Гипогликемии и сахарный диабет 2-го типа: влияние на прогноз

Влияние уровня компенсации на прогноз при СД 2. обзор исследований и литературы.

Мохорт Т.В.

Белорусский государственный медицинский университет

Сахарный  диабет  2-го  типа  (СД  2),  является единственным из неинфекционных заболеваний, рост заболеваемости которым и негативное влияние на здоровье обусловили принятие резолюции ООН, актуализирующей мероприятия по профилактике, своевременной диагностике и адекватному лечению этой патологии. Независимо от уровня развития медицины  и  используемых  терапевтических  подходов,  смертность  от  сердечно-сосудистых  осложнений при  СД превышает показатели общей популяции [4, 6, 7]. СД 2 является факто- ром риска ампутаций, слепоты и почечной недостаточности,  что  предопределяет  необходимость проведения адекватной гипогликеми- зирующей терапии.

Известно, что повышение уровня гликозилирован- ного гемоглобина (НbА1) на 1% ассоциировано с повышением риска сердечно-сосудистых заболе- ваний на 18% [32], что предопределяет целесооб- разность  интенсивной  гипогликемизирующей  те- рапии с достижением близких к нормальным зна- чений гликемии. В 1970 г. были опубликованы ре- зультаты  исследования  Диабетической  программы университетской группы (UGDP), свидетельствующие что снижение уровня тощаковой гликемии со 170–186 мг/мл до 130–146 мг/мл не обеспечивает   достоверного   снижения   риска   сердечно-сосудистых  исходов  [23].  Практически  аналогичные результаты были получены позднее в исследованиях   United   Kingdom   Prospective   Diabetes Study,  Kumamoto,  Veterans  Affairs  Diabetes  Trial (VADT),  Action  to  Control  Cardiovascular  Risk  in Diabetes   (ACCORD),    Action  in         Diabetes                  and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release  Controlled  Evaluation  trial  (ADVANCE),  в которых более жесткий контроль гликемии не ас- социировался  с  достоверным  снижением  риска сердечно-сосудистого прогноза [1, 16, 27, 41]. Ре- зультаты  метаанализа  перечисленных  исследо- ваний по оценке влияния на сердечно-сосудистый прогноз представлены в табл. 1. В качестве при- чин отсутствия снижения риска макрососудистых осложнений анализируются в основном 2 направления:   негативные   влияния   гипогликемических эпизодов и необходимость мультифакториальных влияний  с  учетом  обязательного  использования гипотензивной  терапии  и  коррекции  липидного профиля крови [17].

 Целевой уровень НbА1с, согласно действующему консенсусу Европейской ассоциации по изучению диабета и Американской диабетической ассоциа- ции,  составляет  менее  7,0%  (при  нормальных значениях  менее  6,0%).  При  этом  указывается, что у пациентов с сердечно-сосудистой патологи- ей или наличием в анамнезе гипогликемических эпизодов целевой уровень НbА1с – менее 7,5%, а у     пациентов    «низкого   риска»    без    сердечно- сосудистой патологии и гипогликемиче-ских эпи- зодов – менее 6,0%. Аргументом для разграничения целевых показателей компенсации СД является повышение риска сердечно-сосудистых событий, ассоциированного с достижением низких зна- чений НbА1с [25]. Критерием гипогликемии являе- тся уровень глюкозы крови мене 3,9 ммоль/л при домашнем мониторинге гликемии с калибровкой по  плазме  крови  [2].  Некоторые  исследователи рекомендуют  использовать  более  низкие  значения гликемии – 3,5 ммоль/л [3]. Этот параметр по- вергается сомнениям, так как у здоровых людей регистрируются более низкие значения гликемии без  клинической  симптоматики.  Однако  именно уровень глюкозы 3,9 ммоль/л инициирует контрре- гуляторный ответ и, следовательно, может сопровождаться клиническими проявлениями.

Изучение  влияния  гипогликемических  эпизодов началось с  клинического  использования инсули- нотерапии и продолжается до настоящего време- ни. В 1922 г. при начале использования инсулино- терапии было определено, что «пациенты свобо- дны от кетоацидоза, но не свободны от сахара» и было доложено о снижении памяти и внимания при  проведении  когнитивного  тестирования.  По данным последних исследований  подтверждено, что острая гипогликемия провоцирует психологические     нарушения,     вызывающие     сердечно-сосудистые кризы и гематологические нарушения посредством активации симпатоадреналовой сис- темы и дисрегуляции гормональной системы, направленных  на  протекцию  повреждения  мозга.

При этом гемодинамические и гематологические нарушения, развивающиеся на фоне эндотелиальной дисфункции, характерной для СД, повышают риск локальных очагов тканевой ишемии и ма- нифестных сосудистых событий, а сосудистые по- вреждения включают гемореологические наруше- ния, активацию лейкоцитов, вазоконстрикцию, ак- тивацию провоспалительных цитокинов и медиа- торов воспаления [38].

Считается, что при использовании препаратов су- льфонилмочевины 10% зарегистрированных сме- ртельных  исходов  обусловлены  гипогликемическими эпизодами различной степени тяжести [14].

По мнению C. Nordin, гипогликемические эпизоды являются  доказанным фактором  риска  развития острых сердечно-сосудистых катастроф, что свидетельствует о необходимости компенсации гликемии без гипогликемических эпизодов для сни- жения  рисков сердечно-сосудистой летальности. Есть мнение о проаритмогенном влиянии гипогли- кемических  реакций  за  счет  непосредственного влияния  гипогликемии  и  катехоламиновых  реак- ций,  вызывающих  гипокалиемию  и  другие  нарушения [26].

По данным Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) определено, что выраженные гипогликемические реакции при СД 2 являются одним из основных предикторов инфаркта миокарда, мозгового инсу- льта  и  смерти  от  всех  причин  [16].  Отправным моментом для планирования крупномасштабного многоцентрового  рандомизировнного  двухфакто- риального           исследования           ACCORD                     (Action                 to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) являлось поддержание  компенсации  сахарного  диабета  с обеспечением  уровня  гликозилированного  гемоглобина (НbА1с) менее 6,5%, так как в патогенезе ангиопатий, протекающих с поражением как мелких, так и крупных сосудов, доказана первоочере- дная роль гипергликемии.

Но в итоге исследование ACCORD, в котором на- блюдались 10 251 пациентов высокого риска с СД 2,  рандомизированных  на  группы  интенсивного (НbА1с менее 6%) и традиционного (НbА1с 7,0–7,9%) гликемического контроля с различной интенсивностью контроля артериального давления и липидного профиля, было прекращено досрочно. Причиной досрочного прекращения исследования ACCORD  явилась  высокая  смертность  в  группе интенсивного           лечения         (257     смерти,                           средний HbA1c 6,4% против 203 смертей, средний HbA1c 7,5% в группе традиционного лечения, т.е. 54 избыточные смерти в группе интенсивной терапии) [29].

Углубленный анализ результатов этого исследования свидетельствует, что количество зарегистрированных  эпизодов  гипогликемии,  требующих медицинской помощи, было значимо выше в груп- пе интенсивного гликемического контроля (10,5% vs 3,5%), независимо от количества зарегистриро- ванных эпизодов [19] (рис. 1). Так, 1 гипогликеми- ческий  эпизод  в  группе  интенсивного  контроля был  зарегистрирован  у  7,8%  пациентов  против 2,5% в группе сравнения, а от 3 до 5 эпизодов – у 0,8 и 0,2% больных соответственно.

 В исследовании NICE-SUGER также продемонстрировано, что поддержание более жесткого контроля гликемии (целевой уровень 4,5–6,1 ммоль/л) в условиях отделений неотложной терапии сопровождалось  увеличением  показателя  смертности [35].

В то же время в исследовании ADVANCE (Action in  Diabetes  and  Vascular  Disease:  Preterax  and Diamicron  Modified  Release  Controlled  Evaluation trial), по-строенном по схожему дизайну, не было зафиксировано повышения риска инфаркта мио- карда, инсульта, смерти от макроваскулярных событий и смерти от всех причин в группах стандартной и интенсивной тарпии (НbА1с 6,5% при последнем визите). При этом в качестве гипогликеми- зирующего агента в группе интенсивной терапии использовался    гликлазид    модифицированного высвобождения,  что  обеспечило  крайне  редкую регистрацию выраженных гипогликемических эпи- зодов (0,007 против 0,004 событий на 1 пациента в год, p < 0,001) и, тем не менее, не привело к до- стоверному снижению риска сердечно-сосудистых макрососудистых  событий  и  кардиоваскулярной смертности,     хотя положительную        тенденцию нельзя  не  отметить.  В  исследовании  ADVANCE ежегодная частота макрососудистых событий (2,2%)  была  ниже,  чем  ожидаемый  показатель 3,0%, основанный на предыдущих исследованиях СД 2,возможно, вследствие более широкого при- менения  статинов,  антигипертензивных  и  антит- ромботических препаратов [2, 42].

Несмотря на то что полученные результаты могут свидетельствовать о том, что понижение глюкозы крови до среднего уровня НbА1с 6,5% в результате лечения не уменьшает риск макрососудистых событий, эти данные не умаляют пользу, которую можно извлечь в результате достоверно получен- ного  различия  между  группами  интенсивного  и стандартного контроля в снижении риска совокуп- ных исходов – серьезных макро- и микрососудистых событий в группе интенсивной терапии.

Факт связи СД и внезапной смерти подтвержден в различных исследованиях, позволяющих сделать заключение, что СД является независимым фактором риска внезапной смерти и причиной пролонгации интервала QT [10, 28]. С другой стороны, при СД значимо повышается риск кардиомиопа- тий, в патогенезе развития которых имеют значе- ние   митохондриальная   дисфункция,   активация оксидации жирных кислот и другие патологичес- кие процессы, активность которых зависит от ак- тивности  клеточного  метаболизма  и  нарушений утилизации глюкозы, сопутствующих гипогликеми- ческим  эпизодам.  Следствием  кардиомиопатиии является развитие        нарушений                   сократительной способности миокарда, усугубляющейся в услови- ях метаболических нарушений и дефицита макроэргов.

Cуществует   аргументированная    точка    зрения, свидетельствующая о том, что при СД регистри- руется удлинение интервала QT на электрокарди- ограмме,  определяющее  повышение  чувствительности миокарда к аритмогенным воздействиям, включая перегрузку кальцием [10, 26] Именно перегрузка кальцием, обусловленная снижением ак- тивности Na-K-АТФазы, в этой ситуации опреде- ляет изменения в саркоплазме и миоплазме, приводящие к нарушениям соотношения внутрикле- точного натрия и кальция и формирования элект- рогенных импульсов в миокарде. С другой сторо- ны, механизм экзоцитоза инсулина связан с бло- кадой калиевых каналов (особенно Ikr и Iks), сопро- вождается  нарушением  формирования  электри- ческих импульсов. Механизм активации секреции инсулина заключается в селективной стимуляции специфических рецепторов на поверхности бета- клетки  поджелудочной  железы,  закрытии  АТФ- зависимых  калиевых   каналов  (К+АТФ-каналов), деполяризации мембраны клетки, открытии кальциевых  каналов  и  накоплении  ионов  кальция  в клетке  с  последующим  экзоцитозом  инсулина.

Приведенные  факты  объясняют  потенциальный механизм влияния СД 2 на сердечно-сосудистый прогноз,  так как блокада АТФ-зависимых калиевых каналов в различных тканях, в том числе клетках миокарда и гладкомышечных клетках и открытие кальциевых каналов при наличии избыточной секреции инсулина и инсулинорезистетности могут быть причиной исходной перегрузки кальцием. Кроме того, имеет значение нарушение барорефлексов, бусловленное    присоединением кардиальной автономной нейропатии.

 Модель, объясняющая потенциальный механизм внезапной смерти приведена на рис. 2.

 Биологические  эффекты  гипогликемии,  определяющие    риск    сердечно-сосудистых    событий, включают  контринсулярный  ответ  на  гипогликемию, включающий избыточную секрецию катехо- ламинов и соответствующие кардиальные адренергические эффекты, включая повышение риска аритмий сердца. В настоящее время проаритмогенный эффект гипогликемии, который реализуется в развитие желудочковых аритмий и внезапную смерть,   подтвержден   как   электрофизиологическими, так и единичными клиническими исследованиями на малых группах пациентов.

С учетом вышеприведенных фактов, Американская  ассоциация  диабета  опубликовала  данные, что поскольку более половины американцев име- ют уровень НbА1с 7%, а преимущества жесткого контроля  сомнительны,  целевой  уровень  НbА1с должен  составлять  менее  7,0%  и  может  быть определен с учетом оценки риска гипогликемических  эпизодов  и  сердечно-сосудистого  прогноза. Для пациентов «низкого риска» без кардиальной патологии целевой уровень НbА1с должен соста- влять менее 6,0%, а у лиц «высокого риска» с се- рдечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и зарегистрированными гипогликемическими эпизодами – менее 7,5% [2].

Вторым важнейшим фактором, огра-ничивающим снижение уровня НbА1с до нормальных значений, является наличие связи гипогликемий, когнитив- ных нарушений и деменции (или постгипоглике- мической энцефалопатии) [20, 30, 37]. Определе- но, что индекс гипогликемий нарастает с длительностью СД более 6 лет, при этом у больных вы- раженные  гипогликемии  ассоциированы  с  высоким риском деменции. В 2009 г. опубликованы ре- зультаты наблюдения за когортой 16 667 пациен- тов с СД 2, наблюдавшейся в течение 27 лет с ре- гистрацией гипогликемических эпизодов [39]. Хотябы о дин гипогликемический эпизод был зарегистрирован у 8,8%. При оценке связи гипогликемиче- ских эпизодов и риска деменции определено, что повторные эпизоды гипогликемии повышают риск деменции.  Атрибутивный  риск  деменции  между лицами без гипогликемических эпизодов и с зарегистрированными эпизодами составил 2,39% в год [40]. Многочисленные публикации свидетельству- ют, что при СД 2 отмечаются снижение скорости психомоторных реакций, нарушение функции лобной доли, снижение вербальной памяти, компле- ксные моторные нарушения, визуальные задержки, снижение внимания и др.

Когнитивные и нейрональные нарушения при СД могут быть обусловлены прямым влиянием ятрогенных гипогликемий (глюкоза менее 3 ммоль/л), другими метаболическими нарушениями (метаболический   компонент    деменции),    нарушениями перфузии мозговой ткани (сосудистый компонент деменции), ассоциации с депрессивными состояниями и другими факторами.

Для доказательства клеточных нарушений в экс- перименте на крысах вызывалась острая гипогли- кемия и проводилась оценка функции гиппокампа с использованием мониторинга постсинаптическо- го  потенциала  и  уровня  никотин-амид-аденин- динуклеотида  (НАДФ)  методом  флуоресценции. Результаты свидетельствуют о снижении функции гиппокампа и влиянии гипогликемии на память [5,8, 14, 24, 31]. Доказано, что острые и повторные гипогликемии снижаю уровень гликогена в церебеллуме, коре и гипоталамусе на 50% по сравне- нию  с  нормальными  значениями.  После  остройгипогликемии уровень гликогена возвращается к нормальным значениям через 6 ч, а при повтор- ных гипогликемиях возращение уровня гликогена происходит через 24 ч, что связывают с нарушением  контррегуляторных  механизмов  компенсации   гиперинсулинемических   гипогликемий   [29]. Есть мнение, что гипогликемия инициирует про- граммированную гибель или повреждение нейронов за счет биоэнергетической дисфукнции мозга [3, 34, 39, 40].

В настоящее время определены возможности ви- зуализации мозга для оценки патологических на- рушений,  вызванных  гипогликемиями.  Для  этой цели используются методики, основанные на регистрации  нарушений  метаболизма  глюкозы  и обеспечения кислородом (позитронно-эмисионная томография, магнитно-резонансная томография и использование  различных  специальных  зондов), позволяющие выявить патологические очаги.

 Таким образом, гипогликемические эпизоды ока- зывают негативное влияние на течение СД не только с позиций сложности достижения компенса- ции, но вызывают повышение риска острых сердечно-сосудистых  событий  и  когнитивных  нарушений.  Сердечно-сосудистые  события  увеличи- вают вероятность летального исхода, а когнитив- ные  нарушения  приводят  к  снижению  качества жизни, обуславливают сложности в обеспечении компенсации СД и инициируют развитие микросо- судистых осложнений, также определяющих негативный прогноз [9, 12, 13].

Приведенные факты диктуют необходимость ис- пользования в лечении СД 2 препаратов с низким риском гипогликемических реакций.

Считается, что в 75% случаев смерть при СД 2 является  результатом  сердечно-сосудистых  со- бытий (инфаркта миокарда, аритмии сердца или инсульта), причиной которых может явиться гипогликемический эпизод. Исходя из вышесказанно- го, лечение СД 2 должно планироваться с учетом выбора гипо-гликемизирующих препаратов, гара- нтирующих низкий риск гипогликемических эпизодов [18, 33].

Согласно действующему консенсусу между Европейской ассоциацией по изучению диабета и Аме- риканской диабетологической ассоциацией по лечению СД 2 в качестве препаратов первой линии рекомендуется назначение метформина. Использование в качестве препарата первого выбора инсулинсетитизатора метформина обосновано пато- генетиче-ским   влиянием   на   инсулинорезистетность и низким риском гипогликемических эпизо- дов [11]. Препаратами второй линии являются се- кретагоги  –  производные  сульфонилмочевины  и препараты инсулина. Действующие рекомендации определяют   целесообразность    использования препаратов, обеспечивающих низкий риск гипог- ликемических эпизодов, поэтому в качестве реко- мендуемых        производных сульфонилмочевины определены гликлазид и глимепирид, а в качестве препаратов  инсулина  пролонгированного  дейст- вия предпочтение должно быть отдано беспиковым аналогам инсулина гларгину и детемиру.

Следует отметить, что, несмотря на высокий риск гипогликемий при использовании глибенкламида, в течение многих лет ведутся дискуссии о наличии  «антиаритмического  эффекта»  у  глибенкламида, объясняемого прямым влиянием препарата на  кардиомиоциты,  что  подтверждается  рядом исследований [21, 22].

Тем не менее, на рис. 3. приведены результаты сравнения регистрации годичного показателя гипогликемии, свидетельствующего о наиболее низком риске гипогликемических эпизодов при использовании стратегии, базирующейся на назначении  преимущественно  гликлазида  (модифициро- ванного  высвобождения),  свидетельствующие  о минимальной  частоте  регистрации  гипогликеми- ческих эпизодов. Полученные данные позволяют оптимизировать выбор инсулиновых секретагогов с позиций минимизации риска гипогликемий.

 В настоящее время достаточно широко используются пролонгированные аналоги инсулина гларгин и детемир, обеспечивающие значимо более низ- кую частоту гипогликемических реакций в течение суток  и  ночью  по  сравнению  с  использованием пролонгированного  инсулина  (нейтрального  про- тамина Хагедорна). В то же время ряд гипоглике- мизирующих    препаратов    (ингибиторы    альфа- глюкозидазы, тиазолидиндионы, инкретины и ингибиторы дипептидил-пептидазы 4, амилин) с низким риском гипогликемических эпизодов отнесены вышеназванным  консенсусом,  рекомендации  которого опубликованы в 2008 г., к препаратам второй линии в связи с отсутствием доказательств негликемических эффектов, реализующихся сни- жением риска развития микро- и макрососудистыхосложнений. В настоящее время наиболее перспективным классом гипогликемизирующих препа- ратов считаются инкретины (экзенатид, лираглю- тид ), так как они позволяют обеспечить достижение целевых уровней компенсации у максималь- ного количества пациентов при отсутствии гипогликемических эпизодов и в связи с наличием обо- снования кардио- и нейропротективных эффектов по результатам экспериментальных и клинических исследований.

 ЛИТЕРАТУРА

1.  ADVANCE    Collaborative     Group.     Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // NEJM. – 2008. – Vol. 358. – P. 2560–2572.

2.  American  Diabetes  Association.  Standards  of medical  care  in  diabetes  //  Diabetes  Care. – 2010. – Vol. 33 (Suppl. 1). – S. 1–61.

3.  Amiel S.A., Dixon T., Mann R., Jameson K. // Diabet Med. – 2008. – Vol. 25, N 3. – P. 245–254.

4.  Antman E.M., Tanasijevic M.J., Thompson B. et al.          //          NEJM. –         1996. –            Vol. 335,       N   18. – P. 1342–1349.

5.  Auer  R.  N.  //  Metab.  Brain  Dis. –  2004. –Vol. 19. – P. 169–175.

6.  Balkau   B.,   Simon   D.   //   Lancet. –   2010. –Vol. 375, N 9713. – P. 438–440.

7.  Balkau    B.    //    Lancet. –    1999. –     Vol. 353, N 9146. – P. 68–69.

8.  Boyle P. J. // Diabetologia. – 1997. – Vol. 40,Suppl.  2. – S69–S74.

9.  Bragd J., Adamson U., Bäcklund L.B. et al. // Diabetes  Metab. –  2008. –  Vol. 34. –  P. 612–616.

10. Brown D.W., Giles W.H., Greenlung K.J. et al. // J. Cardiovasc. Risk. – 2001. – Vol.  8. – P. 227–233.

11. Cheng  A.Y.,  Fantus  I.G.  //  CMAJ. –  2005. –Vol. 172. – P. 213–226.

12. Christopher T.K., Elizabeth R. // Endocr. Rev. –2008. – Vol. 29, N 4. – P. 494–511.

13. Cox  D.J.,  Kovatchev  B.P.,  Gonder-Frederick L.A. et al. // Diabetes Care. – 2005. – Vol. 28. –P. 71–77.

14. Cryer P.E. // J. Clin. Invest. – 2007. – Vol. 117, N 4. – P. 868–870.

15. Cryer P.E. // Diabetologia. – 2002. – Vol. 45. –P. 937–948.

16. Duckworth W.,  Abraira C.,  Moritz T.  et  al.  // NEJM. – 2009. – Vol. 360, N 2. – P. 129–139.

17. Gaede P., Lund-Andersen H., Parving H-H. et al. // NEJM. – 2008. – Vol. 358, N 6. – P. 580–591.

18. Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P. et al. // NEJM. – 2008. – Vol. 358. – P. 2545–2559.

19. Ismail-Beigi F., Craven T., Banerji M.A. et al. // Lancet. – 2010. – Vol. 376, N 9739. – P. 419–430.

20. Jacobson A.M., Musen G., Ryan C.M. et al. // NEJM. – 2007. – Vol. 356. – P. 1842–1852.

21. Koltai M. et al. // Acta Physiol Hung. – 1990. –Vol. 75. – P. 175–176.

22. Lomuscio A., Vergani D., Marano L.  et al. // Coronary  Artery  Disease. –  1994. –  Vol. 5. –P. 767–771.

23. Meinert C.L., Knatterud G.L., Prout T.E., Klimt C.R. // Diabetes. – 1970. – Vol. 19 (Suppl. 2). –P. 789–830.

24. Miyamoto  E.  //  J.  Pharmacol.  Sci. –  2006. –Vol. 100. – P. 433–442.

25. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. // Diabetologia. – 2008. – Vol. 51. – P. 8–11.

26. Nordin C. // Diabetologia. – 2010. – Vol. 53. –P. 1552–1561.

27. Ohkubo  Y.,  Kishikawa  H.,  Araki  E.  et  al.  // Diabetes  Res.  Clin.  Pract. –  1995. –  Vol. 28, N 2. – P. 103–117.

28. Pearson  E.C.,  Woolsey  R.L.  //  Drag  Saf. –2005. – 14. – P. 747–753.

29. Pfeffer   MA   ACCORD(ing)   to   a    Trialist    // Circulation. – 2010. – Vol. 122, N 8. – P. 841–843.

30. Ryan   C.M.,   Williams   T.M.,   Finegold   D.N., Orchard T.J. // Diabetologia. – 1993. – Vol. 36,N 4. – P. 329–334.

31. Sadgrove  M.P.,  Beaver  C.J.,  Turner  D.A.  // Brain Res. – 2007. – Vol. 1165. – P. 30–39.

32. Selvin E., Marinopoulos S., Berkenblit G. et al.// Ann. Intern. Med. – 2004. – Vol. 141, N 6. –P. 421–431.

33. Skyler J.S., Bergenstal R., Bonow R.O. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2009. – Vol. 53, N 3. – P. 298–304.

34. Suh S.W., Hamby A.M., Swanson R.A. // Glia. –2007. – Vol. 55, N 12. – P. 1280–1286.

35. The NICE-SUGER study investigators Intensive vs conventional glucose control in critically ill patients  //     NEJM. –     2009. –     Vol. 360. – P. 1283–1297.

36. Turnbull F.M., Abraira C., Anderson R.J. et al. // Diabetologia. – 2009. – Vol.52, N11. – P. 2288–2298.

37. Warren  R.E.,  Frier  B.M.  //  Diabetes  Obes. Metab. – 2005. – Vol. 7, N 5. – P. 493–503.

38. Wright R.J., Frier B.M. // Diabetes Metab. Res.Rev. – 2008. – Vol. 24, N 5. – P. 353–363.

39. Wright A.D., Cull C.A., Macleod K.M., Hol-man R.R.J.  //  Diabetes  Complications. –  2006. –Vol. 20, N 6. – P. 395–401.

40. Whitmer  R.A.,Karter  A.J.,  Yaffe  K.  et  al.  // JAMA. –  2009. –  Vol. 301,  N 15. –  P. 1565–1572.

41. UK    Prospective   Diabetes    Study   (UKPDS) Group.  Intensive  blood-glucose  control  with sulphonylureas     or    insulin     compared    with conventional treatment  and  risk  of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS  33)  //  Lancet. –  1998. –  Vol. 352. – P. 837–853.