Эндокринология

Гипогликемии и сахарный диабет 2-го типа: влияние на прогноз

Влияние уровня компенсации на прогноз при СД 2. обзор исследований и литературы.

Мохорт Т.В.

Белорусский государственный медицинский университет

Сахарный  диабет  2-го  типа  (СД  2),  является единственным из неинфекционных заболеваний, рост заболеваемости которым и негативное влияние на здоровье обусловили принятие резолюции ООН, актуализирующей мероприятия по профилактике, своевременной диагностике и адекватному лечению этой патологии. Независимо от уровня развития медицины  и  используемых  терапевтических  подходов,  смертность  от  сердечно-сосудистых  осложнений при  СД превышает показатели общей популяции [4, 6, 7]. СД 2 является факто- ром риска ампутаций, слепоты и почечной недостаточности,  что  предопределяет  необходимость проведения адекватной гипогликеми- зирующей терапии.

 

Известно, что повышение уровня гликозилирован- ного гемоглобина (НbА1) на 1% ассоциировано с повышением риска сердечно-сосудистых заболе- ваний на 18% [32], что предопределяет целесооб- разность  интенсивной  гипогликемизирующей  те- рапии с достижением близких к нормальным зна- чений гликемии. В 1970 г. были опубликованы ре- зультаты  исследования  Диабетической  программы университетской группы (UGDP), свидетельствующие что снижение уровня тощаковой гликемии со 170–186 мг/мл до 130–146 мг/мл не обеспечивает   достоверного   снижения   риска   сердечно-сосудистых  исходов  [23].  Практически  аналогичные результаты были получены позднее в исследованиях   United   Kingdom   Prospective   Diabetes Study,  Kumamoto,  Veterans  Affairs  Diabetes  Trial (VADT),  Action  to  Control  Cardiovascular  Risk  in Diabetes   (ACCORD),    Action  in         Diabetes                  and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release  Controlled  Evaluation  trial  (ADVANCE),  в которых более жесткий контроль гликемии не ас- социировался  с  достоверным  снижением  риска сердечно-сосудистого прогноза [1, 16, 27, 41]. Ре- зультаты  метаанализа  перечисленных  исследо- ваний по оценке влияния на сердечно-сосудистый прогноз представлены в табл. 1. В качестве при- чин отсутствия снижения риска макрососудистых осложнений анализируются в основном 2 направления:   негативные   влияния   гипогликемических эпизодов и необходимость мультифакториальных влияний  с  учетом  обязательного  использования гипотензивной  терапии  и  коррекции  липидного профиля крови [17].

Влияние уровня компенсации на прогноз при СД 2 [36]

Исследо-

вание

Год

Коли- чество пациен- тов

Интен- сивный контроль гликемии

Стандартный контроль гликемии

Дли— тель- ность

Снижение от- носитель-ного риска сердеч-

нососудистой смертности

P

ACCORD200810 251<6%7–7,9%3,4

+35%

0,02
ADVANCE200811 140≤6,5%>6,5%4,9

–12%

0,12
UKPDS19983867

<6

ммоль/л

Максимально достижимый уровень только на диете

5,0

+2%

Нет данных

VADT200817916,9%8,4%5,6

+32%

0,26

В то же время, доказано, что гипогликемические реакции являются лимитирующим фактором в достижении длительной нормогликемии, так как вызывают  постгипогликемические  гипергликемии  и другие  негативные  эффекты  [15].  При  наличии связи СД с поражениями почек, периферической нервной системы, сетчатки вопрос о влиянии СД на  когнитивные функции  остается  сравнительно мало  изученным.  Спорным  вопросом  является степень вклада различных факторов (гиперглике- мии,  сосудистой  патологии,  гипогликемии,  инсу- линорезистетности) в развитие когнитивной дис- функции при СД. И, наконец, определено негатив- ное влияние гипогликемичеких эпизодов на сер- дечно-сосудистый прогноз.

 Целевой уровень НbА1с, согласно действующему консенсусу Европейской ассоциации по изучению диабета и Американской диабетической ассоциа- ции,  составляет  менее  7,0%  (при  нормальных значениях  менее  6,0%).  При  этом  указывается, что у пациентов с сердечно-сосудистой патологи- ей или наличием в анамнезе гипогликемических эпизодов целевой уровень НbА1с – менее 7,5%, а у     пациентов    «низкого   риска»    без    сердечно- сосудистой патологии и гипогликемиче-ских эпи- зодов – менее 6,0%. Аргументом для разграничения целевых показателей компенсации СД является повышение риска сердечно-сосудистых событий, ассоциированного с достижением низких зна- чений НbА1с [25]. Критерием гипогликемии являе- тся уровень глюкозы крови мене 3,9 ммоль/л при домашнем мониторинге гликемии с калибровкой по  плазме  крови  [2].  Некоторые  исследователи рекомендуют  использовать  более  низкие  значения гликемии – 3,5 ммоль/л [3]. Этот параметр по- вергается сомнениям, так как у здоровых людей регистрируются более низкие значения гликемии без  клинической  симптоматики.  Однако  именно уровень глюкозы 3,9 ммоль/л инициирует контрре- гуляторный ответ и, следовательно, может сопровождаться клиническими проявлениями.

Изучение  влияния  гипогликемических  эпизодов началось с  клинического  использования инсули- нотерапии и продолжается до настоящего време- ни. В 1922 г. при начале использования инсулино- терапии было определено, что «пациенты свобо- дны от кетоацидоза, но не свободны от сахара» и было доложено о снижении памяти и внимания при  проведении  когнитивного  тестирования.  По данным последних исследований  подтверждено, что острая гипогликемия провоцирует психологические     нарушения,     вызывающие     сердечно-сосудистые кризы и гематологические нарушения посредством активации симпатоадреналовой сис- темы и дисрегуляции гормональной системы, направленных  на  протекцию  повреждения  мозга.

При этом гемодинамические и гематологические нарушения, развивающиеся на фоне эндотелиальной дисфункции, характерной для СД, повышают риск локальных очагов тканевой ишемии и ма- нифестных сосудистых событий, а сосудистые по- вреждения включают гемореологические наруше- ния, активацию лейкоцитов, вазоконстрикцию, ак- тивацию провоспалительных цитокинов и медиа- торов воспаления [38].

Считается, что при использовании препаратов су- льфонилмочевины 10% зарегистрированных сме- ртельных  исходов  обусловлены  гипогликемическими эпизодами различной степени тяжести [14].

По мнению C. Nordin, гипогликемические эпизоды являются  доказанным фактором  риска  развития острых сердечно-сосудистых катастроф, что свидетельствует о необходимости компенсации гликемии без гипогликемических эпизодов для сни- жения  рисков сердечно-сосудистой летальности. Есть мнение о проаритмогенном влиянии гипогли- кемических  реакций  за  счет  непосредственного влияния  гипогликемии  и  катехоламиновых  реак- ций,  вызывающих  гипокалиемию  и  другие  нарушения [26].

По данным Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) определено, что выраженные гипогликемические реакции при СД 2 являются одним из основных предикторов инфаркта миокарда, мозгового инсу- льта  и  смерти  от  всех  причин  [16].  Отправным моментом для планирования крупномасштабного многоцентрового  рандомизировнного  двухфакто- риального           исследования           ACCORD                     (Action                 to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) являлось поддержание  компенсации  сахарного  диабета  с обеспечением  уровня  гликозилированного  гемоглобина (НbА1с) менее 6,5%, так как в патогенезе ангиопатий, протекающих с поражением как мелких, так и крупных сосудов, доказана первоочере- дная роль гипергликемии.

Но в итоге исследование ACCORD, в котором на- блюдались 10 251 пациентов высокого риска с СД 2,  рандомизированных  на  группы  интенсивного (НbА1с менее 6%) и традиционного (НbА1с 7,0–7,9%) гликемического контроля с различной интенсивностью контроля артериального давления и липидного профиля, было прекращено досрочно. Причиной досрочного прекращения исследования ACCORD  явилась  высокая  смертность  в  группе интенсивного           лечения         (257     смерти,                           средний HbA1c 6,4% против 203 смертей, средний HbA1c 7,5% в группе традиционного лечения, т.е. 54 избыточные смерти в группе интенсивной терапии) [29].

Углубленный анализ результатов этого исследования свидетельствует, что количество зарегистрированных  эпизодов  гипогликемии,  требующих медицинской помощи, было значимо выше в груп- пе интенсивного гликемического контроля (10,5% vs 3,5%), независимо от количества зарегистриро- ванных эпизодов [19] (рис. 1). Так, 1 гипогликеми- ческий  эпизод  в  группе  интенсивного  контроля был  зарегистрирован  у  7,8%  пациентов  против 2,5% в группе сравнения, а от 3 до 5 эпизодов – у 0,8 и 0,2% больных соответственно.

4

При анализе общего показателя  смертности отмечено, что в общей группе пациентов с СД 2 у больных без гипогликемических эпизодов он составил 1,2% в год, а при наличии гипогликемий –3,3% в год. Более того, в обеих ветвях исследования смертность была выше в подгруппах с зарегистрированными   гипогликемическими   эпизодами (2,8% vs 1,3% в год в группе интенсивного контроля и 4,9% vs 1,1% в год в группе стандартного контроля). Таким обазом, смертность была выше у пациентов  с  зарегистрированными  гипогликемическими эпизодами независимо от терапевтической стратегии. При оценке риска определено, что риск смерти оказался выше в группе интенсивной гипогликемизирующей терапии у лиц без зарегистрированных  гипогликемических  эпизодов,  в  то время как в группе стандартной терапии смертность была максимальной у пациентов с зафикси- рованными гипогликемиями [19]. Сделано заключение, что именно гипогликемии определяют повышение риска негативных кардиальных исходов.

 В исследовании NICE-SUGER также продемонстрировано, что поддержание более жесткого контроля гликемии (целевой уровень 4,5–6,1 ммоль/л) в условиях отделений неотложной терапии сопровождалось  увеличением  показателя  смертности [35].

В то же время в исследовании ADVANCE (Action in  Diabetes  and  Vascular  Disease:  Preterax  and Diamicron  Modified  Release  Controlled  Evaluation trial), по-строенном по схожему дизайну, не было зафиксировано повышения риска инфаркта мио- карда, инсульта, смерти от макроваскулярных событий и смерти от всех причин в группах стандартной и интенсивной тарпии (НbА1с 6,5% при последнем визите). При этом в качестве гипогликеми- зирующего агента в группе интенсивной терапии использовался    гликлазид    модифицированного высвобождения,  что  обеспечило  крайне  редкую регистрацию выраженных гипогликемических эпи- зодов (0,007 против 0,004 событий на 1 пациента в год, p < 0,001) и, тем не менее, не привело к до- стоверному снижению риска сердечно-сосудистых макрососудистых  событий  и  кардиоваскулярной смертности,     хотя положительную        тенденцию нельзя  не  отметить.  В  исследовании  ADVANCE ежегодная частота макрососудистых событий (2,2%)  была  ниже,  чем  ожидаемый  показатель 3,0%, основанный на предыдущих исследованиях СД 2,возможно, вследствие более широкого при- менения  статинов,  антигипертензивных  и  антит- ромботических препаратов [2, 42].

Несмотря на то что полученные результаты могут свидетельствовать о том, что понижение глюкозы крови до среднего уровня НbА1с 6,5% в результате лечения не уменьшает риск макрососудистых событий, эти данные не умаляют пользу, которую можно извлечь в результате достоверно получен- ного  различия  между  группами  интенсивного  и стандартного контроля в снижении риска совокуп- ных исходов – серьезных макро- и микрососудистых событий в группе интенсивной терапии.

Факт связи СД и внезапной смерти подтвержден в различных исследованиях, позволяющих сделать заключение, что СД является независимым фактором риска внезапной смерти и причиной пролонгации интервала QT [10, 28]. С другой стороны, при СД значимо повышается риск кардиомиопа- тий, в патогенезе развития которых имеют значе- ние   митохондриальная   дисфункция,   активация оксидации жирных кислот и другие патологичес- кие процессы, активность которых зависит от ак- тивности  клеточного  метаболизма  и  нарушений утилизации глюкозы, сопутствующих гипогликеми- ческим  эпизодам.  Следствием  кардиомиопатиии является развитие        нарушений                   сократительной способности миокарда, усугубляющейся в услови- ях метаболических нарушений и дефицита макроэргов.

Cуществует   аргументированная    точка    зрения, свидетельствующая о том, что при СД регистри- руется удлинение интервала QT на электрокарди- ограмме,  определяющее  повышение  чувствительности миокарда к аритмогенным воздействиям, включая перегрузку кальцием [10, 26] Именно перегрузка кальцием, обусловленная снижением ак- тивности Na-K-АТФазы, в этой ситуации опреде- ляет изменения в саркоплазме и миоплазме, приводящие к нарушениям соотношения внутрикле- точного натрия и кальция и формирования элект- рогенных импульсов в миокарде. С другой сторо- ны, механизм экзоцитоза инсулина связан с бло- кадой калиевых каналов (особенно Ikr и Iks), сопро- вождается  нарушением  формирования  электри- ческих импульсов. Механизм активации секреции инсулина заключается в селективной стимуляции специфических рецепторов на поверхности бета- клетки  поджелудочной  железы,  закрытии  АТФ- зависимых  калиевых   каналов  (К+АТФ-каналов), деполяризации мембраны клетки, открытии кальциевых  каналов  и  накоплении  ионов  кальция  в клетке  с  последующим  экзоцитозом  инсулина.

Приведенные  факты  объясняют  потенциальный механизм влияния СД 2 на сердечно-сосудистый прогноз,  так как блокада АТФ-зависимых калиевых каналов в различных тканях, в том числе клетках миокарда и гладкомышечных клетках и открытие кальциевых каналов при наличии избыточной секреции инсулина и инсулинорезистетности могут быть причиной исходной перегрузки кальцием. Кроме того, имеет значение нарушение барорефлексов, бусловленное    присоединением кардиальной автономной нейропатии.

 Модель, объясняющая потенциальный механизм внезапной смерти приведена на рис. 2.

 5

В то же время влияние гипогликемии на повышение риска сердечных аритмий в настоящее время не подтверждено в рандомизированных клинических исследованиях [26]. Изучение роли гипогликемии  в  повышении  риска  смерти  от  сердечно-сосудистой  патологии  осложняется  отсутствием специфических анатомо-морфологических маркеров гипогликемии и тем фактом, что при появлении острых кардиальных болей пациент не всегда определяет  уровень  гликемии  и/или  фиксирует постгипогликемическую   гипергликемию.   Именно перечисленные факторы ограничивают возможно- сти проведения анализа уже имеющихся исследо- ваний и осложняют формирование дизайна исс- ледования, способного доказать или опровергнуть влияние гипогликемий на риск развития аритмий.

 Биологические  эффекты  гипогликемии,  определяющие    риск    сердечно-сосудистых    событий, включают  контринсулярный  ответ  на  гипогликемию, включающий избыточную секрецию катехо- ламинов и соответствующие кардиальные адренергические эффекты, включая повышение риска аритмий сердца. В настоящее время проаритмогенный эффект гипогликемии, который реализуется в развитие желудочковых аритмий и внезапную смерть,   подтвержден   как   электрофизиологическими, так и единичными клиническими исследованиями на малых группах пациентов.

С учетом вышеприведенных фактов, Американская  ассоциация  диабета  опубликовала  данные, что поскольку более половины американцев име- ют уровень НbА1с 7%, а преимущества жесткого контроля  сомнительны,  целевой  уровень  НbА1с должен  составлять  менее  7,0%  и  может  быть определен с учетом оценки риска гипогликемических  эпизодов  и  сердечно-сосудистого  прогноза. Для пациентов «низкого риска» без кардиальной патологии целевой уровень НbА1с должен соста- влять менее 6,0%, а у лиц «высокого риска» с се- рдечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и зарегистрированными гипогликемическими эпизодами – менее 7,5% [2].

Вторым важнейшим фактором, огра-ничивающим снижение уровня НbА1с до нормальных значений, является наличие связи гипогликемий, когнитив- ных нарушений и деменции (или постгипоглике- мической энцефалопатии) [20, 30, 37]. Определе- но, что индекс гипогликемий нарастает с длительностью СД более 6 лет, при этом у больных вы- раженные  гипогликемии  ассоциированы  с  высоким риском деменции. В 2009 г. опубликованы ре- зультаты наблюдения за когортой 16 667 пациен- тов с СД 2, наблюдавшейся в течение 27 лет с ре- гистрацией гипогликемических эпизодов [39]. Хотябы о дин гипогликемический эпизод был зарегистрирован у 8,8%. При оценке связи гипогликемиче- ских эпизодов и риска деменции определено, что повторные эпизоды гипогликемии повышают риск деменции.  Атрибутивный  риск  деменции  между лицами без гипогликемических эпизодов и с зарегистрированными эпизодами составил 2,39% в год [40]. Многочисленные публикации свидетельству- ют, что при СД 2 отмечаются снижение скорости психомоторных реакций, нарушение функции лобной доли, снижение вербальной памяти, компле- ксные моторные нарушения, визуальные задержки, снижение внимания и др.

Когнитивные и нейрональные нарушения при СД могут быть обусловлены прямым влиянием ятрогенных гипогликемий (глюкоза менее 3 ммоль/л), другими метаболическими нарушениями (метаболический   компонент    деменции),    нарушениями перфузии мозговой ткани (сосудистый компонент деменции), ассоциации с депрессивными состояниями и другими факторами.

Для доказательства клеточных нарушений в экс- перименте на крысах вызывалась острая гипогли- кемия и проводилась оценка функции гиппокампа с использованием мониторинга постсинаптическо- го  потенциала  и  уровня  никотин-амид-аденин- динуклеотида  (НАДФ)  методом  флуоресценции. Результаты свидетельствуют о снижении функции гиппокампа и влиянии гипогликемии на память [5,8, 14, 24, 31]. Доказано, что острые и повторные гипогликемии снижаю уровень гликогена в церебеллуме, коре и гипоталамусе на 50% по сравне- нию  с  нормальными  значениями.  После  остройгипогликемии уровень гликогена возвращается к нормальным значениям через 6 ч, а при повтор- ных гипогликемиях возращение уровня гликогена происходит через 24 ч, что связывают с нарушением  контррегуляторных  механизмов  компенсации   гиперинсулинемических   гипогликемий   [29]. Есть мнение, что гипогликемия инициирует про- граммированную гибель или повреждение нейронов за счет биоэнергетической дисфукнции мозга [3, 34, 39, 40].

В настоящее время определены возможности ви- зуализации мозга для оценки патологических на- рушений,  вызванных  гипогликемиями.  Для  этой цели используются методики, основанные на регистрации  нарушений  метаболизма  глюкозы  и обеспечения кислородом (позитронно-эмисионная томография, магнитно-резонансная томография и использование  различных  специальных  зондов), позволяющие выявить патологические очаги.

 Таким образом, гипогликемические эпизоды ока- зывают негативное влияние на течение СД не только с позиций сложности достижения компенса- ции, но вызывают повышение риска острых сердечно-сосудистых  событий  и  когнитивных  нарушений.  Сердечно-сосудистые  события  увеличи- вают вероятность летального исхода, а когнитив- ные  нарушения  приводят  к  снижению  качества жизни, обуславливают сложности в обеспечении компенсации СД и инициируют развитие микросо- судистых осложнений, также определяющих негативный прогноз [9, 12, 13].

Приведенные факты диктуют необходимость ис- пользования в лечении СД 2 препаратов с низким риском гипогликемических реакций.

Считается, что в 75% случаев смерть при СД 2 является  результатом  сердечно-сосудистых  со- бытий (инфаркта миокарда, аритмии сердца или инсульта), причиной которых может явиться гипогликемический эпизод. Исходя из вышесказанно- го, лечение СД 2 должно планироваться с учетом выбора гипо-гликемизирующих препаратов, гара- нтирующих низкий риск гипогликемических эпизодов [18, 33].

Согласно действующему консенсусу между Европейской ассоциацией по изучению диабета и Аме- риканской диабетологической ассоциацией по лечению СД 2 в качестве препаратов первой линии рекомендуется назначение метформина. Использование в качестве препарата первого выбора инсулинсетитизатора метформина обосновано пато- генетиче-ским   влиянием   на   инсулинорезистетность и низким риском гипогликемических эпизо- дов [11]. Препаратами второй линии являются се- кретагоги  –  производные  сульфонилмочевины  и препараты инсулина. Действующие рекомендации определяют   целесообразность    использования препаратов, обеспечивающих низкий риск гипог- ликемических эпизодов, поэтому в качестве реко- мендуемых        производных сульфонилмочевины определены гликлазид и глимепирид, а в качестве препаратов  инсулина  пролонгированного  дейст- вия предпочтение должно быть отдано беспиковым аналогам инсулина гларгину и детемиру.

Следует отметить, что, несмотря на высокий риск гипогликемий при использовании глибенкламида, в течение многих лет ведутся дискуссии о наличии  «антиаритмического  эффекта»  у  глибенкламида, объясняемого прямым влиянием препарата на  кардиомиоциты,  что  подтверждается  рядом исследований [21, 22].

Тем не менее, на рис. 3. приведены результаты сравнения регистрации годичного показателя гипогликемии, свидетельствующего о наиболее низком риске гипогликемических эпизодов при использовании стратегии, базирующейся на назначении  преимущественно  гликлазида  (модифициро- ванного  высвобождения),  свидетельствующие  о минимальной  частоте  регистрации  гипогликеми- ческих эпизодов. Полученные данные позволяют оптимизировать выбор инсулиновых секретагогов с позиций минимизации риска гипогликемий.

6

 В настоящее время достаточно широко используются пролонгированные аналоги инсулина гларгин и детемир, обеспечивающие значимо более низ- кую частоту гипогликемических реакций в течение суток  и  ночью  по  сравнению  с  использованием пролонгированного  инсулина  (нейтрального  про- тамина Хагедорна). В то же время ряд гипоглике- мизирующих    препаратов    (ингибиторы    альфа- глюкозидазы, тиазолидиндионы, инкретины и ингибиторы дипептидил-пептидазы 4, амилин) с низким риском гипогликемических эпизодов отнесены вышеназванным  консенсусом,  рекомендации  которого опубликованы в 2008 г., к препаратам второй линии в связи с отсутствием доказательств негликемических эффектов, реализующихся сни- жением риска развития микро- и макрососудистыхосложнений. В настоящее время наиболее перспективным классом гипогликемизирующих препа- ратов считаются инкретины (экзенатид, лираглю- тид ), так как они позволяют обеспечить достижение целевых уровней компенсации у максималь- ного количества пациентов при отсутствии гипогликемических эпизодов и в связи с наличием обо- снования кардио- и нейропротективных эффектов по результатам экспериментальных и клинических исследований.

 ЛИТЕРАТУРА

1.  ADVANCE    Collaborative     Group.     Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // NEJM. – 2008. – Vol. 358. – P. 2560–2572.

2.  American  Diabetes  Association.  Standards  of medical  care  in  diabetes  //  Diabetes  Care. – 2010. – Vol. 33 (Suppl. 1). – S. 1–61.

3.  Amiel S.A., Dixon T., Mann R., Jameson K. // Diabet Med. – 2008. – Vol. 25, N 3. – P. 245–254.

4.  Antman E.M., Tanasijevic M.J., Thompson B. et al.          //          NEJM. –         1996. –            Vol. 335,       N   18. – P. 1342–1349.

5.  Auer  R.  N.  //  Metab.  Brain  Dis. –  2004. –Vol. 19. – P. 169–175.

6.  Balkau   B.,   Simon   D.   //   Lancet. –   2010. –Vol. 375, N 9713. – P. 438–440.

7.  Balkau    B.    //    Lancet. –    1999. –     Vol. 353, N 9146. – P. 68–69.

8.  Boyle P. J. // Diabetologia. – 1997. – Vol. 40,Suppl.  2. – S69–S74.

9.  Bragd J., Adamson U., Bäcklund L.B. et al. // Diabetes  Metab. –  2008. –  Vol. 34. –  P. 612–616.

10. Brown D.W., Giles W.H., Greenlung K.J. et al. // J. Cardiovasc. Risk. – 2001. – Vol.  8. – P. 227–233.

11. Cheng  A.Y.,  Fantus  I.G.  //  CMAJ. –  2005. –Vol. 172. – P. 213–226.

12. Christopher T.K., Elizabeth R. // Endocr. Rev. –2008. – Vol. 29, N 4. – P. 494–511.

13. Cox  D.J.,  Kovatchev  B.P.,  Gonder-Frederick L.A. et al. // Diabetes Care. – 2005. – Vol. 28. –P. 71–77.

14. Cryer P.E. // J. Clin. Invest. – 2007. – Vol. 117, N 4. – P. 868–870.

15. Cryer P.E. // Diabetologia. – 2002. – Vol. 45. –P. 937–948.

16. Duckworth W.,  Abraira C.,  Moritz T.  et  al.  // NEJM. – 2009. – Vol. 360, N 2. – P. 129–139.

17. Gaede P., Lund-Andersen H., Parving H-H. et al. // NEJM. – 2008. – Vol. 358, N 6. – P. 580–591.

18. Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P. et al. // NEJM. – 2008. – Vol. 358. – P. 2545–2559.

19. Ismail-Beigi F., Craven T., Banerji M.A. et al. // Lancet. – 2010. – Vol. 376, N 9739. – P. 419–430.

20. Jacobson A.M., Musen G., Ryan C.M. et al. // NEJM. – 2007. – Vol. 356. – P. 1842–1852.

21. Koltai M. et al. // Acta Physiol Hung. – 1990. –Vol. 75. – P. 175–176.

22. Lomuscio A., Vergani D., Marano L.  et al. // Coronary  Artery  Disease. –  1994. –  Vol. 5. –P. 767–771.

23. Meinert C.L., Knatterud G.L., Prout T.E., Klimt C.R. // Diabetes. – 1970. – Vol. 19 (Suppl. 2). –P. 789–830.

24. Miyamoto  E.  //  J.  Pharmacol.  Sci. –  2006. –Vol. 100. – P. 433–442.

25. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. // Diabetologia. – 2008. – Vol. 51. – P. 8–11.

26. Nordin C. // Diabetologia. – 2010. – Vol. 53. –P. 1552–1561.

27. Ohkubo  Y.,  Kishikawa  H.,  Araki  E.  et  al.  // Diabetes  Res.  Clin.  Pract. –  1995. –  Vol. 28, N 2. – P. 103–117.

28. Pearson  E.C.,  Woolsey  R.L.  //  Drag  Saf. –2005. – 14. – P. 747–753.

29. Pfeffer   MA   ACCORD(ing)   to   a    Trialist    // Circulation. – 2010. – Vol. 122, N 8. – P. 841–843.

30. Ryan   C.M.,   Williams   T.M.,   Finegold   D.N., Orchard T.J. // Diabetologia. – 1993. – Vol. 36,N 4. – P. 329–334.

31. Sadgrove  M.P.,  Beaver  C.J.,  Turner  D.A.  // Brain Res. – 2007. – Vol. 1165. – P. 30–39.

32. Selvin E., Marinopoulos S., Berkenblit G. et al.// Ann. Intern. Med. – 2004. – Vol. 141, N 6. –P. 421–431.

33. Skyler J.S., Bergenstal R., Bonow R.O. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2009. – Vol. 53, N 3. – P. 298–304.

34. Suh S.W., Hamby A.M., Swanson R.A. // Glia. –2007. – Vol. 55, N 12. – P. 1280–1286.

35. The NICE-SUGER study investigators Intensive vs conventional glucose control in critically ill patients  //     NEJM. –     2009. –     Vol. 360. – P. 1283–1297.

36. Turnbull F.M., Abraira C., Anderson R.J. et al. // Diabetologia. – 2009. – Vol.52, N11. – P. 2288–2298.

37. Warren  R.E.,  Frier  B.M.  //  Diabetes  Obes. Metab. – 2005. – Vol. 7, N 5. – P. 493–503.

38. Wright R.J., Frier B.M. // Diabetes Metab. Res.Rev. – 2008. – Vol. 24, N 5. – P. 353–363.

39. Wright A.D., Cull C.A., Macleod K.M., Hol-man R.R.J.  //  Diabetes  Complications. –  2006. –Vol. 20, N 6. – P. 395–401.

40. Whitmer  R.A.,Karter  A.J.,  Yaffe  K.  et  al.  // JAMA. –  2009. –  Vol. 301,  N 15. –  P. 1565–1572.

41. UK    Prospective   Diabetes    Study   (UKPDS) Group.  Intensive  blood-glucose  control  with sulphonylureas     or    insulin     compared    with conventional treatment  and  risk  of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS  33)  //  Lancet. –  1998. –  Vol. 352. – P. 837–853.

42. UK   Prospective    Diabetes    Study    (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients  with  type  2  diabetes  (UKPDS  34)  // Lancet. – 1998. – Vol. 352. – P. 854–865.

Медицинские новости. – 2011. – №3.

www.mednovosti.by

Комментировать

Нажмите для комментария

Здравствуйте,
Выйти

Мы на Facebook

Самое популярное