1% против 5,0%; ОР – 0,81; р=0,004) при недостоверных различиях по общей смертности (3,7% против 4,0%; ОР – 0,91; р=0,2).

Терапия  ГИК  достоверно   увеличивала  концентрацию глюкозы и калия в крови в первые  сутки, а также увеличивала  нагрузку жидкостью (т.е. отмечался положительный водный баланс). После внесения  поправок на  многочисленные  вмешивающиеся  факторы,  включая отнесение к группе ГИК или контроля, уровень гликемии, калия  и водного  баланса  были независимыми предикторами  смертности  в первые  3 дня испытания (все р для тренда < 0,001). Напротив, поправка на уровни глюкозы, калия и водный баланс нивелировала  отношение к группе ГИК в качестве независимого  предиктора смертности в первые 3 суток (поправка на гликемию – р=0,86; на калиемию – р=0,15; на водный баланс – р=0,47).

 При анализе с учетом времени инфузии ГИК от начала заболевания  пользы от вмешатель-ства не отмечено ни среди пациентов с ранним началом терапии (<2 часов – р=0,37; от 2 до 4 часов – р=0,49), ни среди больных, госпитализированных позднее (от 4 до 8 часов – р=0,77;> 8 часов – р=0,84).

Выводы.

Данные второго большого испытания ГИК при остром ИМПST OASIS-6 подтвердили неэффектив-ность данного вмешательства в течение первых 30 суток от начала заболевания и не продемон-стрировали  какой-либо пользы при дальнейшем наблюдении до 6 месяцев.

Объединенные  данные OASIS-6 и CREATE-ECLA также не выявили влияния ГИК на какую-либо важную клиническую конечную точку в течение  30 суток испытания. Более того, инфузия ГИК сопровождалась  большим уровнем  смертности и комбинации  смертности с СН в первые 3 суток испытания. Среди независимых предикторов  ранних  неблагоприятных   событий  выявлены уровни гликемии, калия и нагрузка жидкостью, более часто встречавшиеся в группе ГИК. Поэтому, заклю-чают исследователи,   в  будущих испытаниях,  посвященных метаболической  модуляции при ИМ, следует избегать гипергликемии, гиперкалиемии и перегрузки объемом, связанными с инфузией препарата изучения.

Источник.

Diaz  R.,  Goyal   A., Mehta  S.R. et  al.  Glucose-InsulinPotassium  Therapy in Patients  With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. JAMA.  Nov.  28, 2007;298(20):2399-2405.

 Метаболический синдром  ухудшает прогноз  при остром инфаркте миокарда.

Метаболический  синдром  (МС), встречающийся  у 25% белых американцев  и у 44% среди  тех, кто старше 50 лет, является важным фактором риска сердечнососудистых заболеваний,  в частности, коронарной  болезни сердца  (КБС) и инфаркта миокарда  (ИМ). В 2001 г. Группа по лечению взрослых национальной  образовательной  программы  по борьбе  с холестерином  (the National  Cholesterol   Education   Program   [NCEP] Adult Treatment Panel III [ATP  III]) дала новое определение  МС.

Оно предполагает  наличие, по крайней  мере,  3 из 5  следующих  критериев:   1)  абдоминальное   ожирение (окружность талии >102 см для мужчин и >88 см для  женщин);  2)  повышенный  уровень   триглицеридов [ТГ] ?1,7 ммоль/л; 3) низкое  содержание  холестерина липопротеидов  высокой плотности (ЛПВП) <1,04 ммоль/л  для мужчин и <1,30 ммоль/л  для женщин; 4) гипер¬гли¬кемия   (диа-бет  в  анамнезе   или  гликемия натощак ?6,10 ммоль/л) и 5) повышенное  АД (лечение артериальной   гипертонии  [АГ]  или систолическое  АД ?130 мм рт.ст. или диастолическое АД ?85 мм рт.ст.).

Французские  ученые  провели  популяционное   исследование  по оценке распространенности  МС у больных ИМ, влиянию его и каждой из его составляющих на краткосрочный госпитальный прогноз этих пациентов.

Методы и ход исследования.

Используя данные регистра о поступивших больных с ИМ, начатого с 1 января 2001 г. во французской области Cote-d’Or, отобрано 633 пациента острым ИМ, из которых 290 (46%) имели МС, соответствующий критериям NCEP ATP III.

Анализы   крови   выполнялись   при   поступлении (С-реактивный белок, креатинин, гликемия) и на следующее утро (гликозилированный  гемоглобин, ТГ, ЛПВП). Гликемия натощак, как критерий МС, определялась  как среднее  значение  гликемии, отмеченной  на 4-5 сутки пребывания в стационаре.

Результаты.

Больные с МС были старше по возрасту (70 против 63 лет,  р<0,001), чаще  были женского  пола  (р<0,001), чаще имели ИМ в анамнезе  (р=0,001), АГ (р<0,001), диабет (р<0,001), но реже  курили (р<0,001). Эти пациенты позднее госпитализировались, имели более высокий класс по Киллип, и им реже проводилась  тромболитическая терапия. Тем не менее, фракция выброса  левого желудочка, оцененная  на 3±1 день, в обеих группах была одинаковой.

При   анализе    лабораторных    данных   выявлено, что больные  с МС имели более  высокое  со-держание С-реактивного  белка  (9,8 против  6,0  мг/л  контроле; р<0,001), низкий клиренс креатинина (70 против 82 мл/ мин; р=0,04), повышенное  содержание  глюкозы натощак и  гликозилированного   гемоглобина  (123 против 97 мг/дл; р<0,001 и 6,2% против 5,5%; р<0,001 соответственно). Липидный профиль  у пациентов  с МС также существенно  отличался  от группы контроля:  уровень ТГ  был выше (р<0,001), а уровни  ЛПВП и ЛПНП ниже (р<0,001 и р=0,007 соответственно).

Госпитальная летальность у больных с МС была значительно выше, чем у лиц без него (10,7% против 3,8%; р=0,001), также как и частота  развития  тяжелой  сердечной недостаточности (класс по Киллип выше 2-го) –27,9% против 16,0%; р<0,001.

Однако результаты  многофакторного  анализа  выявили, что после внесения поправок на возраст, женский пол, клиренс креатинина, ИМ с подъемом  сегмента ST, переднюю  локализацию  некроза,  частоту пульса  при поступлении, уровни систолического и диастолического АД, Киллип класс выше 1-го и ИМ в анамнезе, МС не оказался независимым предиктором летального исхода у больных с острым ИМ. Тем не менее, наличие МС с учетом перечисленных  вмешивающихся  фак-торов  было независимым  предиктором  тяжелой  сердечной  недостаточности (отношение шансов 2,13; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,28-3,57; р=0,003).

 При однофакторном  анализе  связи отдельных компонентов МС с риском развития тяжелой сердечной недостаточности оказалось,  что гипергликемия  и низкое содержание  ЛПВП имели такую связь. Однако при многофакторном анализе только гипергликемия была сильным и независимым  предиктором  тяжелой сердечной недостаточности (отношение шансов 3,31; 95% ДИ 1,86-5,86; р<0,001).

Выводы.

Распространенность  МС в неотобранной  популяции больных с ИМ достаточно высокая (46%). Наличие МС, по-видимому,  связано  с худшим краткосрочным  прогнозом больных ИМ и, несомненно,  с высоким риском развития тяжелой сердечной недостаточности.

Среди компонентов МС гипергликемия является самым важным предиктором  риска развития  сердечной недостаточности, включая кардиогенный шок.

Авторы  подчеркивают   исключительную  важность контроля гликемии в острую фазу ИМ.

Источник.

Zeller M., Steg  P.G.,  Ravisy   J.  et  al.  Prevalence  and Impact  of  Metabolic Syndrome  on  Hospital Outcomes  in Acute  Myocardial Infarction. Arch   Intern  Med.  May  23,2005;165:1192-1198

Инфузия глюкозо-инсулиново-калиевой смеси на при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST.

Глюкозо-инсулино-калиевая смесь (ГИК) используется для лечения острого инфаркта мио-карда (ОИМ) уже более 40 лет. Мета-анализ 16 небольших различно  организованных  исследований  показал  уменьшение  риска смерти на 18%. При этом наибольший  успех отмечен при применении ГИК высокой концентрации. Однако данные были представлены  в широком доверительном интервале.

The Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in   Acute   Myocardial   Infarction   Treatment   Evaluation (CREATE) было организовано  как крупное международное   многоцентровое    рандомизи-рованное     исследование для оценки эффективности ГИК при ОИМ.  В ноябре 2002 г. оно было формально объединено  с исследованием Estudios Cardiologicas Latin America Study Group (ECLA), в котором  использовался  такой же режим введения  ГИК  в схожей группе пациентов.  Об-щим координатором  объединенного   исследования  CREATE-ECLA выступили  The  Population  Health  Research  Institute  и McMaster University and Hamilton Health Sciences, Канада.

Методы и ход исследования.

В группу ГИК и в группу традиционной  терапии рандомизирован  20201 больной ОИМ с подъемом сегмента ST: 8060 из Индии, 7510 из Китая, 827 из Пакистана и 3804 из стран Южной Америки (ECLA). Все пациенты (средний возраст 58,6 года) поступили в течение 12 часов от начала симптомов: в первые 4 часа – 41,4%; между 4 и 8 часом – 37,9% и между 8 и 12 часами – 20,2%. Подавляющее большинство больных при поступлении имели класс I по классификации Киллип – 84,7% и только 1,6% класс IV. Сахарный диабет типа II был у 17,7% пациентов.

В группах вмешательства  и контроля  проводилась самая  современная   терапия:  реперфу-зионное     лечение (в основном,  тромболизис  стрептокиназой)  получили 82,7% больных, аспирин – 97,3%; клопидогрел или тиклопидин  – 48,6%; ?-блокаторы  – 70%; ингибиторы ангиотензинпревра-щающего  фермента  – 72,4% и статины – 67,7%. При этом время начала реперфузионной терапии в группах ГИК и контроля не различались  (3,9 часа и 3,8 часа от начала ОИМ соответственно).

Использование  ГИК проводилось  по прописи высокой концентрации: 25% раствор глюкозы, 50 МЕ/л простого инсулина, 80 мэкв/л калия. Скорость инфузии составляла 1,5 мг/кг/час в течение 24 часов. Введение ГИК было начато в течение 1 часа от момента рандомизации более чем у 90% пациентов. 24-часовая инфузия завершена  у 84,2% больных.  Водно-электролитный  баланс тща-тельно контролировался  в течение первых суток.

Первичной    конечной    точкой   считалась    общая смертность в течение 30 суток от момента рандомизации. Вторичными конечными точками были: комбинация смерти и нефатальной  остановки сердца, смерти и кардиогенного  шока, смерти и рецидива ОИМ и каждая из перечисленных ситуаций в отдельности.

Результаты.

Ни по одной  из запланированных  конечных точек (первичной  и вторичных) не  получено  статистически достоверных различий в группах вмешательства и контроля.

В течение 30 суток умерло 976 пациентов в группе контроля и 1004 в группе введения ГИК (относительный риск составил 1,03 при 95% доверительном  интервале 0,95-1,13; р=0,45). Нефа-тальная остановка сердца отмечена у 1,5% и 1,4% (р=0,51), кардиогенный шок – у 6,3% и 6,6% (р=0,38) больных соответственно  в контроле  и группе вмешательства.  Не обнаружено  различий  между группами по количеству событий и на 7 сутки рандомизации.

Не выявлено разницы в частоте возникновения  желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков, также  как  и  частоте  развития   атриовентрикулярной блокады 2-3 степени.

 При анализе подгрупп не отмечено эффекта применения ГИК в зависимости  от длительности  симптомов ОИМ до момента рандомизации, класса тяжести по Киллип, наличия сахарного диабета, а также использования реперфузионной  терапии  и ее вида (тромболизис  или чрезкожное  коронарное  вмешательство). Не получено доказательств эффективности ГИК от времени начала ее введения (до или после реперфузионной  терапии).

Безопасность использования ГИК.

Несмотря на дополнительное введение объема жидкости в группе вмешательства (+572 мл за сутки в сравнении с контролем), не отмечено различий в частоте появления сердечной  недоста-точности (СН). К 30-му дню СН отмечена у 17,4% больных в каждой группе.

Средний уровень калиемии был выше на фоне применения ГИК, чем в контроле.

Гиперкалиемия  (>5,5 мэкв/л)  чаще  встречалась   в группе использования  ГИК (4,3% против 1,6%; р<0,001). Однако смертность  больных с гиперкалиемией  к 30-м суткам была выше в контроле  (23,6% против  14,4% в группе ГИК). Этот факт, по мнению авторов, означает относительную безопасность гиперкалиемии, связанной с использованием  ГИК.

В группе вмешательства  чаще, чем в контроле,  отмечены случаи флебита в месте введения  (3,4% против 0,2%; р<0,001) и симптомы гипогликемии (0,4% против 0,1% соответственно; р<0,001).

При применении  ГИК выявлен более  высокий уровень гликемии как через 6, так и через 24 часа наблюдения (10,4 и 8,6 ммоль/л против 8,2 и 7,5 ммоль/л в контроле соответственно). При этом авторы отмечают, что уровень  гликемии  в  группе  контроля  был  достоверно связан с 30-дневной летальностью. В нижнем терциле она составила 6,6%, в среднем – 8,5% и в верхнем –14,0%.

Выводы.

Основной  вывод  этого  крупного  международного рандомизированного   исследования  состоит в том, что введение   высококонцентрированной    ГИК  у  больных ОИМ с подъемом сегмента ST не оказывает никакого эффекта на общую смертность, частоту остановки сердца и развития кар-диогенного  шока. Обнаружение связи исходного повышенного уровня гликемии и смертности, по мнению авторов, ставит закономерный  вопрос о вероятном  негативном  влиянии  высокой концен-трации глюкозы на полезные  эффекты инсулина. Не исключено, что снижение уровня гликемии может улучшать прогноз больных ОИМ.

Сокращение эпизодов  рецидивов  ишемии при введении (и даже после прекращения  введения) ГИК  оказалось для организаторов  довольно  неожиданным. Вероятными  объяснениями  этого факта авторы  считают либо субъективизм практических исследователей  (применение ГИК было открытым), либо действительно проявлением антиишемического эффекта данной терапии.

Источник.

The   CREATE-ECLA Trial  Group   Investigators.  Effect  of Glucose-Insulin-Potassium Infusion on Mortality in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. The CREATE-ECLA  Randomized  Controlled  Trial. JAMA.  Jan. 26, 2005;293:437-446

Эффективность  и безопасность применения  ревипарина  у больных острым им с подъемом сегмента ST.

Несмотря  на  общепринятую  клиническую практику по использованию  гепаринов  у больных инфарктом миокарда   с подъемом  сегмента ST (ИМПST), их эффективность на фоне применения  реперфузионной  и антиагрегантной  терапии остается противоречивой.  Введение нефракциониро-ванного   гепарина  (НФГ) приводит к небольшому  снижению госпитальной  смертности  и рецидивов  инфаркта миокарда (ре-ИМ), но этот эффект исчезает через 1 месяц наблюдения. При этом риск кровотечений увеличивается.

Использование       низкомолекулярных       гепаринов (НМГ) менее изучено. В ряде небольших ис-следований показано  снижение  смертности  и ре-ИМ в сравнении с плацебо  и отсутствие значи-тельных преимуществ  в сравнении с НФГ. При этом риск больших кровотечений также увеличивался.

Методы и ход исследования.

The Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in   Acute   Myocardial   Infarction   Treatment   Evaluation (CREATE) было организовано  как крупное международное   многоцентровое    рандомизи-рованное    двойноеслепое   плацебо-контролируемое     исследование    для оценки    эффективности    НМГ    ревипарина    у   больных ИМПST .  Общим координатором   выступили The Population Health Research Institute и McMaster University and Hamilton Health Sciences, Канада.

В  274 центрах  Китая  и 67 центрах  Индии за период с июля 2001 г. по июль 2004 г. в группу ревипарина и в группу плацебо рандомизированы  15570 больных с ИМПST или новой блокадой левой ножки пучка Гиса. Все пациенты (средний возраст 59 лет) поступили в течение 12 часов от начала симптомов (медиана 4,9 часа). Подавляющее большинство больных имели класс I по классификации Киллип – 83,7%.  У 77,5% пациентов отмечен патологический зубец Q на электрокар-диограмме  (ЭКГ).

В группах вмешательства  и контроля  проводилась самая современная  терапия: реперфу-зионное   лечение получили 79% больных (73% тромболизис и 6,1% чрезкожное коронарное  вме-шательство), аспирин – 96,9%; клопидогрел  или тиклопидин  – 54,9%; ?-блокаторы  –65,9%; инги-биторы  ангиотензинпревращающего   фермента – 72,7% и статины – 66,6%.

 Введение  НМГ/плацебо  рекомендовалось   начинать до или в течение 15 минут после начала тромболитической терапии.  Ревипарин* (Abbott GmbH&Company KG, Ludwigshafen, Германия) применялся  подкожно каждые 12 часов в следующих разовых дозах: при массе тела менее 50 кг – 3436 МЕ; при массе от 50 до 75 кг – 5153 МЕ и при массе более 75 кг – 6871 МЕ. Длительность те-рапии у выживших составляла 7 суток. Реально у 85% больных НМГ начинал вводиться в течение первого часа от рандомизации (у 17,6% пациентов до начала тромболизиса).

Первичными конечными точками считались: 1) комбинация общей смертности, ре-ИМ и ин-сульта в течение 7 суток; 2) те же события плюс ишемия с изменениями на ЭКГ. Вторичными ко-нечными точками были компоненты первичных точек по отдельности или в комбинации в течение 30 суток.

Главным критерием эффективности считалась общая смертность   (включая  внутричерепные   геморрагии   и смертельные  кровотечения). Критериями безопасности служили большие и жиз-неугрожающие кровотечения.

Результаты.

По обеим первичным конечным точкам отмечен достоверный  положительный  эффект ре-випарина.  При использовании  НМГ общая частота таких осложнений как смерть, ре-ИМ и инсульт снизилась  через  7 суток до 9,6% против  11,0% в группе плацебо  (относительный риск [ОР] 0,87). Также отмечено уменьшение событий и по второй первичной  точке (11,1% против 12.6%; ОР 0,87). При этом различий в частоте инсультов не отмечено,  хотя геморрагические   инсульты в группе ревипарина  встречались  чаще (0,3% против  0,1% в контроле; р=0,03). Через 30 суток наблюдения положительный эффект НМГ сохранялся по всем конечным точкам. Общая смертность  снизилась  до 9,8% против  11,3% в контроле (р=0,005), число ре-ИМ уменьшилось до 2,0% против  2,6% (р=0,01). При этом частота  инсультов  не различалась, оставаясь очень низкой (1,0% в группе ревипарина и 0,8% в группе плацебо; р=0,19).

Подгруппы.

Эффективность НМГ была выше при его более раннем применении.  В  течение  7 суток было предотвращено 30 событий на 1000 пациентов, если ревипарин назначался  в  первые  2  часа  от  начала  заболевания (р=0,03); 21 событие на 1000 пациентов при назначении НМГ со 2-го по 4-й час болезни (р=0,03) и 16 событий на 1000 больных, если препарат  применялся через 4-8 часов от начала ИМ.

Через 30 суток отмеченные  различия  сохранялись. У больных, поступивших в первые 2 часа заболевания, достигнуто наибольшее  30% относительное снижение частоты событий, в то время как, у пациентов, рандомизированных  в интервале  от 2-го до 4-го и от 4-го до 8 часа  относительное  снижение частоты событий составило 20 и 15% соответственно. Польза ревипарина   отмечена  в группах больных, получивших и неполучивших реперфузионную  терапию. Эффект не зависел  от способа реперфузии  (ангиопластика или тромболизис) и от вида тромболитического агента (стрептокиназа или тканевой активатор плазминогена).

Безопасность применения ревипарина.

В первые  7 суток ревипарин  увеличивал  число геморрагических  инсультов, фатальных, жизнеугрожающих и больших кровотечений  (0,9% против 0,4% в контроле; р<0,001), причем в большей степени у больных, получивших реперфузионную  терапию.  Частота нефатальных ге-моррагий  была низкой и не отличалась  от контроля (0,2% против 0,1%; р=0,07, соответственно).

В  целом  соотношение   польза/риск   была  явно  в пользу НМГ. Предотвращая  риск сосудистых событий у 18 больных на 1000 пролеченных в течение 7 дней, ревипарин  увеличивал  риск кровотечений  только у 1 на 1000 пациентов. При этом смертельный исход был предотвращен у 15 на 1000 больных, получивших НМГ.

Выводы.

У больных ИМПST, ревипарин  снижает общую смертность и ре-ИМ без существенного по-вышения частоты инсультов. Ревипарин несколько увеличивает уровень жизнеугрожающих гемор-рагий, но польза  от его применения значительно  превышает риск. Остался нерешенным вопрос  можно ли распространять  эффекты ревипарина на другие применяемые  НМГ. Возможный ответ ожидается после окончания крупного исследования по сравнению эффективности эноксапарина и НФГ (EXTRACT-TIMI 25).

Источник.

The  CREATE-ECLA Trial  Group  Investigators.  Effects  of Reviparin, a  Low-Molecular-Weight  Heparin, on  Mortality, Reinfarction, and Strokes in Patients With Acute Myocardial Infarction Presenting With ST-Segment Elevation. JAMA. Jan. 25, 2005;293:427-436

*Ревипарин – НМГ с молекулярной  массой 3900 Da и высокой антиХа активностью. Соот-ношение антиХа/ антиIIa составляет 3,3 (сходно с эноксапарином и надропарином, используемых в России).

Применение фондапаринукса у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Результаты испытания OASIS-6.

Роль антикоагулянтной  терапии  при инфаркте  миокарда  с подъемом  сегмента  ST (ИМПST)  окончательно не определена,  в частности у больных, не получивших реперфузионного   вмеша-тельства.  В  крупнейших на сегодняшний день испытаниях CREATE [1] и ExTRACTTIMI 25 [2] при-менение  низкомолекулярных гепаринов (НМГ) ревипарина  и эноксапарина оказалось эффективным для профилактики  основных ишемических событий, но приводило  к существенному росту жизнеугрожающих кровотечений.

 Методы и ход исследования.

OASIS-5                          проведено      как                     рандомизированное двойное-слепое   сравнительное   испытание, в которое в 447 центрах  41 страны, включая Россию, в течение 2003–2005 гг. было включено 12 092 пациента с ИМПST. Координатором  исследования   выступал Офис Канадского  Проекта  Сердечно-сосудистого   Сотрудничества (Canadian   Cardiovascular   Collaboration   Project  Office) Исследователь-ского   Института Здоровья   Популяции (Population Health Research Institute, McMaster University and Hamilton Health Sciences, г. Гамильтон, Канада).

Включались участники, имеющие симптомы ИМПST в течение 24 часов. Однако после набора 4300 пациентов, временное  окно было ограничено  рамками 12 часов от начала заболевания.  Исключались больные с наличием  противопоказаний   к использованию  антикоагулянтов, в том числе пациенты с высоким риском кровотечения,  принимающие  непрямые  антикоагулянты, имеющие  уровень  креатинина  выше  265,2  мкмоль/л (>3,0 мг/дл).

Рандомизация  участников была проведена  на основании наличия показаний к использованию  нефракционированного  гепарина  (НФГ), принятых в настоящее время. По решению исследователей  5658 пациентов не имели таких показаний (страта 1), 6434 больных, напротив, имели показания  к применению  антикоагулянтов (проведенный  тромболизис,  чрескожное   коронарное вмешательство [ЧКВ] или другие традиционные  причины – страта 2).

В страте 1 участники получали фондапаринукс 2,5 мг или плацебо подкожно (п/к) один раз в сутки до выписки из стационара, но не более 8 суток. В страте 2 первую дозу  фондапаринук-са/плацебо   вводили  внутривенно (в/в), последующие п/к с такой же продолжительностью терапии. Однако в контрольной группе плацебо, кроме  того, применялся  НФГ (первоначальный  болюс 60 МЕ/кг, но не более 4000 МЕ, с последующей в/в инфузией 12 МЕ/кг в час, но не более 1000 МЕ/час, продолжительностью 24–48 часов с поддержанием  активированного частичного тромбопластинового  времени  в 1,5–2 раза выше нормы), а в группе фондапаринукса – эквивалентные дозы плацебо гепарина.

Первичной  конечной  точкой  эффективности  была запланирована   комбинация  смертности  и  повторных ИМ (ре-ИМ) на 30 сутки испытания. Те же события оценивались на 9 сутки вмешательства и к концу исследования (от 3 до 6 месяцев наблюдения).

Первичной конечной точкой безопасности  служила частота кровотечений  и баланс эффек-тивности/риска, определенный  как комбинация  смерти, ре-ИМ и больших геморрагий. Тяжесть кровотечений оценивалась по шкале TIMI (для сравнения  с испытаниями TIMI) как тяжелые (смер-тельные  геморрагии,  внутричерепные  геморрагии,  клинические  значимые  геморрагии  со снижением гемоглобина >5 г/дл, переливание  крови в дозе ?1,0 г/дл гемоглобина),  малые  (клинически явные  геморрагии со снижением гемоглобина >3,0 г/дл, но ?5 г/ дл, переливание  крови в дозе <1,0 г/дл гемоглобина) и другие. Для сравнения  с испытанием OASIS-5 кровотечения классифицировались  как большие (переливание ?2 доз крови, снижение гемоглобина >3 г/дл, внутричерепная, смертельная,  ретроперитонеальная,   интраокулярная геморрагия или необходимость хирургического вмешательства).

Результаты.

Среднее  время  от начала  симптомов  до рандомизации составило 4,8 часа, средний возраст участников – около 62 лет. Мужчин было около 72% популяции. По большинству клинических характе-ристик  обе  страты не  различались.  Использование  современных  фармакологических  препаратов   было  достаточно  высоким: аспирин принимали около 97% участников, тиенопиридины – около 58%, ?-блокаторы – около 84%, ингибиторы ангиотензинпревращающего  фермента – около 80%, липидснижающие средства  – около 75%. Тромболитическую терапию (в 73% стрептокиназу) полу-чили 45% пациентов (75% в страте 1 и 15,9% в страте 2). Первичное ЧКВ было выполнено у 28,9% больных (0,2% в страте 1 и 53,2% в страте 2).

Средняя  продолжительность  маскированного  вмешательства в страте 1 составила 8 суток, в страте 2–7 суток. Длительность использования  НФГ в страте 2 была 45 часов.

Первичной  конечной  точки через  30 суток наблюдения достигли 677 пациентов (11,2%) в группе плацебо и 585 больных (9,7%) в группе фондапаринукса. Относительный риск (ОР) составил 0,86 (95% доверительный интервал  [ДИ] 0,77–0,96; р=0,008) в пользу фондапаринукса.   Эф-фективность   вмешательства    отмечена уже на 9 сутки испытания (8,9% событий в контроле против  7,4% в группе фондапаринукса;17%  снижение ОР; р=0,003) и сохранилась  до конца наблюдения (14,8% против 13,4% соответственно; 12% снижение ОР; р=0,008). Кроме того, к 30 суткам испыта-ния выявлено существенное снижение общей смертности в группе вмешательства (7,8% против 8,9% в контроле; р=0,03), а к концу исследования  – редукция смерти от сердечной причины (8,2% против 9,5%; ОР 0,86; 95% ДИ 0,77–0,97).

К  9 суткам наблюдения  в группе  фондапаринукса отмечен тренд к меньшей частоте больших кровотечений по шкале TIMI (1,0% против 1,3% в контроле; р=0,13) и смертельных  геморрагий  (49 случаев или 0,8% против 35 или 0,6%; р=0,13) с достоверными  различиями по числу случаев тампонады сердца  (48 или 0,8% против 28 или 0,5%; р=0,02). Частота внутричерепных  геморрагий  была низкой и между группами не различалась (0,2% и 0,2%). По шкале OASIS число больших кровотечений  в группе фондапаринукса   также оказалось меньше (107 против 130). Неожиданно в страте 1  отмечен тренд к снижению случаев тяжелых (28 против 44; р=0,06) и больших геморрагий  (39 против 57; р=0,07) в группе фондапаринукса в сравнении с плацебо.