Гиперпролактинемия: современные подходы к диагностике и лечению

Бесплодие при гиперпролактинемии как одна из наиболее частых причин обращения жен- щин в гинекологическую клинику. Гиперпролактинемия, галакторея и нарушение менструального цикла по типу ановуляции или неполноценной лютеиновой фазы. Восстановление менструальной и репродуктивной функций препаратами бромкриптина или карбеголина.

 Овсянникова Тамара Викторовна – д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития РФ

Макаров Игорь Олегович – д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития РФ

Камилова Дилором Пулатовна – канд. мед. наук, ассистент каф. акушерства и гинекологии ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития РФ

Хачатрян Анна Мартуновна – аспирант каф. акушерства и гинекологии ФППОВ ГБОУ ВПО Первый

МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития РФ

Резюме: Бесплодие при гиперпролактинемии является одной из наиболее частых причин обращения жен- щин в гинекологическую клинику. Гиперпролактинемия, галакторея и нарушение менструального цикла по типу ановуляции или неполноценной лютеиновой фазы характерны для этой группы больных. Восстановле- ние менструальной и репродуктивной функций возможно препаратами бромкриптина или карбеголина.

Ключевые слова: гиперпролактинемия, бесплодие, галакторея, ановуляция, неполноценная лютеиновая фаза, бромкриптин, карбеголин, беременность.

Гиперпролактинемия  –  состояние,  характеризующееся    повышенным    содержанием     пролактина (ПРЛ) – одна из причин нарушения менструальной функции  и  показатель  неблагополучия  репродуктивной  системы.  При  обследовании  пациенток  с первичным  и  вторичным  бесплодием  частота  гиперпролактинемии составляет 18–25% и возраста- ет  при  эндокринных  нарушениях  менструального цикла по типу олигоменореи и аменореи до 40% [1–3].

 Синдром гиперпролактинемии или синдром перси- стирующей  аменореи-галактореи  у женщин  –  это сочетание    гиперпролактинемии    с    нарушениями менструального цикла, галактореей и бесплодием[1, 4].

Различают физиологическую и патологическую ги- перпролактинемию. Физиологическая гиперпролак- тинемия является нормой для таких состояний, как беременность и лактация, сон, медицинские мани- пуляции (гинекологическое обследование, пальпа- ция молочных желез), прием белковой пищи, физи- ческая   нагрузка,   гипогликемия,   половой    акт   и стресс. Патологическая гиперпролактинемия может быть первичной и вторичной.

Первичная    патологическая    гиперпролактинемия возникает при заболеваниях и/или опухолях гипо- таламуса и гипофиза, ее частота составляет 60–75%. В эту группу входят пациентки с опухолями или   псевдоопухолями   гипоталамуса,   артериове- нозными           пороками       развития                      гипоталамо- гипофизарной  области,  повреждениями  ножки  ги- пофиза, пролактинсекретирующими аденомами ги- пофиза (микро- и макропролактиномы), интрасел- лярными кистами и синдромом «пустого турецкого седла» [5, 6].

Вторичная  (функциональная)  патологическая  ги- перпролактинемия диагностируется у больных пер- вичным гипотиреозом при наличии синдрома поли- кистозных яичников (СПКЯ), недостаточности коры надпочечников,                    врожденной    дисфункции   коры надпочечников, цирроза печени, сахарного диабе- та, хронической почечной недостаточности, гормо- нально-активных опухолей яичников [7, 8].

Гиперпролактинемия  на  фоне  гипотиреоза  разви- вается  в  ответ  на  снижение  уровня  тиреоидных гормонов  и  повышение  секреции  тиролиберина. Учитывая, что тиролиберин является одним из ос- новных  факторов,  стимулирующих  секрецию  как вышение его концентрации проводит к гиперсекреции этих 2 гормонов у больных гипотиреозом [7]. Терапия данной группы пациенток, несмотря на повышенный    уровень    пролактина    должна    быть направлена на лечение гипотиреоза.

 Увеличение  секреции  ПРЛ  у  11–30%  женщин  с СПКЯ  объясняют  как  стимулирующим  влиянием повышенного  уровня  эстрогенов  на  лактотрофы гипофиза, так и сочетанием самостоятельного эн- докринного  нарушения  по  типу  функциональной гиперпролактинемии с СПКЯ [8].

Клиническими   параметрами   гиперпролактинемии являются:

• нарушение менструального цикла по типу ановуляции (олигоменорея и аменорея);
• галакторея различной степени;
• бесплодие;
• снижение либидо.

Гиперпролактинемия  при  регулярном  ритме  мен- струаций диагностируется крайне редко (2–4%) и требует достоверного подтверждения.

Установлена   коррелятивная   зависимость   между уровнем  ПРЛ  и  характером  нарушения  менстру- ального цикла. Достоверно более высокий уровень ПРЛ диагностируется при аменорее по сравнению с олигоменореей и регулярным менструальным цик- лом [9, 10].

Второй  характерный  клинический  признак  гипер- пролактинемии  –  галакторея  различной  степени, которая у 18% больных появляется за несколько лет до нарушения менструального цикла, у 56% – одновременно с нарушением цикла и у 26% – спу- стя несколько лет после выявления повышенного уровня    гормона     и     нарушения    менструально- репродуктивной функции.

Основная жалоба пациенток при обращении в кли- нику – отсутствие беременности на фоне нарушен- ного менструального цикла [2]. Первичное беспло- дие диагностируется у 72–85% больных, нередко причину заболевания установить не удается. Вто- ричное бесплодие (15–30%) в основном возникает после    абортов,    самопроизвольных   выкидышей и/или родов.

Диагностика и дифференциальная диагностика

Диагноз  ставится  после  определения  достоверно повышенного уровня пролактина в плазме крови [6, 11]. Забор крови проводится натощак с 8 до 11 ч утра. Гинекологические или ультразвуковые исследования до взятия крови категорически запрещены. Пролактин  определяется  при  сохраненном  ритме менструаций на 2–3-й день цикла, а при аменорее и олигоменорее – в любой день. Повторное иссле- дование проводится при регулярном ритме на 2–3-й день следующего цикла, а при ановуляции – че- рез 10–14 дней. Повышенный уровень ПРЛ в 2 образцах крови является основанием для постановки диагноза  гиперпролактинемии.  Алгоритм  диффе- ренциальной диагностики при гиперпролактинемии следующий:

Гормональный  скрининг,  наряду  с  опреде- лением  базального  уровня  ПРЛ  включает оценку уровней ТТГ, тироксина свободного, антител к тиреоглобулину, фолликулостиму- лирующего     гормона,     лютеинизирующего гормона,  Э2,  Т,  К,  дегидроэпиандростеро- на/дегидроэпиандростерона сульфата.

Рентгенологические  методы  обследования черепа и турецкого седла. Основной зада- чей  этого  этапа  является  подтверждение или исключения опухолевого (органического) генеза  заболевания.  С  этой  целью  прово- дится  рентгенография  черепа  (краниогра- фия),      компьютерная           (КТ),    магнитно- резонансная  томография  (МРТ),  ядерный магнитный резонанс (ЯМР) с/без контрасти- рования сосудов [12];

o  краниография     дает     возможность оценить   размеры,  конфигурацию  и особенности  турецкого  седла  и  по- ставить  диагноз  макропролактиномы гипофиза. Признаками макроаденомы гипофиза являются  увеличение  раз- меров  турецкого  седла,  расширение входа в турецкое седло, истончение и укорочение  клиновидных  отростков, углубление  дна,  выпрямление,  раз- рушение  спинки  седла.  Увеличение турецкого  седла  без  деструктивных изменений может быть обусловлено наличием рентгенологических        при- знаков   «пустого   турецкого   седла», сочетающегося      с гиперпролактине- мией. Если на краниограмме призна- ков макропролактиномы не выявлено, на следующем этапе проводится КТ или другие методы исследования;

Исследование глазного дна и полей зрения на  белую и цветные метки проводят всем пациенткам    с    гиперпролактинемией    для уточнения    состояния      оптико-хиазмальной области.  Опухоли,  распространяющиеся за пределы турецкого седла вверх (супраселлярно),  могут  сдавливать  перекрест  зри- тельных  нервов,  вызывая  битемпоральную гемианопсию.

Сопоставление клинической картины заболевания, уровня пролактина, рентгенологических методов и данных офтальмологического исследования позво- ляет  дифференцировать  функциональную  гипер- пролактинемию от органической. Пациентки с орга- нической гиперпролактинемией подразделяются на 2  группы:  с  макроаденомой  гипофиза,  которых направляют на консультацию к нейрохирургу, и с микролактиномой,  которых  наблюдает  и  в  дальнейшем лечит гинеколог или эндокринолог.

Анализ базальной концентрации ПРЛ в плазме кро- ви косвенно позволяет предположить причину за- болевания  [8,  10,  13].  Уровень  ПРЛ  менее  2500 мМЕ/л наиболее характерен для группы пациенток с  функциональной  гиперпролактинемией.  Содер- жание  ПРЛ  2500–4000  мМЕ/л  диагностируется  в основном при микропролактиномах, кистах гипофи- за и «пустом турецком седле». Уровень ПРЛ более 4000–5000 мМЕ/л характерен для пациенток с мак- ропролактиномами гипофиза.

Уровень ПРЛ менее 1000 мМЕ/л в основном выяв- ляется у больных с регулярным ритмом менструа- ций и бывает обусловлен психогенными фактора- ми,    приемом         фармакологических препаратов, наличием гипотиреоза, CПКЯ, различными гинеко- логическими заболеваниями (эндометриоз, хрони- ческие воспалительные заболевания органов малого таза, доброкачественные опухоли матки и придатков).

Диагноз функциональной гиперпролактинемии ста- вится  после  исключения  органической  патологии гипофиза [1]. Для клинической картины заболева- ния в данной группе пациенток характерно нарушение менструального цикла преимущественно по типу ановуляции и реже – по типу недостаточности лютеиновой фазы. Патология органов малого таза диагностируется у 68% больных, а эндометрия – у 46% и проявляется в виде наружного генитального эндометриоза, кист яичников, спаечного процесса в органах малого таза, опухолей матки, гиперпластических процессов эндометрия и полипов. У пациен- ток с гиперпролактинемией и бесплодием терапию агонистами допамина следует начинать только по- сле завершения лечения органической патологии.

В группу органической гиперпролактинемии входят больные с изменениями со стороны гипофизарной области  и  турецкого  седла.  Рентгенологические методы обследования черепа подтверждают нали- чие микро- или макроаденомы гипофиза различных размеров,  кисты  гипофиза  или  «пустое  турецкое седло». В клинической картине заболевания нару- шения менструального цикла проявляется в виде аменореи (78%) и реже – олигоменореи (22%) на фоне  хронической  ановуляции.  У  подавляющего большинства больных диагностируется галакторея различной степени (80%) и у всех – бесплодие [1].

Лечение бесплодия при гиперпролактинемии Установлено, что методы лечения пациенток с ги- перпролактинемией зависят от характера заболевания [4, 10].

При пролактиномах гипофиза применяются хирур- гические,  лучевые  или  медикаментозные  методы терапии.  Хирургическое  лечение  –  это  удаление опухолей гипофиза трансфеноидальным доступом. При  лучевой  терапии  облучение  опухоли  менее травматично, но и менее надежно по сравнению с хирургическими методами. Осложнениями хирурги- ческой и лучевой терапии являются: нарушения со стороны полей зрения, паралич глазодвигательных мышц, развитие пангипопитуитаризма. В результа- те лечения этими методами уровень ПРЛ в плазме крови нормализуется и сохраняется в течение не- скольких лет, однако восстановление менструаль- ной и репродуктивной функции происходит далеко не у всех больных, что является показанием к про- ведению стимуляции овуляции препаратами гонадотропных гормонов [13, 14].

Медикаментозное лечение базируется на примене- нии агонистов дофаминовых (ДА) рецепторов и яв- ляется альтернативой хирургическому и лучевому методам терапии. Назначение лекарственных пре- паратов возможно при всех видах гиперпролактинемии, за исключением клинических ситуаций, требующих экстренного  хирургического  или лучевого вмешательства [14].

 В настоящее время в Российской Федерации заре- гистрированы и применяются различные фармако- логические препараты (агонисты ДА): Производные бромэргокриптина – бромокриптин, а также произ- водные  карбеголина,  одним  из  которых  является Берголак (Верофарм, Россия).

Показаниями для назначения агонистов ДА явля- ются [4, 5]:

• лечение  нарушений,  связанных  с  гиперпро- лактинемией  (ановуляция,  аменорея,  олигоменорея, галакторея);
• пролактинсекретирующие аденомы  гипофиза (микро- и макропролактиномы);
• идиопатическая гиперпролактинемия;
• синдром «пустого турецкого седла» в сочета- нии с гиперпролактинемией;
• предотвращение послеродовой лактации; подавление         установившейся       послеродовой лактации.

Бромокриптин  подавляет  секрецию  ПРЛ  посредством  стимуляции  рецепторов  ДА,  не  влияя  на нормальные уровни других гипофизарных гормонов и оказывая непосредственное влияние на опухоле- вые клетки гипофиза. С целью снижения побочных реакций прием препаратов начинают с 1/4 таблетки в сутки вместе с едой, вечером перед сном. Доза увеличивается постепенно в течение 5–10 дней до 1 таблетки. У пациенток с функциональной гипер- пролактинемией суточная доза бромокриптина со- ставляет  2,5–7,5 мг  (1–3  таблетки),  а  продолжи- тельность лечения – 6 мес. При микропролактино- мах суточная доза препарата составляет 7,5–10 мг (3–4 таблетки),  а при макропролактиномах  – 10–12,5 мг (4–5 таблеток). Терапия проводится по не- прерывной  схеме,  под  ежемесячным  контролем снижения уровня пролактина [10]. Побочные реакции при приеме данной группы препаратов прояв- ляются в виде снижения артериального давления, головокружения, тошноты, редко – рвоты.

В отличие от указанных препаратов производные карбеголина являются препаратами прологирован- ного действия. Отечественный препарат Берголак апробирован и рекомендован для лечения гипер- пролактинемии в РФ с 2011 г.

Берголак  –  производное  эрголина,  стимулирует дофаминовые D2-рецепторы лактотрофов гипофи- за и в высоких дозах обладает центральным дофа- минергическим  эффектом.  Берголак  снижает  со- держание пролактина в крови, приводит к нормали- зации  секреции  гонадолиберина,  гонадотропных гормонов и эстрогенов, восстанавливает овулятор- ный цикл и репродуктивную функцию. Продолжи- тельность периода действия препарата составляет 168 ч, в связи с чем, как и все пролонгированные препараты, он назначается 1–2 раза в неделю.

При изучении клинической эффективности Берго- лака у пациенток с гиперпролактинемией установ- лено, что снижение уровня пролактина до нормы через 3 мес лечения наблюдается у 93,4% боль- ных, а через 4 мес – у 96,7%. Эффективность про- изводных карбеголина с целью восстановления ре- продуктивной функции в зависимости от вида ги- перпролактинемии составляет 40–78% [1, 13]. Не- смотря на одинаковую клиническую эффективность зарубежных  и  отечественных  препаратов,  стои- мость курса терапии Берголаком практически в 2–2,5 раза ниже.

Первое правило при восстановлении репродуктив- ной функции у пациенток с гиперпролактинемией – соблюдение следующих сроков терапии:

У пациенток с функциональной гиперпролак- тинемией наступление беременности возмож- но на фоне лечения агонистами ДА в любом цикле приема препарата.

Пациенткам с микропролактиномой гипофиза до  наступления беременности терапия долж- на проводиться не менее 12 мес.

При макропролактиномах длительность тера- пии до наступления беременности составляет не менее 18–24 мес.

Если у пациенток с пролактиномой гипофиза овуляторный менструальный цикл восстанав- ливается ранее указанных сроков или женщины не ставят вопрос о беременности, целесо- образно рекомендовать контрацепцию, одна- ко препараты, содержащие эстрогены, проти- вопоказаны.

У пациенток с пролактиномами гипофиза увеличе- ние сроков лечения обусловлено необходимостью максимально  уменьшить  размеры  опухоли  перед наступлением беременности.