Глюкованс: старые возможности антигипергликемической терапии в новом свете

Оптимизация антигипергликемической терапии сахарного диабета 2-го типа с позиций оптимизации переносимости, комплаенса и стоимости лечения. Целесообразность использования комбинированной терапии для достижения целевых показателей углеводного обмена.

Мохорт Т.В., Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Резюме. Изложены вопросы потенциальной оптимизации антигипергликемической терапии сахарного диабета 2-го типа с позиций оптимизации переносимости, комплаенса и стоимости лечения. Обоснова- на целесообразность использования комбинированной терапии для достижения целевых показателей углеводного обмена.

Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, антигипергликемическая терапия, глюкованс.

За последние десятилетия достигнут значительный прогресс в понимании механизмов развития, принципов диагностики, профилактики и терапии сахарного диабета 2-го типа (СД 2) – одного из наиболее распростра- ненных неинфекционных заболеваний. Однако эти достижения далеко не всегда могут быть реализованы в полной мере в клинической практике, что не позволяет добиться желаемой эффективности лечения, осно- ванного на знании патогенетических механизмов развития заболевания.

По  данным  Национального  исследования  здоровья  и  питания  (National  Health  and  Nutrition  Examination Survey (NHANES) за 2003–2004 годы, 43% пациентов с СД, проживающих в США, не достигают целевых зна- чений компенсации и имеют уровень HвA1c более 7%. По сравнению с 1999–2000 годами, последний результат демонстрирует положительную динамику и увеличение доли компенсированных пациентов с 37 до 67% [18].

В Республике Беларусь, по данным наблюдения М.Г. Русаленко (2008), установлено достижение целевых уровней контроля СД 1-го типа лишь у 18,2% взрослых пациентов. Декомпенсацию СД 1 определяют неадекватный самоконтроль, отсутствие навыков в коррекции дозы инсулина и ранняя манифестация заболева- ния, т.е. погрешности в выполнении рекомендаций по лечению [2]. В исследовании [1] компенсация СД 1 была достигнута у 23% пациентов.

Одна   из   причин   недостаточной   эффективности   лечения   СД –   невыполнение   рекомендаций   врача. В частности, в центре внимания врачей остается несоблюдение режима питания и лечения. Недостаточная приверженность пациентов к лечению особенно актуальна при хронических заболеваниях, в число которых входит СД 2. По данным ВОЗ, до 50% пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями, вклю- чая СД 2, нарушают режим лечения и вовсе самостоятельно прерывают его [3]. Низкая приверженность к лечению входит в число основных причин снижения терапевтического эффекта, существенно повышает ве- роятность недостижения целевых показателей компенсации и, соответственно, развития хронических инва- лидизирующих осложнений, что ведет к снижению качества жизни и последующему увеличению затрат на лечение.

Как мотивировать больных к выполнению назначений? Можно ли повысить приверженность пациентов к ле- чению так, чтобы существенно улучшились его конечные результаты?

Принципиально более активное привлечение пациента к лечению позволит обеспечить достижение компенсации заболевания и в итоге будет способствовать предупреждению развития и прогрессирования хронических осложнений. Данная модель рекомендаций поведения привела к появлению в литературе вместо привы- чного термина «compliance» (комплаенс, пер. с англ. – подчинение, податливость) терминов «concordance» (конкорданс, согласие) и «adherence» (соблюдение рекомендаций). Если модель отношения врача и пациента по типу «compliance» предусматривает пассивное подчинение врачу и простое выполнение пациентом врачебных инструкций, то модель «concordance» рассматривает процесс терапии как сотрудничество (парт- нерство) врача и пациента с активным вовлечением больного в процесс лечения [3]. Такое сотрудничество может быть обеспечено только в условиях достаточной информированности пациента о влиянии заболева- ния на здоровье и психологическую адаптацию. С целью повышения уровня знаний по проблеме диабета в Республике Беларусь успешно реализуется программа обучения пациентов в «школах диабета» с привлече- нием психотерапевта. К сожалению, пациенты не всегда понимают необходимость обучения, да и качество обучения в «школах диабета» нуждается в улучшении.

Второй путь, позволяющий оптимизировать достижение компенсации заболевания, – терапия с минимизаций количества приемов лекарственных препаратов. При СД 2 этот подход особо актуален, так как пациенту нужно    принимать    антигипергликемические,   гипотензивные,    гиполипидемические   и    другие          препараты.

В качестве альтернативы рекомендуются комбинированные препараты, например для антигипергликемичес- кого лечения могут быть использованы следующие комбинации:

– метформин + производные сульфонилмочевины;

– метформин + тиазолидиндионы;

– производные сульфонилмочевины + тиазолидиндионы;

– производные сульфонилмочевины + акарбоза;

– метформин + ингибитор дипептидил-пептидазы-4.

Наиболее часто используется двойная фиксированная комбинация метформина (500 мг) и производного су- льфонилмочевины глибенкламида (2,5 или 5 мг) в препарате «Глюкованс». Выбор составляющих комбина- ции обусловлен основными патогенетическими характеристиками развития СД 2: инсулинорезистентности (ИР) и прогрессирующего снижения секреции инсулина. На рис. 1 представлены классические данные по эволюции ИР и динамике инсулиновой секреции при длительном течении СД 2, определяющие целесообра- зность двойной комбинации антигипергликемической терапии с воздействием на ИР (метформин) и сниже- ние секреции инсулина (глибенкламид).

Инсулинорезистентность – биологический ответ периферических тканей организма на воздействие инсули на; при развитии СД 2 проявляется до манифестации заболевания и определяется влиянием ряда эндогенных, или генетических, и экзогенных факторов, приводящих к развитию ИР, включая нерациональное питание с развитием висцерального ожирения, дислипидемии, артериальной гипертензии, нарушений углеводного обмена. Именно висцеральное ожирение, являющееся маркером ИР, определяет глобальный рост забо- леваемости СД 2 и включение метформина, как препарата, воздействующего на ИР, в рекомендации по ле- чению СД 2 во всех рекомендациях.

Метформин повышает чувствительность гепатоцитов и, в меньшей степени, миоцитов и адипоцитов к инсу- лину, положительно влияет на липидный обмен посредством уменьшения концентрации свободных жирных кислот и триглицеридов, замедляет всасывание углеводов из кишечника, что способствует уменьшению пос- тпрандиальной гипергликемии,  оказывает благоприятное  действие  на  систему гемостаза,  реологические свойства крови. Метформин не вызывает патологической прибавки массы тела, снижает риск гипогликеми- ческих эпизодов. Перечисленные эффекты метформина в итоге способствуют снижению риска сердечно- сосудистой патологии и микрососудистых осложнений СД. Доказано, что метформин стимулирует L-клетки кишечника и продукцию глюкагон-подобного пептида-1 [9], уменьшает накопление триглицеридов в печени, что определяет его эффективность в лечении неалкогольной жировой болезни печени [4], улучшает показа- тели эстроген-гестагенного статуса при синдроме поликистозных яичников [19, 24].

Второй важнейший фактор патогенеза СД 2 – дефекты секреции инсулина, проявляется в утрате или значи- тельном снижении первой фазы глюкозоиндуцированной секреции инсулина, снижении или неадекватной стимуляции секреции инсулина, нарушении пульсаторной секреции инсулина, повышении секреции проин- сулина, уменьшении секреции инсулина вследствие глюкозо- и липотоксичности. Так, в исследовании Сан- Антонио (The San Antonio Metabolism Study) и эпидемиологическом и генетическом исследовании (Veterans Administration Genetic Epidemiology Study) при использовании эугликемического клэмп-теста подтверждены нарушения инсулиновой секреции, обосновывающие возможность использования инсулиновых секретагогов [17] (рис. 2).

Приведенные факты обосновывают целесообразность использования комбинированной терапии метформином и производным сульфонилмочевины Глюковансом. Дополняют их факты, полученные в британском проспективном исследовании (рис. 3) и свидетельствующие о том, что монотерапия (диетотерапия, метформин или производные сульфонилмочевины) не обеспечивает долгосрочного контроля гликемии [24].

Доказательная база эффективности использования фиксированной комбинации метформина и гли- бенкламида – Глюкованса

Фармакокинетика метформина и глибенкламида позволяет принимать их одновременно 2 раза в сутки, хотя существуют некоторые технические трудности для объединения этих препаратов в одной таблетке. Глибен- кламид плохо растворим, но хорошо всасывается из раствора в желудочно-кишечном тракте, поэтому его фармакокинетика определяется конкретной лекарственной формой. У больных, получающих микронизиро- ванную и обычную форму глибенкламида, существенно различается максимальная концентрация препарата в плазме крови. Биодоступность Глюкованса и свободной комбинации обоих компoнентов идентична. Фар- макокинетика метформина неизменна, однако пик концентрации глибенкламида, включенного в Глюкованс благодаря уникальной системе доставки частиц глибенкламида разного размера (микронизированная фор- ма), в плазме наступает раньше, что позволяет принимать препарат вместе с едой (рис. 4) [15].

Глюкованс – это фиксированная комбинация метформина 500 мг и двух различных дозировок глибенклами- да (2,5 или 5 мг) в одной таблетке. Глибенкламид в препарате «Глюкованс» представлен в микронизированной форме. Уникальная система доставки глибенкламида, который содержится в матриксе растворимого метформина в виде частиц строго определенного размера, способствует более быстрому его поступлению в кровоток после приема пищи (поэтому препарат можно принимать с едой) и обеспечивает меньший риск развития гипогликемии по сравнению с обычными препаратами глибенкламида и улучшенную переносимость. Доказано, что по сравнению с приемом отдельных компонентов препарат «Глюкованс» более значимо сни- жает уровнь не только глюкозы крови, но и НвА1с: на 1,53% против 1,24% в группе глибенкламида и на 1,03% в группе метформина (рис. 5) [16]. Следует отметить, что риск гипогликемических эпизодов в случае использования Глюкованса, глимепирида и репаглинида был минимальный в группе пациентов, принимав- ших Глюкованс, и максимальный в группе пациентов, принимавших репаглинид (рис. 6) [7, 21].

При проведении сравнительного анализа эффективности Глюкованса и приема комбинации двух препаратов – метформина и глибенкламида были получены результаты, свидетельствующие о предпочтительности приема Глюкованса. В результате доказано, что на 79% большее количество пациентов достигли уровня НвА1с <7.0% при использовании Глюкованса по сравнению с использованием отдельных компонентов препарата (рис. 7) [6].

Глюкованс снижает риск гипогликемий, лимитирующих использование секретагогов. Прием Глюкованса, обе- спечивающий достижение целевых параметров компенсации, ассоциирован со снижением частоты легких и выраженных гипогликемических эпизодов. Например, в 52-недельном исследовании Blonde и соавт. при на- блюдении за 477 пациентами, не достигшими целевых показателей углеводного обмена при монотерапии глибенкламидом, отмечено снижение частоты гипогликемических эпизодов при снижении НвА1с на 1,7% [5,6]. Garber и соавт. при оценке эффективности Глюкованса в когорте 828 пациентов при равноценном сниже- нии уровня НвА1с выявили, что частота гипогликемических эпизодов в целом была достаточно высокой –19,9%, но ни один из пациентов с зарегистрированными гипогликемическими эпизодами не требовал медицинской помощи [16]. И, наконец, сравнительный анализ 2342 пациентов с СД 2, получавших лечение Глюковансом, проведенный Davidson и соавт., продемонстрировал различия в частоте гипогликемических эпизодов в различных исследованиях, что было обусловлено различиями в дизайне исследований и качестве оценки гипогликемических эпизодов.  В итоге авторы  сделали  вывод  о  целесообразности использования Глюкованса, так как риск гипогликемических эпизодов, при сравнении с уровнем снижения гликемии, допустим [13].

Ретроспективный анализ также показал, что Глюкованс более эффективно снижает уровень HвA1c, чем со- вместное применение метформина и глибенкламида. Исследования показали, что при переводе больных с совместного применения метформина и глибенкламида на прием Глюкованса наблюдалось достоверное снижение уровня HbA1c (в среднем 0,6%), причем эффект был наиболее выражен у больных, имевших исходный уровень HbA1c больше 8%. Также продемонстрировано, что Глюкованс более эффективно контролировал постпрандиальный уровень гликемии, чем совместный прием глибенкламида и метформина [11,12].

Комбинированная терапия метформином и препаратами сульфонилмочевины так же эффективна, как комбинированная терапия инсулином и препаратами сульфонилмочевины или монотерапия инсулином у пациентов с плохим эффектом от предшествовавшей терапии. Это подтверждается результатами перекрестного исследования 50 больных с СД 2 и вторичной резистентностью к препаратам сульфонилмочевины [22], которые были разделены на две группы. Пациенты первой группы дополнительно получали метформин, второй группы – инсулинотерапию инсулином НПХ на ночь. При проведении сравнительной оценки эффективности и переносимости терапии констатировано одинаковое улучшение показателей гликемии в группах сравне- ния, однако уровень холестерина сыворотки значительно снизился при приеме метформина (p<0,005), но не на фоне инсулинотерапии. Все пациенты инсулинотерапии предпочитали дополнительное назначение метформина.

Возможность использования Глюкованса сопровождается не только оптимизацией метаболического контро- ля, но и значимым улучшением приверженности к лечению по сравнению с использованием свободной комбинации составляющих этого препарата (рис. 8) [20].

Для выбора лечения и приверженности к нему важна и стоимость препарата. С экономической точки зрения применение комбинированного препарата Глюкованс – более выгодный вариант лечения СД 2 типа по сравнению с совместным применением препаратов метформина и гликлазида.

Таким образом, комбинированные препараты имеют ряд преимуществ. За счет более низких терапевтичес- ких доз комбинируемых препаратов они лучше переносятся, вызывают меньшее количество побочных эф- фектов, чем при монотерапии или при раздельном назначении комбинируемых лекарственных средств. При приеме комбинированных препаратов отмечается более высокая комплаентность, поскольку уменьшается количество и кратность приема таблеток. Комбинированные препараты позволяют назначать трехкомпонентную терапию.

Глюкованс обеспечивает возможность воздействия на два патогенетических дефекта одной таблеткой, препарат хорошо переносится и сравнительно дешев, оптимизирует «compliance» и «concordance» при длительном лечении и улучшает показатели долгосрочной компенсации СД 2. Однако строго фиксированная доза комбинированных препаратов вызывает и ряд трудностей при необходимости изменения дозы только одной составляющей. Наличие различных дозировок препаратов, входящих в состав комбинированного препарата (как для препарата Глюкованс), делает возможным более гибкий подбор именно оптимального, нужного соотношения комбинируемых препаратов. Глюкованс – единственный комбинированный препарат, имеющий в составе микронизированную форму глибенкламида, что позволяет снизить риск гипогликемии. Этот препа- рат составлен с учетом сбалансированной комбинации доз метформина 500 мг и глибенкламида 2,5 и 5 мг в одной таблетке, что предоставляет возможность выбора дозировок и возможность титрации доз.

Глюкованс имеет обширную доказательную базу – свыше 200 публикаций в различных странах мира. Сум- мируя эти данные, можно констатировать, что Глюкованс может быть препаратом первого выбора при поздней диагностике диабета. В качестве препарата второго выбора Глюкованс может быть использован при неэффективности максимальных доз препарата первого выбора, у пациентов с сохраненной секрецией инсулина при вторичной резистентности к препаратам сульфонилмочевины, при наличии противопоказаний к максимальным дозам метформина для проведения монотерапии.

*На правах рекламы. Статья впервые была опубликована в журнале «Ars Medica». – 2012. – №15(70). – С.116– 125

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Махлина Е.С., Мохорт Т.В. // Актуальные проблемы медицины: м-лы Республ. науч.-практ. конф. и 19-й итоговой науч. сессии Гомельского гос. мед. ун-та, Гомель, 23–24 февраля 2010 г. – Гомель, 2010. – С.118.

2. Русаленко М.Г. // Журн. Гродн. гос. мед. ун-та. – 2008. – №4. – С.60–62.

3. Adherence to long-term therapy, evidence of action, 2003, www.who.int

4.  Angelico F., Burattin M., Alessandri C. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2007. – Vol. (1). – CD005166.

5.  Blonde L., Joyal S., Henry D., Howlett H. // Int. J. Clin. Pract. – 2004. – Vol.58 (9). – P.820–826.

6.  Blonde L., Wogen J., Kreilick C., Seymour A.A. // Diabetes Obes. Metab. – 2003. – Vol.5 (6). – P.424–431.

7. Charpentier G., Fleury F., Kabir M. et al. // Diabet. Med. – 2001. – Vol.16. – P.828–834.

8.  Chapman R.H., Benner J.S., Petrilla A.A. et al. // Arch. Intern. Med. – 2005. 23. – Vol. 165(10). – P.1147–1152.

9.  Cho Y.M., Kieffer T.J. // Diabetologia. – 2011. – Vol.54 (2). – P.219–122.

10. Dailey G.E. // Expert. Opin. Pharmacother. – 2003. – Vol.4 (8). – P.1417–1430 (ISSN: 1465–6566).

11.  Dailey G., Kim M.S., Lian J.F. // J. Int. Med. Res. – 2002. – Vol.30 (1). – P.71–79.

12.  Dailey G., Kim M.S., Lian J.F. // Clin. Ther. – 2001. – Vol.23 (8). – P.1311–1120.

13.  Davidson J.A., Scheen A.J., Howlett H.C. // Drug. Saf. – 2004. – Vol.27 (15). – P.1205–1216.