Компоненты иммунотерапии раковой болезни. Обоснование совместного применения традиционного лечения и иммунотерапии. Сочетание лучевой терапии с иммунотерапией. Сочетание химиотерапии с иммунотерапией.
Иммунотерапия в последние годы заняла достойное место в обойме антираковых препаратов. Видимо, это направление лечения имеет самые обнадеживающие перспективы. Последние клинические исследования свидетельствуют, что иммунотерапия может эффективно сочетаться с различными вариантами химио- и радиотерапии. В обзоре рассмотрены и обобщены новые направления стратегии и тактики лечения раковой болезни.
Общие положения
Участие иммунной системы в контроле образования и роста опухолей не вызывает сомнений. Этому феномену дано наименование – «иммунный надзор» («cancer immunosurveillance»).
При этом ранние версии, заключающиеся в рассмотрении «иммунного надзора» лишь в качестве врожденной либо адаптивной способности обнаружения и устранения раковых клеток («борьба с раком») сменились на много более сложные понимания роли иммунитета в развитии рака. Оказалось, что в ряде случаев разнообразные клеточные элементы иммунной системы способны поддерживать рост опухоли, стимулировать пролиферацию и инвазию раковых клеток (прогрессирование рака), способствовать образованию клонов опухолевых клеток резистентных к отторжению их организмом. Появилась и новая терминология, выражающая двойственную активность иммунной системы по отношению к опухоли — «иммунное редактирование рака» («cancer immunoediting»).
Участие иммунной системы в механизмах контроля возникновения и роста новообразований многократно подтверждено наблюдениями больных, страдающих СПИДом, пациентов с врожденными генетическими дефектами иммунной системы, или, много чаще, — случаев использования иммуносупрессивной терапии, например, при пересадках аллогенных органов и тканей. Констатировано, что у данных пациентов увеличивается частота возникновения солидных и гематологических опухолей, хотя и с перевесом в сторону лимфопролиферативных заболеваний.
Последние данные свидетельствуют, что имбибиция ткани опухоли лимфоцитами, в частности клона CD8 T-cells, ассоциирована с более благоприятным течением онкологического процесса. Очевидно, что стимуляция подобного проникновения CD8 Т-клеток может благоприятно сказаться на прогнозе заболевания.
Химиотерапевтические средства имеют выраженный иммуносупрессивный характер действия – об этом свидетельствует многолетний опыт их применения в онкологии, трансплантологии, а также ещё при целом ряде заболеваний и состояний. Тем не менее, некоторые химиотерапевтические агенты способны вызывать иммуногенную форму гибели раковых клеток, что опосредованно увеличивает противораковые иммунные ответы и способствует клинической эффективности химиотерапевтических препаратов (some chemotherapeutic agents could elicit an immunogenic form of tumor cell death that enhances anticancer immune responses and contributes to the clinical efficacy of these chemotherapies).
Впрочем, иммуногенная гибель раковых клеток (immunogenic cell death — ICD) демонстрировалась лишь на мышиных моделях. В последнее время имеет место широкое использование моноклональных антител (МАТ или mAbs), используемых в качестве средств, блокирующих ключевые рецепторы, отвечающие, в частности, за программируемую гибель клеток. Например, receptors of T cells such as cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) and programmed cell death 1 (PD-1). Многообещающие результаты были получены при обратном переносе аутологичных Т-клеток, но уже экспрессирующих после клонирования T-cell receptors (TCRs) or chimeric antigen receptors (CAR).
Тем не менее, клинические эффекты иммунотерапии во многом не предсказуемы. Отдельные успехи сопутствуют со многими наблюдениями, в которых иммунотерапия не помогла сохранить пациентам жизнь Отсюда неизбежны поиски иных направлений стратегии и тактики применения новых средств лечения рака.
Одним из таких направлений является интеграция традиционных и иммунотерапевтических методов. Данный обзор в какой-то мере обобщает знания о современных разработках синергических комбинаций противоопухолевых средств.
Компоненты иммунотерапии раковой болезни
Дендритные клетки (Dendritic Cells) Главным образом дендритные клетки инициируют и управляют Т-клеточные реакции, что делает их привлекательными кандидатами при разработке методов иммунотерапии.
Первоначально пытались использовать дендритные клетки, загруженные опухолевыми антигенами в системе ex vivo. Подобная вакцинация у пациентов вызывала выраженный противораковый иммунный ответ. К сожалению, клиническая эффективность иммунизации сенсибилизированными DC-клетками либо вовсе отсутствовала, либо была совсем незначительная. К примеру, в одной из работ частота объекти�ного ответа на терапию составила всего лишь 3,8%, что и определило досрочное прекращение исследования – ввиду отсутствия эффективности.
Причиной отсутствия эффективности посчитали недостаточную зрелость вводимых дендритических клеток и отсюда малую способность презентации антигенов. Предпринимались попытки использовать комбинации цитокинов с целью повышения иммуногенности вакцин. Недавнее исследование свидетельствует, что потенциал подобного подхода пока далеко не исчерпан.
Адоптивная Т-клеточная терапия (Adoptive T-cell Therapy) Этот вид терапии подразумевает устранение раковой опухоли после введения Т-клеток в организм хозяина новообразования (into tumor-bearing hosts).
Этот подход имеет длительную историю, начинающуюся в 1955 году, когда N.Mitchison продемонстрировал подобную возможность на лабораторных мышах. В 1966 году, Southam et al., изучили противоопухолевую активность лейкоцитов, полученных от онкологических пациентов. Результаты исследования позволили высказать гипотезу о существовании специфического ингибирующего действия лимфоцитов на раковые клетки.
Дальнейшие исследования были сфокусированы на изоляции, обработке и реинфузии лимфоцитов, взятых из опухолевой ткани (tumor-infiltrating lymphocytes — TILs). Rosenberg and colleagues попытались внедрить методику культивирования опухолевых лимфоцитов в присутствии высоких концентраций цитокина IL-2 с последующим их введением их пациентам со злокачественными новообразованиями. Результаты оказались обнадеживающими, но выраженные побочные эффекты воспрепятствовали реализации метода в клинической практике.
Впрочем, безопасность и эффективность TIL-терапии удалось повысить путем внедрения методики lymphodepletion (деструкции лимфоцитов до их введения). Существуют также режимы предварительной подготовки путем введения пациентам cyclophosphamide and fludarabine с целью элиминации эндогенных лимфоцитов. Изменялись также условия культивирования лимфоцитов in vitro. В некоторых работах частота объективного ответа на TIL-терапию составила около 40%.
Альтернативным методом явилось использование chimeric antigen receptors (CAR) Т-cells, наделенными способностью распознавать и уничтожать раковые клетки. CARs содержат конъюгаты легких и тяжелых цепей антител, связанных с сигнальным механизмом рецепторов Т-клеток (T-cell receptors – TCRs). Подобная структура позволяет активировать Т-клетки организма после распознавания мишени, введенными в организм chimeric antigen receptors (CAR) Т-cells. Поскольку CARs не относятся к Major Histocompatibility complex (MHC), то эти Т-лимфоциты не подвержены иммуносупрессии, опосредованной через механизмы подавления молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС). Ещё одним преимуществом CAR T-cells является возможность трансдукции генов, повышающих дополнительные функции Т-лимфоцитов, участвующих в самонаведении их на опухолевые клетки.
Впрочем, первоначальные испытания CAR T cells-терапии на моделях рака яичников и почечно-клеточной карциномы были неутешительными – по причине токсичности, а также ограниченной продолжительности (выживаемости) Т-лимфоцитов в микроокружении раковой опухоли.
Использование второго поколения CAR T cells у пациентов с лимфобластным лейкозом оказалось, напротив, весьма успешным. CAR T-cell therapy, имевшая мишенью CD19, привела у подавляющего большинства пациентов к полной или устойчивой ремиссии даже в варианте рефрактерного к терапии заболевания.
Эффективность оказалась столь примечательной, что the United States Food and Drug Administration позиционировали the anti-CD19 CAR T-cell-терапию в качестве прорыва в лечении («a breakthrough therapy).
Цитокины (Cytokines) Эффективность IL-2 в качестве противоракового средства была неоднократно исследована на многих моделях злокачественных опухолей. Высокие дозы цитокина IL-2 оказались терапевтически пригодными в случае почечно-клеточного рака и меланомы. Тем не менее, общая эффективность в сочетании с высокой токсичностью не могла не вызвать пессимистических заключений. И все же, учитывая успешное участие IL-2 в методиках адоптивной Т-клеточной терапии, исследования цитокинов in vivo продолжились.
Были продемонстрированы противоопухолевые эффекты цитокина IL-15 на уровне доклинических испытаний. Показано, что IL-15 повышает уровень эффекторного функционирования NK-клеток. Кроме того, данный цитокин поддерживает пролиферацию и эффекторные функции CD8 Т лимфоцитов, способствуя стабилизации и повышению противоопухолевого функционирования Т-клеток в опухолевом микроокружении. Цитокин IL-15 был успешно использован для обработки культуры tumor-infiltrating lymphocytes – TILs, с целью использования в адоптивной Т-клеточной терапии.
Клинические испытания IL-15 началось в 2009 году в выборках пациентов, страдающих лимфомой, меланомой и почечно-клеточным раком.
Иммуномодулирующее действие показал также цитокин IL-21, проходящий в настоящее время испытания на моделях человеческих опухолей — меланомы, почечно-клеточного рака и метастатического колоректального рака. Первые данные свидетельствуют, что частота объективного ответа на терапию IL-21 составила у больных меланомой 22,5%.
Ингибиторы контрольной точки (Checkpoint Inhibitors) Баланс между стимулирующими и ингибирующими сигналами регулирует амплитуду и качество ответов Т-клеток, управляемых сигналами T-cell receptors (TCRs). CD28 Т-лимфоциты требуют опосредованной ко-стимуляции для приобретения полноценных эффекторных функций.
При этом, чрезмерная активация Т-клеток может привести к потере аутотолерантности (self-tolerance), что подчеркивает важность наличия иммунной ингибиции или иммунных контрольно-пропускных пунктов (контрольной точки — immune сheckpoint), регулирующей полноценную Т-клеточную активность.
Иммуносупрессивное микроокружение опухоли непосредственно влияет на экспрессию белков иммунных контрольных точек, тем самым способствуя устойчивости противоопухолевой иммунной реакции. Т-клетки являются основными эффекторами иммунного надзора над раком, при этом ингибирование Т-cell зависимого анти-опухолевого ответа может явиться стимулом для клеточной пролиферации и прогрессирования опухоли.
В исследовании Leach et al (1996) на мышиной модели было показано, что блокирование белка CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4), рецептора CD28 Т-лимфоцитов, негативно регулирующего активацию Т-клеток, — приводит к отторжению опухоли. Мало этого, иммунологическая память сохраняется, и попытки повторно привить опухоль к пролеченной мыши (после введения антител, нейтрализующих CTLA-4) были безрезультатными. Мыши оказались защищенными от рака!
Антитела к CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4) проявили аналогичные качества и у человека, выказав высокую терапевтическую эффективность при попытках лечить метастатическую меланому. Ингибирование CTLA-4 не только повышает эффекторные функции Т-лимфоцитов, но и делает эти клетки нечувствительными к супрессивным воздействиям.
Клинические испытания антительного препарата (анти- CTLA-4) под названием Ipilimumab подтвердили его высокую терапевтическую активность для лечения метастатической меланомы.
Ipilimumab (Yervoy) достоверно повышает выживаемость больных метастатической меланомой, что нашло отражение в одобрительном решении FDA в марте 2011 года.
Существуют другие ингибирующие контрольно-пропускные пункты, имеющие отношение к иммунотерапии рака, включающие PD-1 (programmed cell death 1) и Tim-3 (T cell immunoglobulin mucin-3).
Молекулярные основы иммунной резистентности остаются до сих пор неизвестными и не поддаются учету. (The molecular bases accounting for adaptive immune resistance remain elusive.)
В целом, опухолевые ткани ограничивают иммунный ответ через PD-1 лиганды и торможение (перекрытие) функции CD8 лимфоцитов, так называемый феномен иммунной резистентности (a phenomenon termed adaptive immune resistance).
Iwai et al.(2002) показали, что экспрессия PD-1 на опухолевых клетках предотвращает их элиминацию с одновременным повышением качества инвазивности in vivo. Было высказано предположение, что терапевтическая эффективность блокады PD-1 связана с восстановлением эффекторной функции CD8 Т-лимфоцитов в микроокружении опухоли.
На уровне доклинических моделей продемонстрировано, что блокада PD-1 способна усиливать противораковые иммунные ответы и содействовать действенному контролю роста опухоли.
В 2014, pembrolizumab и nivolumab, два анти-PD-1-антитела, были утверждены FDA для лечения пациентов с прогрессирующей меланомой.
Tim-3 является ещё одним рецептором, ингибирующим функции Т-лимфоцитов. Первоначально Tim-3 был идентифицирован на функционально зрелых (дифференцированных) Т-хелперах (Th1 cells).
Tim-3 ligand, galectin-9, негативно регулирует T-хелперный иммунный ответ. В микроокружении опухоли дисфункциональные лимфоциты CD8 могут быть идентифицированы по совместной экспрессии Tim-3 и PD-1.
Важно отметить, что одновременное применение антител, нейтрализующих Tim-3 и PD-1, способствует подавлению опухолевого роста по варианту синергетического эффекта. Поскольку коэкспрессия Tim-3 и PD-1 определяет дисфункцию CD8 Т-лимфоцитов, обнаруживаемых в микроокружении меланомы, видимо, анти- Tim-3 антитела также могут в будущем представлять клинический интерес.
В настоящее время рассматриваются возможности использования ингибиции некоторых иных контрольных точек – CD137, OX40, CD40 или GITR, а также препаратов содействующих активации Dendritic Cells, к примеру, LAG3-Fusion protein.
Одной из сложных проблем, связанных с использованием ингибиторов контрольной точки, являются побочные эффекты в виде развития аутоиммунных событий immune-related adverse events (irAEs). При применении препарата Ipilimumab более половины пациентов (60%) испытывают irAEs разной степени тяжести, при использовании препаратов нейтрализующих PD-1 (pembrolizumab и nivolumab) побочные иммунные эффекты развиваются примерно у 15% пациентов.
Стоит отметить, что irAEs возникают по причине усиления иммунитета (to arise from general immunologic enhancement), но кортикостероиды, антагонисты фактора некроза опухоли, на худой конец – иммунодепрессант mycophenolate mofetil (CellCept), позволяют в большинстве случаев благополучно сгладить эти неблагоприятные эффекты.
Впрочем, отмечена и позитивная сторона irAEs – побочные эффекты сопутствуют повышенной терапевтической эффективности препарата Ipilimumab, блокирующего рецептор CTLA-4.
В целом, использование антительной ингибиции рецепторов CTLA-4 и PD1 открывает новые перспективы или даже новое направление иммунотерапии злокачественных новообразований разных типов: меланомы, рака почки, желудка, легких, мочевого пузыря… и многих иных.
В дополнение к антителам, ингибирующим контрольную точку, разрабатываются биспецифические антитела, позволяющие одновременно нейтрализовать два различных антигенных сайта.
Так Catumaxomab сочетающий комбинацию легкой и тяжелой цепей антител одновременно нейтрализует EpCAM and CD3.
Другой препарат Blinatumomab позволяет одновременно нейтрализовать (связывать) два сайта: a CD3 site for T cells and a CD19 site to target B cells.
Обоснование совместного применения традиционного лечения и иммунотерапии
Сочетание лучевой терапии с иммунотерапией
Накопление данных, идентифицирующих молекулярные изменения в микроокружении опухоли, которые вызываются облучением, способствовали пониманию некоторых новых аспектов местного иммунного статуса.
Облучение опухоли может индуцировать иммунный ответ в виде immunogenic cell death (ICD), развивающийся по каскадному типу, что могло бы объяснить факт регрессии необлученных отдаленных зон опухоли – так называемый тормозящий эффект (the so-called abscopal effect).
Кроме того, облучение опухолевых клеток, способствует индукции экспрессии многочисленных молекул (MHC I, NKG2D ligands, death receptors, adhesion molecules), способных активировать эффекторные иммунные клетки. Отсюда вполне ожидаемо, что комбинация радиотерапии с иммунной терапией может представлять оптимальное терапевтическое партнерство с целью реализации иммуноопосредованного системного контроля опухолевого роста.
Изучение доклинических моделей показало, что облучение опухоли индуцирует активацию опухолевыми клетками Fas-лиганда (принадлежит к семейству фактора некроза опухоли, связывание лиганда и рецептора Fas индуцирует апоптоз), что в свою очередь повышает cytotoxic T-lymphocyte (CTL) киллинг и эффективность противораковых вакцин.
Впрочем, эффектов, способствующих регуляции опухолевого роста после облучения можно перечислить множество: тот же тормозящий эффект (abscopal effect), приток в зону облучения CD8-лимфоцитов, усиление эффекта адоптивной Т-клеточной терапии…
Видимо, моноклональные антитела, направленные на контрольно-пропускные пункты (CD137, CD40, PD-1, CTLA-4) способны удачно сочетаться с радиотерапией, вызывая синергические эффекты.
В клинических условиях комбинация лучевой терапии и иммунного воздействия оказалась успешной при гепатоцеллюлярной карциноме и раке предстательной железы.
Проходят клинические испытания схемы, сочетающие лучевую терапию с препаратами: imiquimod (a TLR7 agonist); fresolimumab (a mAb that neutralizes TGF-β); и ipilimumab (a mAb directed against CTLA-4).
Сочетание химиотерапии с иммунотерапией
Поскольку большинство химиотерапевтических агентов рассматриваются в качестве иммунодепрессантов, комбинации иммунотерапии и химиотерапии долго считались несовместимыми.
Тем не менее, концепция immunogenic cell death (ICD) несколько изменила ситуацию, ведь, к примеру, применение таких препаратов, как cyclophosphamide and 5-fluorouracil способно элиминировать субпопуляцию регуляторных иммунных клеток. В некоторых клинических испытаниях иммунотерапия предшествовала курсам химиотерапевтического лечения, что принесло успех по сравнению с применением лишь химиотерапевтических препаратов.
Последующие доклинические и клинические исследования показали, что и химиотерапия может повысить эффективность иммунотерапии с помощью различных механизмов (см. рисунок).
Химиотерапия, к примеру, может улучшить противоопухолевые эффекты иммунотерапии путем частичной иммуносупрессии организма, несущего опухоль (хозяина).
Химиотерапевтические агенты способны усилить кросс-презентацию опухолевых антигенов, а также способствовать проникновению иммунных клеток в центр опухолевой ткани.
Сочетание таргетной терапии с иммунотерапией (Combining Targeted Therapies With Immunotherapy)
Малые молекулы (Small Molecules). В этой группе находятся ингибиторы тирозинкиназы (TKIs) и ингибиторы протеасом (proteasome inhibitors or mTOR inhibitors), которые, как было показано, влияют на иммунную реакцию против раковых клеток. Преимущественно это происходит через механизмы затрагивающие функцию T-лимфоцитов, либо дендритных клеток. Возможно разрушение регуляторных Т-лимфоцитов (Tregs) или супрессоров миелоидного типа (MDSCs).
Сейчас проходит испытание multipeptide cancer vaccine с использованием схемы с предварительным однократным введением cyclophosphamide в сочетании с препаратом sunitinib в качестве первой линии при метастатическим почечно-клеточном раке.
Данная схема отражает новую стратегию химиоиммунотерапии: комбинацию таргетная терапия+иммунотерапия+ режим immunogenic chemotherapy.
Ингибиторы тирозинкиназы способны нарушить преобразователь сигнала и активатор транскрипции (STAT) сигнальных путей, таким образом, потенциально уменьшая иммуносупрессию путем разрушение регуляторных Т-лимфоцитов (Tregs).
На самом деле в настоящее время проходят многочисленные клинические испытания отдельных препаратов и комбинаций, в том числе и с вариантами применения анти PD-1, но обнадеживающие первые результаты пока ещё не превратились в препараты, одобренные FDA. Из самого последнего: anti-angiogenic agents could improve endogenous and vaccination-induced anti-tumor immune responses (антиангиогенные агенты позволяют улучшить эндогенный и прививочный противоопухолевый иммунный ответ).
Таргетная терапия с помощью МАТ (Tumor-targeting mAbs). Вклад иммунного ответа, особенно через антитело-зависимую клеточную цитотоксичность, может быть продемонстрирован на примере широкого использования в клинической практике препаратов на основе моноклональных антител: rituximab, cetuximab, и trastuzumab.
Доклинические исследования показали, что trastuzumab способен стимулировать adaptative anti-tumor иммунитет. При этом сочетание trastuzumab с анти-PD-1 и анти-CD137 обладает выраженным синергизмом.
Показано, что сочетание антрациклинов с trastuzumab имеет отчетливый синергический характер, проистекающий в рамках повышенной противоопухолевой иммунной реакции.
Рак молочной железы, демонстрирующий гиперэкспрессию HER2, оказался удобной моделью для отработки различных комбинаций trastuzumab+ HER2-based peptide vaccine в вариантах с использованием и без использования химиотерапевтических агентов. Показано увеличение выживаемости без прогрессирования на 33% в периоде 3 лет у пациентов с метастатическим вариантом болезни.
Ингибиторы контрольной точки (Immune Checkpoint Inhibitors). Доклинические и недавние клинические исследования показывают, что ингибиторы разных контрольных точек можно успешно сочетать в одной схеме иммунотерапии.
Одновременное использование блокады PD-1 с антительной нейтрализацией CTLA-4, LAG3 или TIM-3 показало наличие синергического противоопухолевого ответа при минимальных побочных токсических эффектах.
Успешным оказалось сочетание nivolumab (anti-PD-1 mAb) + ipilimumab (anti-CTLA-4 mAb) при лечении пациентов с прогрессирующей меланомой. Применялись разные режимы введения препаратов – как совместный, так и последовательный (сначала ipilimumab затем – nivolumab). Более, чем у половины пациентов (53%) был достигнут объективный терапевтический ответ при приемлемом уровне побочных эффектов.
Исследованы возможности сочетания ингибиторов контрольной точки со стандартными режимами химиотерапии. При немелкоклеточном раке легкого метастатической меланоме использовалась комбинация ipilimumab с последующим введением цитотоксических химиотерапевтических препаратов.
Недавно было проведено ограниченное исследование на модели метастатического рака молочной железы сочетания предварительного введения иммунного модулятора контрольной точки IMP321 (recombinant soluble LAG3/Ig fusion) с последующим стандартным режимом паклитаксела.
Попытки нащупать наиболее эффективные комбинации ингибиторов контрольной точки в сочетании со стандартными режимами химио- и лучевой терапией предпринимаются на постоянной основе – иными словами, надежда нас не покидает.
Выводы
Очевидно, что для преодоления иммуносупрессивных реакций злокачественной опухоли следует использовать воздействие на несколько эффекторных иммунологических механизмов.
Пациенты, страдающие метастатической болезнью, или имеющие большой объем первичной опухоли с трудом поддаются лечению, отсюда использование одного иммунотерапевтического агента вряд ли может быть эффективным.
Иммунотерапию следует объединять с традиционными методами лечения рака, что способствует не только более полной непосредственной элиминации опухоли, но также отменяет состояние иммунной толерантности и повышает противораковые иммунные реакции.
Подобный подход открывает новые стратегические перспективы, позволяющие на основе фундаментальных и клинических исследований разработать концепцию химиоиммунотерапии с выработкой наиболее оптимальных и эффективных режимов лечения.
Успех комбинированного подхода базируется на понимании многих перекрестных взаимодействий между раковыми клетками, стромой опухоли и иммунной системой пациента.
Отсюда, похоже, для успешного клинического применения химиоиммунотерапии следует неукоснительно соблюдать три принципа:
- Во-первых, необходим тщательный индивидуальный подбор пациентов с использованием прогностических биомаркеров, что позволит определить оптимальную схему лечения;
- Во-вторых, необходимо разработать четкие иммунобиологические и клинические параметры оптимального сочетания компонентов химиоиммунотерапии, дозировки и графики (режимы) введения, позволяющие принимать незамедлительные и верные решения;
- В-третьих, важно помнить, что пациенты наряду с основным лечением нередко используют дополнительные препараты, в частности, средства симптоматической терапии, а также безрецептурные лекарства и добавки, которые могут повлиять на иммунную систему.
Химиоиммунотерапия, несомненно, является одним из важных стратегических направлений современной онкологии. Перспективы очевидны, хотя многое ещё требуется понять, как в сфере фундаментальных, так и клинических знаний.
Источник:
Combining Immunotherapy and Anticancer Agents The Right Path to Achieve Cancer Cure?
- Apetoh; S. Ladoire; G. Coukos; F. Ghiringhelli Ann Oncol. 2015;26(9):1813-1823. © 2015 Oxford University Press
Ссылка на оригинал: http://www.medscape.com/viewarticle/850457?nlid=89037_485&src=wnl_edit_medp_honc&uac=214925AJ&spon=7&impID=856849&faf=1
Комментировать