Иммунодефицитные инфекционные болезни

Зависимость инфекций от иммунитета. Иммунодефицитные болезни с клиникой инфекций. Общие признаки иммунодефицитной болезни. Диагностика иммунодефицитных болезней. Принципы лечения иммунодефицитных болезней.

Новиков Д.К.,Новиков П.Д., Новикова В.И.

Витебский государственный медицинский университет ордена Дружбы народов, Республика Беларусь

Отсюда  и  главная  лечебная  доктрина  –  любыми способами уничтожить микроорганизм, что вызывает появление все более резистентных его вариантов,  а  попытки  «стерилизации»  макроорганизма индуцируют дисбиозы и хронические формы иммунопатологии.

Зависимость инфекций от иммунитета

После того как в 1941 г. Я. Флемингом был открыт пенициллин и показана его эффективность при инфекциях, ассоциированных с бактериями, в медицине окончательно утвердилась концепция, согласно которой основным средством лечения инфекций являются противомикробные препараты.

Несмотря на определенные успехи их применения, в последние десятилетия накапливается все больше данных об их неэффективности и угрожающе нарастающей резистентности        к          ним                           микробов. В связи с этим необходима новая стратегия борьбы с инфекциями.

Инфекционные  болезни –  это  обширная  группа заболеваний  человека,  вызываемых  патогенными вирусами,   бактериями,   риккетсиями,   грибами   и простейшими  у  чувствительных  макроорганизмов [5].  Они –  ведущая  причина  смертности  в  мире:

ежегодно  погибает  около  17 миллионов  человек. Появились  новые  инфекции –  ВИЧ-инфекция,  лихорадка Эбола, атипичная пневмония и др. Отмечается активация известных ранее болезней – туберкулеза, гепатитов, малярии в связи с изменчивостью микроорганизмов и модуляцией иммунореактивности людей в сторону повышения их чувствительности.

Взаимодействие между системой иммунитета и микроорганизмом может либо не иметь последствий, либо привести к колонизации им тканей, что проявится  широким  спектром  клинических вариантов инфекционного процесса [5].

Инфекция (инфекционный процесс) – патологический процесс в организме, возникающий вследствие взаимодействия между патогенным микроорганизмом и клетками и тканями неиммунного, чувствительного макроорганизма, сопровождающийся размножением микроорганизма, изменением реактивности макроорганизма, повреждением тканей [13]. Инфекция – это один из возможных результатов взаимодействия микрои макроорганизма. Другой, вероятно, более частый, – естественная резистентность, возникновение иммунитета или его усиление (при наличии).

Хотя   индукция   и   интенсивность  инфекционного процесса  зависят  от  дозы,  вирулентности,  пути проникновения возбудителя, однако главным является  степень  недостаточности  естественного  или приобретенного иммунитета макроорганизма. Именно недостаточность иммунитета – относительный (к данному возбудителю) или абсолютный иммунодефицит – в  каждой  конкретной  ситуации служит определяющим фактором развития инфекции (рис. 1).

Главное   условие   возникновения   инфекционного процесса –  восприимчивость  макроорганизма,  т.е. недостаточность его иммунитета (иммунодефицит), когда         даже   условно-патогенный             микроорганизм может вызвать инфекцию. Высоковирулентный возбудитель, проникший во внутренние среды организма, может преодолеть резистентность нормального, но не иммунного к нему макроорганизма [11,13].

Инфекционная   болезнь,   таким   образом, –   это прежде всего иммунодефицитная болезнь у индивида, когда патогенность проникшего инфекта больше его «иммунитетных возможностей» в момент заражения. Способность   организма   человека  противостоять различным  микроорганизмам  обусловлена  двумя механизмами: неспецифической противоинфекционной  резистентностью,  которая  сразу  направлена на множество инфекционных агентов, и развитием специфического приобретенного иммунитета к конкретным микроорганизмам.

Связь       инфекций,       «вызываемых»       условнопатогенными микроорганизмами, с иммунодефицитом очевидна, так как только при его наличии возможна их экспансия. Именно недостаточность противовирусного или антибактериального иммунитета позволяет размножаться микроорганизмам – аутологичным или поступившим извне.

 Результатом взаимодействия микробов и макроорганизма  может  быть  нестерильный  иммунитет, когда факторы патогенности и иммунитет уравновешены; стерильный иммунитет – освобождение от инфекта; инфекция – размножение вирулентного микроба. Только при поступлении в здоровый организм большой дозы высоковирулентных микроорганизмов могут преодолеваться его защитные барьеры и иммунитет, когда соотношение инфицирующей дозы на единицу защитного фактора, например  на один фагоцит, будет превышать какой-то критический уровень и фагоцит не в состоянии поглотить и переварить данное число микробов. В такой ситуации ([доза + вирулентность] > [барьеры + иммунитет])  наблюдается  относительный  иммунодефицит, что характерно для особо опасных бактериальных инфекций (чумы, сибирской язвы, холеры), некоторых вирусных инфекций (бешенство, геморрагические  лихорадки  и  др.).  Однако  даже при  развитии  эпидемий  чумы  в  древности,  часть людей оставались здоровыми за счет повышенной естественной резистентности и иммунитета. После эффективной вакцинации высоковирулентные микроорганизмы уже не могут преодолеть приобретенный (адаптивный) иммунитет (см. рис. 1).

Условно-патогенные микробы вызывают инфекции у людей с дефектами в системе иммунитета, когда для этого достаточно небольшой дозы микроорганизмов,  не  инфицирующей  людей  с  нормальной системой иммунитета, т.е. при наличии абсолютного иммунодефицита.

Иммунодефицит (ИД) – относительный или абсолютный – главная причина инфекций, так как при повышении, стимуляции иммунитета после вакцинации возникает резистентность ко многим высоковирулентным возбудителям. Так, путем вакцинации населения  была  ликвидирована  оспа,  уносившая миллионы                          людей, индуцируется           невосприимчивость  к  кори,  полиомиелиту,  гриппу,  гепатиту В, клещевым энцефалитам, желтой лихорадке и другим инфекциям [17]. Это доказывает, что даже высоковирулентные возбудители не могут преодолеть предварительно    мобилизованные    иммунитетные барьеры организма. Следовательно, вирулентность возбудителей инфекций не абсолютна, и организм с достаточно высокой степенью специфической и неспецифической активности СИ, т.е. иммунный, в состоянии противостоять ей. Отсюда следует, что резистентность, иммунитет организма, а не вирулентность возбудителя служит определяющим фактором развития любой инфекции. Поэтому инфекционные болезни следует рассматривать как «иммунодефицитные   инфекционные   болезни»    или «иммунодефицитные болезни с клиникой инфекций». Основой стратегии их профилактики и лечения должно быть повышение невосприимчивости, активация иммунитета восприимчивого организма.

При относительном ИД в здоровом неиммунном организме на инфект развивается острая воспалительная реакция и иммунный ответ, который при лечении и выздоровлении нейтрализует его, после чего обычно возникает адаптивный иммунитет. Если этого не происходит, относительный ИД может стать абсолютным, что приводит к тяжелому исходу.    Попытки         оценивать      острую         инфекционновоспалительную реакцию как нормальный ответ и как  бы  «физиологическое  состояние»  [7] –  то  же самое, что считать больного здоровым, а смерть от такого  острого  воспаления –  естественной  смертью.  Нормальная,  физиологическая,  работа  СИ обеспечивает нейтрализацию инфектов, патогенов без клинических синдромов воспаления и развития генерализованной  иммунной  реакции,  на  уровне местных,  врожденных  или  приобретенных  факторов иммунитета, как это и происходит в иммунном организме после вакцинации или перенесенной ранее инфекции.

С этих позиций антимикробная терапия (противовирусная, противобактериальная) имеет значение, с одной стороны, как способ уменьшения инфицирующей дозы возбудителя, приближающий ее к относительно недостаточному иммунитетному барьеру, а с другой, – как средство получения антигенов и липополисахаридов разрушенных микробов, стимулирующих иммунитет и повышающих этот барьер.

Поэтому даже при персистенции многих условнопатогенных вирусов и бактерий в организме не всегда наблюдается инфекция, если нет ИД.

 Комплекс клеточных структур и факторов естественного врожденного иммунитета (рис. 2) может полностью элиминировать микроорганизмы без развития специфического иммунного ответа. В этот комплекс входят гуморальные факторы: лизоцим, С-реактивный  белок  (СРБ),  маннансвязывающий белок  (МСБ),  комплемент  (альтернативный  путь активации), трансферрин, а также лейкоциты (нейтрофилы,  макрофаги),  которые  выделяют  ранние цитокины – ФНОальфа, ИЛ-1, ИНФгамма и др., активирующие все клетки СИ.

Естественные                   антитела                    В1лимфоцитовсерозных  полостей –  важный  фактор врожденного иммунитета. Антитела классов IgM и sIgA, образуемые ими, осуществляют врожденный антибактериальный иммунитет, в первую очередь, против бактерий кишечника, а также капсулообразующих микробов (пневмококков, гемофильной палочки).  IgM-антитела  оказывают  комплементзависимую цитотоксичность, а sIgA опсонируют до 90% бактерий тонкого кишечника, препятствуя их адгезии к эпителию. Эти антитела исходно специфичны к распространенным антигенам бактерий: фосфорилхолину,  полисахаридам  и  липополисахаридам (ЛПС).

Представляющие врожденный клеточный иммунитет гамма дельта -Т-клетки во многом определяют резистентность  мышей  к  M.tuberculosis,  дефицитные по ним мыши быстро погибают от этой инфекции [24].

Специфический приобретенный иммунный ответ развивается  в  макроорганизме  против  антигенов возбудителя, его токсинов и других продуктов жизнедеятельности  или  против  антигенов  вакцин  и анатоксинов. В результате такого взаимодействия клетки СИ, в первую очередь макрофаги, дендритные клетки, распознают чужеродные антигены уже в местах их первичного внедрения и запускают иммунный ответ.

В зависимости от химической природы антигенов возбудителя, внутриили внеклеточной его локализации и других факторов иммунный ответ макроорганизма  может  происходить  с  преобладанием  Тклеточного или антительного В-клеточного иммунитета с образованием вначале IgM, а затем IgG и IgA антител. После элиминации возбудителя клоны эффекторных клеток под влиянием супрессии иммунного ответа уменьшаются и остаются долгоживущие  клетки  памяти,  обеспечивающие  длительный, а при некоторых инфекциях – пожизненный иммунитет.

Приобретенный  иммунитет  к  бактериальным  инфекциям различается по механизмам в зависимости от факторов патогенности возбудителя. В одних случаях,  когда  бактерии  выделяют  токсины  или чувствительны к антителам, он эффективен: в других – неэффективен, например при индукции антител к внутриклеточным бактериям; в третьих, при выделении избытка цитокинов, иммунный ответ повреждает собственные ткани.

Бактериальные инфекции, которые зависят от продукции экзотоксинов, индуцируют антитоксический иммунитет (дифтерия, столбняк, ботулизм и др.). Ведущая роль в нейтрализации токсинов принадлежит IgM и IgG-антителам. IgM-антитела в крови выявляются уже через 48 часов после заражения и достигают пика через 7–10 дней (при инфекциях –позже) [9]. Затем преобладают IgG-антитела.

Основным   механизмом   антибактериальной   защиты  является  фагоцитоз  [16,  21].  В  иммунном организме эффективность фагоцитоза повышается за счет опсонизирующего действия специфических IgM        и                                      IgG-антител,  взаимодействующих          Fabфрагментами с антигенами на поверхности бактерий и одновременно с Fc-рецепторами на мембранах  фагоцитов.  Это  приводит  к  окислительному взрыву и активации других бактерицидных систем фагоцитирующих клеток [18].

 Во  всех  секретах  IgA,  связавшись  с  бактериями, предотвращает их адгезию к поверхности слизистой.  Секреторная  система  иммунитета  защищает контактирующие с внешней средой слизистые оболочки. IgE, связанные с тучными клетками слизистых оболочек, могут стимулировать аллергическое воспаление с участием лейкоцитов.

Внутриклеточно паразитирующие бактерии: микобактерии туберкулеза, бруцеллы, сальмонеллы и др., а также риккетсии, хламидии и микоплазмы отличаются повышенной устойчивостью к гибели после фагоцитоза. Они защищаются от механизмов уничтожения, подавляя слияние фагосом с лизосомами, образуя наружную оболочку или выходя из фагосом в цитоплазму. Эти бактерии уничтожаются механизмами Т-клеточного иммунитета и активированными  макрофагами  [10,  24].  Специфические цитокин-продуцирующие Т-хелперы при контакте с зараженными    макрофагами                            выделяют          гаммаинтерферон, активирующий естественные киллеры (ЕК) и макрофаги, которые становятся после этого более эффективными, что наблюдается и при противовирусном  иммунитете  [21,  24]. Однако  важнейший  механизм –  это  индукция  активности  Ткиллеров,   которые   разрушают   инфицированные клетки и делают доступными бактерии для других бактерицидных факторов, в том числе для активированных макрофагов.

Продукты разрушения бактерий, в частности ЛПС, индуцируют запуск цитокинов (ИЛ-1, ФНОальфа и др.), которые участвуют в развитии эндотоксинового шока и «безмикробного» сепсиса.

Инфекционный  процесс  сопровождается  аллергическими реакциями немедленного и замедленного типа [6, 8]. Изменение реактивности в виде аллергии или парааллергии (неспецифической повышенной  реактивности)  может  предшествовать  инфекции и видоизменять течение последней в начальной фазе ее развития. В других случаях организм сенсибилизируется  в  ходе  самой  инфекции,  что приводит к возникновению последовательно развивающихся аллергических фаз заболевания.

Таким образом, аллергические реакции различного типа  при  инфекциях  отражают  иммунологические процессы, не всегда связаны с резистентностью и нередко отягощают течение инфекции [8].

Резистентность к вирусам в иммунном организме, например после вакцинации вирусными вакцинами, при прочих равных условиях с неиммунным организмом по неспецифической резистентности, зависит от наличия специфических факторов иммунитета – IgG, IgM, секреторных IgA-антител, возможно, IgDантител, а также иммунных Т-киллеров [12, 13, 24].

Исход борьбы «вирус – организм» зависит от скорости и динамики синтеза антител и развития иммунного ответа в целом. При острой сублетальной инфекции у мышей, вызванной вирусом гриппа, Тхелперы активируются через 24–36 ч, Т-киллеры –2–3 дня, IgM появляются на 5–6-й день, IgG и IgA –на 8–9-й; пик концентрации вируса в зависимости от дозы инокулята достигает пика уже к 3–6-му дню [13, 24].

Комплемент нейтрализует некоторые вирусы, покрытые антителами. Без антител он способен инактивировать вирусы, имеющие рецепторы для С1q комплемента (ретровирусы и др.), связывая который, они активируют классический путь его активации.

Важным  фактором  противовирусного  иммунитета служат  вирусспецифические          Т-киллеры.               Вирусспецифические Т-клетки находят как при иммунитете,  так  и  при  персистирующей  инфекции,  однако для иммунитета количество их должно быть достаточным. Так, в крови больных, выздоравливающих от  инфекционного  мононуклеоза  имелось  2250–8200 CD8+-Т-клеток (35% HLA-DR+CD8+  и 34–60% CD45RO+CD8+) в 1 мкл специфичных против вируса Эпштейн–Барр, что было достаточным для развития иммунитета [13, 24].

При персистирующих инфекциях в крови имеется от   1   до   10%   распознающих   антиген   CD8+    Тлимфоцитов [12, 24].

Вирусы могут изменять и угнетать иммунный ответ [12, 21]. Механизм нарушения иммунореактивности при вирусных инфекциях может быть обусловлен:

• размножением вируса  и  разрушением  части клеток   (лимфотропные    вирусы:   Эпштейн– Барр трансформируют В-лимфоциты, а ВИЧ разрушает CD4 Т-лимфоциты; вирусы краснухи,  ветряной  оспы,  герпеса,  полиомиелита подавляют пролиферацию Т-лимфоцитов);

• активацией  макрофагов  с  выделением  ими цитокинов,  изменяющих  реактивность  (ВИЧ-вирус и др.), подавлением экспрессии HLA-DR антигенов  на  антиген-представляющих  клетках, нарушением адгезии, кооперации клеток в иммунном ответе (ВИЧ, вирусы гепатитов, гриппа и др.);

• апоптозом, индуцированным вирусом, некоторых      субпопуляций           клеток,           особенно           Т-хелперов;   стимуляцией   дисбаланса   между Тх1 и Тх2, приводящего к развитию иммунодефицита или аллергии (вирус гриппа, аденовирусы, вирус кори и др.);

• цитокиноподобным действием вирусных пептидов, связыванием цитокинов      вирусными белками, подавлением их синтеза (цитомегаловирус, вирусы гепатита и др.);

• подавлением  бактерицидности  нейтрофилов (вирусы кори, гриппа);

• поликлональной      активацией      Т-      и      Влимфоцитов вирусными суперантигенами, угнетающей противовирусный ответ и вызывающей аутоиммунные реакции.

Поэтому  вирусы  индуцируют  иммунопатологические процессы. Комплексы «вирусный антиген – антитело» повреждают сосуды, вызывая васкулиты, которые наблюдаются при многих вирусных инфекциях.  В  сезон  гриппа  увеличивается  количество инфарктов,  а вакцинация  против него уменьшает частоту сердечно-сосудистой патологии [13].

Иммунодефицитные болезни с клиникой инфекций

Иммунодефицитная  болезнь –  врожденная,  генетическая или приобретенная структурная и/или функциональная  недостаточность  какого-то  звена  в системе  иммунитета,  клинически  проявляющаяся рецидивами инфекции,  вызванной вирусами,  бактериями, грибами, паразитами [13].

Абсолютный      иммунодефицит –      генетический и/или лабораторный признак дефекта (недостаточности) звена иммунитета, с клиническими проявлениями или без них; относительный иммунодефицит –  недостаточность  иммунитета  нормального, но  неиммунного  организма  к  высоковирулентным возбудителям.

Не рекомендуются неопределенные понятия: «иммунодефицитное  состояние»,  «иммунологическая недостаточность» [3, 7], так как их нельзя диагностировать или лечить как болезнь.

Общие признаки иммунодефицитной болезни

1.  Наличие острого или рецидивирующего (хронического)  инфекционного  процесса  любой локализации.

2.  Выявление вирусов, условно-патогенных бактерий и/или грибов в очаге поражения.

3.  Клинические признаки – стигмы, характерные для первичных иммунодефицитов у детей.

4.  Наличие  причин  (иммуносупрессивных  факторов), вызвавших приобретенную ИДБ.

5.  Лабораторные    признаки    иммунодефицита, подтвержденные в динамике.

6.  Эффективность иммунокорригирующей терапии.

Два последних (5, 6) признака являются дополнительными, вспомогательными, – для диагноза достаточно двух первых признаков в сочетании с 3-м и 4-м или даже без такого сочетания.

Основная концепция

Причиной любых инфекций, вызываемых условнопатогенными бактериями и грибами, служит абсолютный  иммунодефицит –  недостаточность  конкретных звеньев системы иммунитета.

Вирусы и большие дозы особо опасных, высоковирулентных  бактерий  могут  преодолевать  естественные иммунитетные барьеры нормального, но не иммунного организма, создавая относительныйиммунодефицит.

Следствия

1.  Нет инфекции без иммунодефицита.

2.  Необходимо  не  только  диагностировать  инфекцию и выявлять возбудителя, но и определять вид иммунодефицита.

3.  Наличие инфекции требует не только антимикробной терапии, но и иммунокоррекции дефицита иммунитета.

Основным  клиническим  признаком  ИДБ  является наличие инфекционного синдрома в виде конкретных клинических форм – с рецидивами и обострениями  инфекций,  вызываемых  патогенными  или условно-патогенными  микроорганизмами:  вирусами, бактериями, грибами, паразитами. Инфекционные синдромы могут сочетаться с синдромами гиперактивации СИ – аллергическими и аутоиммунными. Сыпь при инфекциях – тоже проявление аллергии.

 Различают первичные и вторичные иммунодефициты  (ИД)  и  соответственно  иммунодефицитные болезни, которые, как и инфекции, имеют острое, подострое и хроническое течение.

Первичные ИД – это генетические аномалии, обычно клинически манифестируются у детей, но иногда (например, дефицит cIgA) – только у взрослых. Вторичные  ИД  возникают  у  клинически  здоровых людей под влиянием различных причин, правда, у многих из них можно выявить генетическую предрасположенность к развитию ИДБ.

Причины вторичных иммунодефицитов:

1.  Экологические  неблагоприятные  воздействия на организм и систему иммунитета (физические, химические, биологические).

2.  Заболевания, поражающие систему иммунитета:

a.  вирусные (чаще);

b.  бактериальные  инфекции,  паразитарные инвазии;

c.   аллергические  и  аутоаллергические, онкологические;

d.  нарушения  обмена  веществ,  пролиферации клеток и потеря белка;

e.  прочие тяжелые заболевания.

3.  Иммунодепрессивные методы лечения:

a.  лекарственная иммуносупрессия;

b.  лучевая  и  другие  виды  энергии  в больших дозах;

c.   хирургические вмешательства и наркоз;

d.  реакция «трансплантат против хозяина»  (РТПХ)  после  аллотрансплантации костного мозга.

4.  Физический и эмоциональный стресс.

5.  Недостаточное питание и истощение (белковая, жироуглеводная, витаминная, микроэлементная недостаточность).

6.  Профессиональные  вредные  факторы  (химические,       физические,  психоэмоциональные).

7.  Возрастные: недоношенность детей и патология старения («синдром пожилых»).

 Среди как первичных, так и вторичных иммунодефицитов можно выделить структурные и функциональные.

Структурные ИД:

• органные – при отсутствии или недостаточности органа иммунитета (аплазия тимуса, аспления,  вторичные  постспленэктомический  и посттонзиллоэктомические синдромы);
• клеточные – при отсутствии или неполноценности  клеток  системы  иммунитета,  вследствие  недодифференцировки  какой-то  популяции;
• макромолекулярные – при отсутствии или неполноценности  макромолекул          (рецепторов, цитокинов), из-за дефектов генов или подавления экспрессии;

• субмолекулярные – при  изменении  строения отдельных пептидных цепей рецепторов и цитокинов из-за генных мутаций;

• точечные  генные,  приводящие  к  изменению последовательности  или  замене  отдельных аминокислот в пептидах (замена триптофана на аргинин в гамма-цепи ИЛ2Rгамма и рецепторах других цитокинов).

Функциональные ИД:

• «функционально-генетические»,  возникшие  в связи с изменением активности генов цитокинов  или  их  и  других  клеточных  рецепторов (первичные ИД – наличие аллельных вариантов генов, мутации интронных областей, вторичные –  изменение  активности  генов  под влиянием вирусов и других агентов);

• функционально-клеточные, появляющиеся из-за нарушений функциональных взаимодействий клеток СИ;

• функционально-органные   и    межсистемные, развивающиеся из-за нарушений регуляции и взаимодействий между различными органами СИ, а также нервной и эндокринной системами.

Эти  уровни  дефектов  СИ  во  многом определяют методы и тактику диагностики ИДБ. При структурных генных дефектах точная локализация дефекта определяется  не  только  отсутствием  конечного продукта (например, IgG2), но структурным генетическим анализом клеток-продуцентов.

 Инфекционные заболевания и синдромы различной локализации –         главные         клинические                            «маркеры» иммунодефицитов, служат клиническими проявлениями  («масками»)  иммунодефицитной  болезни. Они представлены двумя большими группами.

I. ИДБ с клиникой инфекционных заболеваний, вызываемые вирулентными возбудителями, возникают на фоне относительного иммунодефицита

II. Клинические «маски» ИДБ, ассоциированные с условно-патогенными  микробами,  причиной  которых обычно является абсолютный иммунодефицит:

• острые  и  хронические  заболевания  верхних дыхательных путей и легких;
• очаги инфекции различной локализации (пиодермии, отиты и др.);
• рецидивирующие гнойно-воспалительные заболевания;
• рецидивирующий  герпес  кожи  и  слизистых оболочек;
• хронические гастроэнтеропатии и диареи неясного генеза;
• длительный субфебрилитет и лихорадка неясного генеза; синдром мальабсорбции;
• рецидивирующие  грибковые  поражения  слизистых оболочек рта, кишечника, легких;
• лимфоаденопатии,    тонзиллиты;   гипоплазия лимфоузлов;
• тимомегалия;   гиперплазия   или   гипоплазия вилочковой железы;
• атопический дерматит с пиодермией, крапивница и отек Квинке, аллергические заболевания, осложненные инфекцией;
• гепатомегалия, спленомегалия;
• неадекватные реакции на традиционные методы лечения и профилактику рецидивов заболевания и вакцины (БЦЖ и др.);
• признаки повышенной утомляемости, усталости, слабости, нарушение сна;
• аутоаллергические   заболевания,   осложненные инфекцией;
• лимфои миелопролиферативные заболевания, злокачественные опухоли.

Эти клинические формы можно объединить в следующие группы ИДБ:

1.  Первично связанные с повреждением барьеров кожи и слизистых оболочек (фурункулезы, дерматиты,     бронхолегочные,     желудочнокишечные, урогенитальные инфекции).

2.  Первично обусловленные поражением клеток системы  иммунитета  (вирусами,  иммунодепрессантами, профессиональными факторами и др.).

3.  Комбинированные.

Локализацию ИД в некоторых случаях можно определить клинически (табл. 1, 2).

 Таблица 2. Дефекты, на которые указывает инфицирование некоторыми условно-патогенными микроорганизмами

Клинико-лабораторные признаки ИДБ:

• снижение числа лейкоцитов всех типов (лимфоцитов,  гранулоцитов,  моноцитов),  иногда лейкоцитоз некоторых из них (эозинофилия, моноцитоз и др.);
• снижение общего уровня комплемента (С50), гипогаммаглобулинемия  при  электрофорезе сыворотки крови;
• уменьшение или отсутствие тени вилочковой железы при рентгенографии у детей.
• наличие конкретных микроорганизмов в экссудатах, крови.

Возникшая ИДБ с клиникой инфекции сопровождается дальнейшим угнетением иммунитета. Примером могут служить ИДБ с клиникой хирургической инфекции:

• для гнойной инфекции характерны признаки общей вариабельной иммунодефицитной болезни,  при  которой  отмечаются  различные, обычно комбинированные дефекты СИ: фагоцитоза,  гуморального  и  клеточного  звеньев иммунитета, цитокиновой сети;
• сепсис – сильнейшая провоспалительная активация  клеток  СИ  (макрофагов,  нейтрофилов,  Тх):  запускается  цитокиновый  каскад, увеличивается   уровень   провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНОальфа, ИЛ-6 и др.) на фоне снижения ИЛ-10, активируется комплемент, что обусловливает повреждение эндотелия сосудов, клеток нервной и эндокринной систем и приводит к полиорганной недостаточности и тяжелой иммунодепрессии – параличу;
• при остром разлитом гнойном перитоните, абсцессе легкого, остром аппендиците угнетаются метаболические, бактерицидные и рецепторные системы нейтрофилов, что определяет развитие бактериальных ИД;

• рецидивирующие инфекции слизистых оболочек дыхательных путей, кишечника и других органов  часто  обусловлены  недостаточностью sIgA;

• преимущественная активация Тх2 при бактериальных внутриклеточных инфекциях может быть одной из причин возникающей вторичной  иммунодефицитной  болезни  (ВИБ),  так как антитела неэффективны;

• гнойные инфекции барьерных тканей – кожи и слизистых  оболочек  обычно  возникают  при дефектах местного иммунитета;

• некоторые  формы  гнойной  инфекции  развиваются на фоне гиперреактивности – аллергии к бактериальным и другим антигенам: острый аппендицит, острые панкреатит, холецистит и др;

• недостаточность  гуморальных  и  клеточных факторов  естественного  врожденного  иммунитета, служащих первым барьером на пути бактерий, является одной из основных причин развития гнойной инфекции. Дефициты лизоцима,  СРБ,  МСБ,  опсонинов, факторов комплемента, гистатинов и других бактерицидных веществ  могут  быть  основой  возникновения инфекции.

Диагностика иммунодефицитных болезней Широко  распространены  бактериологическая,  иммунологическая (антитела, антигены) и генная диагностика инфекций. Однако состояние СИ при этом не тестируется. Для выявления ИД используются методы оценки иммунного статуса [14, 20]:

I этап. Клинико-лабораторное обследование. Предварительный диагноз иммунопатологии.

II этап. Оценка иммунодефицитного статуса – 1-й уровень:

• определение процента и абсолютного количества Т-лимфоцитов методами с мАТ к CD3, CD4, CD8, CD25
• определение    В-лимфоцитов   (CD19,    CD22, CD72 или Ig+B);
• определение Ig G, М, А, Е в крови и sIgA в слюне;
• фагоцитоз, НСТ-тест нейтрофилов крови;
  • определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК);
  • антитела против распространенных бактерий и вирусов;
  • определение гемолитической активности комплемента (С50) и/или его компонентов;
  • внутрикожные  пробы  с  распространенными антигенами  бактерий  и  грибов  (туберкулин, стрептокиназа и др.).

III этап (по показаниям):

• определение ферментов, отсутствующих при первичных  ИД  (аденозиндезаминазы,  пуриннуклеозидфосфорилазы,   альфафетопротеин при атаксии; гранул лейкоцитов при гранулематозной болезни);
• оценка интерферонового статуса: концентрация интерферонов в крови; уровень интерферона-альфа и гамма в культуре лимфоцитов крови после стимуляции;
• HLA-типирование;
• выявление цитокинов, в крови методом ИФА и в клетках СИ – методами проточной цитометрии;
• определение  общей  гамма-цепи  рецепторов цитокинов         при      тяжелом                     комбинированном иммунодефиците (ТКИД) методом проточной цитометрии.

Принципы лечения иммунодефицитных болезней

Лечение первичных тяжелых ИД и синдромов после уточнения диагноза должно проводиться в специализированных центрах. В России предложены стандарты их лечения с учетом механизмов развития [4].

Необходимо соблюдать общие принципы лечения ИДБ и обосновывать адекватную терапию [4,  22, 23].

Терапия больных с иммунодефицитными болезнями включает [25, 26]:

1)  устранение  симптомов  клинических  синдромов, в том числе инфекционных;

2)  коррекцию самого иммунодефицита;

3)  профилактику рецидивов и осложнений иммунодефицита.

Каждое из этих направлений требует своих методов и подходов. Поэтому схемы лечения ИДБ – это комплекс  медикаментозных  и немедикаментозных мероприятий.

Терапия инфекционных осложнений. Так как ИДБ проявляются инфекционными осложнениями, противомикробная терапия занимает ключевое место в их лечении. Выбор препаратов зависит от вида микрофлоры и особенностей ИД. Часто бывает необходима комплексная терапия из-за наличия ассоциаций микроорганизмов.

Антибактериальная терапия по существу является иммуностимулирующей.  Бактерии,  которые разрушаются антибиотиками, выделяют большое количество липополисахаридов (ЛПС) клеточной стенки, которые являются мощными стимуляторами СИ, активируя в первую очередь макрофаги, выделяющие цитокины (ИЛ-1, ФНОальфа и др.), что при нормальном ответе сопровождается лихорадкой. Так как   антибактериальная   терапия   в   большинстве случаев  является  эмпирической,  то  часто  разрушаются  аутологичные  бактерии,  «невиновные»  в патологическом процессе, в первую очередь – кишечная палочка. Однако, если был относительный иммунодефицит,  то  нормально  реагирующая  СИ активируется ЛПС и больной быстро выздоравливает. При наличии абсолютного ИД этого не поисходит, несмотря на интенсивную антибактериальную терапию наблюдаются обострения, затяжные и хронические процессы. Необходима иная иммунокоррекция.

 Следовательно, антимикробные средства не только уменьшают дозу инфектов, но и, разрушая их, создают «аутовакцины», стимулирующие СИ. Особенно эффективны препараты, которые не только не угнетают, но и параллельно стимулируют развитие  иммунитета,  хотя  большинство  антибиотиков угнетают те или иные звенья иммунитета [13].

Противовирусные препараты, препятствующие репликации  вирусов,  освобождают  их  нуклеиновые кислоты для индукции интерферонов, а капсидные белки – для активации антителогенеза. При наличии вирусной инфекции рекомендуются антивирусные препараты в комбинации с интерферонами [1] или интерфероногенами, а также Т-миметики. Это не  исключает  применения  стимуляторов  синтеза антител, особенно при чувствительных к ним инфекциях.

Реконструктивная  иммунотерапия.  Для  восстановления СИ у больных с генетическими дефектами  необходимы  трансплантация  жизнеспособных стволовых клеток СИ донора или генная терапия [23].  Материалом  для  трансплантации  могут  служить  полипотентные  гемопоэтические  стволовые клетки  крови,  костного  мозга  или  эмбриональной печени, фетальный тимус или культивируемый тимический эпителий.

Генная  терапия  осуществляется  путем  переноса нормального гена с помощью вектора в клетки больного [26, 27].

Применение  иммуномодуляторов  при  первичных иммунодефицитах.При  большинстве  среднетяжелых и тяжелых первичных ИД иммуномодуляторы не эффективны и необходима пересадка костного мозга  или  заместительная  терапия  иммуноглобулинами.  Однако  в  некоторых  случаях  они  могут быть полезны как средства, усиливающие компенсаторные возможности СИ [15, 16].

При первичной общей вариабельной иммунной недостаточности (ОВИН) с преимущественным нарушением гуморального звена иммунитета в комплексе лечения был испытан полиоксидоний [16]. На этом фоне удалось уменьшить антибактериальную терапию,  получить  более  длительную  ремиссию. Отмечено увеличение количества лейкоцитов, лимфоцитов, фагоцитоза.

Особенности    лечения вторичных    иммунодефицитных болезней (ВИБ).Лечение ИДБ зависит от клинических  и  патогенетических  особенностей  и включает: 1) устранение причин, их вызвавших; 2) антибактериальную  терапию  (по  показаниям);  3) иммунокорригирующую терапию; 4) традиционные методы терапии клинических синдромов.

Ориентирами лечения может служить следующий протокол [13, 15].

I. Этап иммунокорригирующей терапии (острый период):

1.  Вирусиндуцированные Т-клеточные ИД:

a.  Противовирусные   препараты   (ацикловир);

b.  Интерфероны (альфа, гамма, лейкинферон);

c.   Т-миметики (тактивин, тималин и др.);

d.  Т-цитокины (ИЛ-2-ронколейкин и др.).

2.  В-клеточные, ассоциированные с бактериальными инфекциями ИД:

a.  Антибактериальные   (противогрибковые) препараты;

b.  Иммуноглобулины (антитела) при тяжелом течении внутривенно;

c.   В-миметики (миелопид и др.);

d.  Иммунокорректоры широкого спектра, комплекс цитокинов.

3.  Фагоцитарные:

a.  Антибактериальные   (противогрибковые препараты);

b.  Иммуностимуляторы широкого спектра, цитокины;

c.   Интерфероны;

d.  Витамины (С и др.), микроэлементы.

II. Этап  противорецидивной  иммунореабилитации (при ремиссии):

1.  Адаптогены (женьшень, элеутерококк и др.).

3.  Санаторно-курортное лечение.

4.  Физиотерапия (КВЧ, ультразвук и др.).

5.  Иммуностимулирующие    вакцины    широкого спектра (ликопид,  рибомунил,  стафилококковый анатоксин и др.).

Вид иммунокоррекции (общая и местная) и ее конкретный  метод  (физический,  химический,  биологический)  определяются  природой  дефицита  и  его принадлежностью к тому или другому варианту нарушения ИС, а в целом – диагнозом ВИБ (рис. 3).

Наиболее  эффективно  лечение  начальных  форм иммунодефицитов,  для  чего  необходима  ранняя диагностика нарушений в СИ.

Антибактериальная терапиянеобходима при наличии явных очагов инфекции. Причем в ряде случаев предпочтительно местное лечение (тонзиллогенной  и  других  инфекций).  Средства  пассивной или  заместительной  терапии –  иммуноглобулины используют по показаниям. При затихании острых явлений и в период ремиссии при отсутствии гнойных очагов применяют неспецифическую активную и пассивную иммунотерапию. Среди средств иммуномодулирующей терапии показаны препараты из органов иммунитета (тактивин, тималин, миелопид и др.). Широко применяются иммуномодуляторы, в том числе физические факторы. Последние полезны при затяжных и хронических процессах. Они стимулируют  СИ,  в  том числе факторы местного иммунитета  и  предпочтительны  при  наличии  лекарственной аллергии.

Для активной неспецифической и полуспецифической терапии используют условно-патогенные микроорганизмы  в  виде  гетеровакцин,  состоящих  из микробов,    колонизирующих    дыхательные    пути (препараты типа рибомунила), или назначают иммуностимуляторы (ликопид, полиоксидоний). Выбор средств  определяется  вариантом  иммунодефицита, нарушением его определенных звеньев [2, 13].

Сочетание  местной  и  общей  иммунокорригирующей терапии позволяет достичь наибольшего клинического эффекта. Комбинированная иммунокоррекция может включать совокупность 3–4 средств и способов различного воздействия, преимущественно влияющих на разные звенья иммунитета [2, 15].

Важным этапом в лечении больных является противорецидивная иммуно-профилактика, проводимая в период ремиссии. Она включает весь арсенал иммунотерапевтических средств и, по существу, представляет собой иммунореабилитацию.

Применение «мягких» иммуностимуляторов в случаях достаточно сохраненной реактивности СИ предупреждает рецидивы заболевания, т.е. обеспечивает иммунореабилитацию. С этой целью в период ремиссии  назначают  перорально  адаптогены,  иммуностимуляторы  растительного  происхождения  (эхинацея, женьшень и др.), а также витамины и микроэлементы.         Используют                курсы              физиоиммунотерапии (КВЧ, магнитотерапию и др.) [2, 15].

Главной стратегией борьбы с инфекциями как следствием иммунодефицитов в 21-м веке должно быть иммунопрофилактическое  повышение  популяционной и индивидуальной неспецифической и специфической резистентности – иммунитета у людей.