Иммунология репродукции

Иммунология репродукции занимается изучением иммунных механизмов, участвующих в развитии половых клеток мужчин и женщин, оплодотворении, беременности, родах, послеродовом периоде, а также при гинекологических заболеваниях.

В первые недели беременности происходит перестройка иммунной системы матери и формирова­ния механизмов адаптации к присутствию развивающего в утробе организма.

Несмотря на то, что эмбрион развивается из яйцеклеткиклетки репродуктивной системы женщины, после оплодотворения генетический код будущего организма состоит из комбинации ДНК матери и отца и является уникальным. Клетки будущего организма продуцируют собственные белки и имму­нные агенты, которые могут взаимодействовать с иммунной системой матери как непосредственно на ранних этапах, так и через гемато-плацентарный барьер после формирования детского места (плаценты).

Во время беременности и раннего послеродового периода изменяется как количественный, так и качественный состав иммунокомпетентных клеток периферической крови. С начала беременности и в течение всего срока беременности абсолютное количество Т-лимфоцитов и их основных разно­видностей (CD4 и CD8) уменьшается. В послеродовом периоде количество ^лимфоцитов в крови повышается. Эти изменения отражают общую картину изменений иммунной системы в организме матери во время беременности.

Однако говорить о беременности как об иммунодефицитном состоянии вряд ли возможно. Посколь­ку, несмотря на состояние подавления активности клеток иммунного ответа женщины к клеткам плода, у беременной сохранен динамический антиген-специфический иммунный ответ ^ лимфоцитов, которые отвечают за клеточное звено иммунного ответа. Большое число пролифери­рующих ^лимфоцитов в крови беременной женщины четко определяется уже на 9-10 неделе после зачатия. Эти изменения достигают максимума во втором триместре беременности. После 30 не­дель беременности почти все пролиферировавшие клетки исчезают. К моменту родов уровень Тлимфоцитов возвращается к нормальным значениям.

Доказано, что Т-лимфоциты матери распознают антигены плода. Этот антиген-специфический им­мунный ответ на отцовские антигены приводит к увеличению количества и накоплению определен­ных видов ^лимфоцитов. Во время беременности происходит «обучение»^лимфоцитов матери к унаследованным от отца антигенам тканевой совместимости.

Во время беременности в матке содержится большое количество и других клеток, отвечающих за неспецифический иммунный ответ макрофагов, располагающихся в эндометрии и миометрии. Их количество регулируется гормонами яичников. Макрофаги содержат рецепторы к эстрогенамженс­ким половым гормонам, также матка выделяет специальные вещества, которые способствуют миг­рации макрофагов в область детского места.

Хорошо известна продукция антител против антигенов отца во время беременности. При нормаль­ном развитии беременности отцовские антигены, циркулирующие в крови иммунокомплексы с отцо­вскими антигенами и свободные антитела к отцовским антигенам определяются с ранних сроков беременности. Иммунный ответ матери направлен против некоторых, но не против всех несовпа­дающих тканевых антигенов плода. Роль антител, направленных против отцовских антигенов, в иммунном гомеостазе при беременности до сих пор до конца не ясна. Есть данные, что женщины, совместимые с мужем по тканевым антигенам, не вырабатывают достаточного количества антител к антигенам плода и страдают привычным невынашиванием беременности. Иммунизация таких же­нщин отцовскими Т и B-лимфоцитами с последующим появлением антител к тканевым антигенам мужа приводит к восстановлению фертильности и рождению доношенных детей.

В настоящее время предполагаются следующие механизмы защитного действия антител к антиге­нам плаценты при беременности:

1. Подавление клеточно-зависимого иммунитета.
2. Подавление цитотоксичности клеток-киллеров.
3. Поддержка роста и дифференцировки плаценты за счет выработки специфических гормонов.
4. Улучшение симптомов аутоиммунных заболеваний.
5. Развитие противовирусной защиты плода, в частности против ВИЧ-инфекции.

Было обнаружено несколько белковых молекул, подавляющих выработку клетками-киллерами фак­тора некроза опухоли (ТНФ), который может повреждать плаценту. Спермин, фактор, в больших ко­личествах присутствующий в плацентарной жидкости, противодействует иммунному ответу матери, подавляя продукцию ТНФ и других провоспалительных белков. Было показано, что для подавления выработки ТНФ спермином необходим еще один ко-фактор, гликопротеин плазмы плода фетуин. Уровни обоих белков в околоплодных водах и в крови плода достаточно велики, а соотношение их оптимально для эффективного подавления секреции ТНФ. Фактор ранней беременности (EPF) то­же, по всей видимости, является иммуномодулирующим протеином. EPFявляется низкомолекуля­рным белком, который вырабатывается живыми эмбрионами до имплантации. Он появляется в сы­воротке крови беременных женщин через 48 часов после оплодотворения, обладает иммуносупрессивным действием и не обнаруживается в случае гибели оплодотворенного яйца. Это чувстви­тельный маркер, отражающий жизнеспособность зародыша.

Подводя итог анализу развития иммунологических взаимоотношений между матерью и плодом, можно сказать следующее. Трофобластэмбриональный листок из которого впоследствии развива­ется плацентапролиферирует, внедряется в ткани матки и поступает в кровоток матери. В резуль­тате этого образуются антиотцовские антитела, которые фиксируются на плаценте. Они обладают иммунотропным действием, блокируя эфферентное звено иммунного ответа на местном уровне. Плацента становится иммунологически привилегированной тканью. Трофобласт выступает также в роли иммуносорбента, связывая антитела, являющиеся иммунорегуляторами, и устанавливая им­мунный камуфляж, блокирующий эфферентное звено иммунного ответа. У женщин с привычным невынашиванием беременности, с бесплодием неясного генеза, с неоднократными неудачными по­пытками ЭКО, иммунопротективное действие трофобласта не включается полностью, что приводит к инициации клеточного и гуморального иммунного ответа против беременности.

К 10 неделям беременности плод становится не просто иммунологическим паразитом, но иммуно­логическим партнером матери. Это взаимодействие приводит к развитию иммунологического воз­действия в организме матери, который оставляет след на всю жизнь. После установки иммунологи­ческого симбиоза между матерью и плодом, система становится исключительно устойчивой к не­благоприятным иммунологическим воздействиям. Гормональные и другие события, запрограмми­рованные на конец беременности, приводят к разрыву иммунологического симбиоза. После родов матка восстанавливается и становится готова к следующей успешной беременности от данного от­ца. Смена супруга может приводить к новым, в том числе и неблагоприятным типам иммунного ответа во время беременности.

Супрессия специфического звена иммунного ответа матери при беременности не просто сопровож­дается, но и компенсируется активацией системы неспецифического иммунитета. Это означает, что при беременности возникает новое уникальное равновесное состояние между специфическим и не­специфическим иммунитетом матери, при котором центральной клеткой иммунной адаптации ма­тери становится не лимфоцит, но моноцит.

Активация системы естественного иммунитета во время беременности обеспечивает эффективную защиту организма от большинства бактериальных инфекций. Однако этого часто бывает недоста­точно для элиминации внутриклеточных возбудителей, таких как листерии или вирусы. Поэтому ви­русные инфекции во время беременности могут протекать тяжелее, чем вне беременности. Гипера­ктивация системы естественного иммунитета во время беременности может служить одним из фак­торов развития таких нарушений, как невынашивание беременности и нефропатия беременных (системная эндотелиальная дисфункция).

Антифосфолипидный синдром (АФС) является одной из причин привычного невынашивания бере­менности. Фосфолипиды являются важной составляющей всех биологических мембран, поэтому появление антифосфолипидных антител может расстроить функцию клеток, стать причиной разви­тия воспалительной реакции, вызвать нарушения свертывания крови. Антифосфолипидные анти­тела обнаруживаются у 22% женщин с привычным невынашиванием беременности. Частота АФС повышается на 15% с каждым следующим выкидышем. Таким образом, АФС является не только причиной, но и осложнением привычного невынашивания беременности. Повышение титра антинуклеарных антител обнаруживаются у 22% женщин с привычным невынашиванием беременности и у 50% женщин с бесплодием и неудачей ЭКО. Антитела к ДНК могут быть направлены против ДНК, полинуклеотидов и гистонов.

Известно, что развитие аутоиммунного тиреоидита может быть связано с аутоиммунным ответом на тиреоглобулин, транспортным белком, переправляющим гормоны щитовидной железы в кровь. На следующем этапе заболевания могут поражаться митохондрии клеток щитовидной железы, что со­провождается появлением антител к тиреоидной пероксидазе, а иногда и к микросомальному тиреоидному антигену. Далее следует включение в аутоиммунный процесс улеток специфицеского им­мунного ответа. Считается, что именно повышение уровня этих клеток и является решающим фак­тором запуска реакций отторжения беременности при аутоиммунных процессах щитовидной желе­зы.

Из гинекологических заболеваний к развитию иммунологических нарушений часто приводят хрони­ческие воспалительные заболевания, генитальные инфекции и эндометриоз. Часто бывает трудно выделить первичный фактор нарушений: являются ли гинекологические заболевания следствием иммунодефицитного состояния, или наоборот.

Также важным этапом являеься исследование тканевых антигенов супругов на совместимость, что также нередо является прининой первичного невынашивания беременности.

Методы лечебных воздействий при иммунологических нарушениях репродуктивной функции зави­сят от характера нарушений, степени нарушений и общего состояния женщины.

Наиболее эффективно проведение лечения в три этапа:

1. Общая иммунокоррекция и лечение сопутствующих заболеваний.
2. Подготовка к беременности.
3. Лечение во время беременности.

Общая иммунокоррекция и лечение сопутствующих заболеваний направлено на устранение иммунодефицитного состояния, выявленного при обследовании пациентки, лечение воспалительных за­болеваний половых органов и генитальных инфекций, устранение дисбактериоза кишечника и вла­галища, проведение общеукрепляющего лечения и психологической реабилитации. Наиболее ус­пешным лечение невынашивания беременности бывает тогда, когда иммунологическая подготовка к беременности начинается как минимум за месяц до прекращения предохранения.

При наличии антифосфолипидного синдрома лечение обычно начинают с низких доз нестероидных противоспалительных препаратов, начатое за месяц до отмены контрацепции. В дальнейшем к этому лечению может присоединяться назначение препаратов гепаринового ряда (с 6-го дня сле­дующего после начала предыдущего этапа терапии) и внутривенного введения иммуноглобулинов. Дозы и выбор препаратов должны быть строго индивидуальны. Чем больше выкидышей было в анамнезе, тем дозировка препаратов будет больше, и тем больше будет количество компонентов лечения.

При наличии анти-ДНК и антитиреоидных антител ведущая роль в подготовке к беременности принажлежит внутривенному капельному введению иммуноглобулинов. Следует учитывать тот факт, что период полужизни иммуноглобулинов составляет около 25 дней, поэтому инфузии проводятся с раз в месяц (как правило, от 1 до 3 капельниц в месяц). Дозировка препаратов подбирается индивидуально. Наиболее эффективным бывает насыщение организма иммуноглобулинами на началь­ном этапе, и поддерживающая терапия (раз в месяц) в дальнейшем.

При иммунных формах невынашивания, связанных с иммнологической несовместимостью тканевых антигенов партнеров и при повышении активности B-клеток имеет иммунизация женщины лимфо­цитами мужа. При значительной степени совпадения генотипа супругов по тканевым антигенам мо­жет быть рекомендовано проведение иммунизации пациентки донорскими лимфоцитами. Через 3-4 недели после иммунизации лимфоцитами желательно исследование крови жены на анти-тканевые антитела. В некоторых случаях, особенно при значительном повышении уровня B -клеток, иммуни­зация лимфоцитами может проводиться каждые 5-7 недель вплоть до 10 недели беременности. После наступления беременности продолжается поддерживающая терапия. Женщины, начавшие иммуннотерапию уже после наступления беременности имеют риск выкидыша в 2-3 раза больший по сравнению с теми женщинами, подготовка к беременности которых была начата своевременно. Дозы и препараты после наступления беременности подбираются индивидуально. Независимо от исходных нарушений, после наступления беременности большое значение имеет периодическое проведение исследования количественны показателей перефирической крови и анализа крови на аутоантитела с проведением адекватной коррекции в случае обнаружения отклонений.

httD://www.medstvle-effect. ги