Гиперцистеинемия в практике акушера-гинеколога

Проблема гипергомоцистеинемии. Лечение гипергомоцистеинемии. Результаты проведенных исследований.

В. М. Шмелева, кандидат медицинских наук Российский НИИ гематологии и трансфузиологии, Санкт-Петербург

Закономерный интерес врачей различных специальностей, в том числе и акушеров- гинекологов, в последнее время вызывает проблема гипергомоцистеинемии (ГГЦ). Гипергомоцистеинемия развивается вследствие нарушений метаболизма гомоцистеина (ГЦ). ГЦ является промежуточным продуктом обмена метионина в организме и в нормальных условиях содержится в организме в низких концентрациях. Основной причиной гипергомоцистеинемии является снижение активности ферментов, обеспечивающих метаболизм ГЦ, в результате генетических нарушений и/или снижения уровня витаминов-кофакторов (фолиевая кислота, В6 и В12), что, в свою очередь, может быть следствием пищевого дефицита, использования некоторых лекарственных препаратов или результатом ряда заболеваний. Клиническая значимость повышения уровня ГЦ определяется целым рядом причин.

Гипергомоцистеинемия встречается в популяции с высокой частотой, так как может быть и наследственной, и приобретенной. ГГЦ ассоциирована с тромботическими ослож- нениями, неврологической симптоматикой и нарушениями репродуктивной функции.

Лечение гипергомоцистеинемии патогенетическое — уровень ГЦ нормализуется при приеме фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12 в лечебных дозах.

Положение о существенной роли ГГЦ в патогенезе репродуктивных потерь подтвер- ждается при анализе изученных к настоящему времени патологических эффектов повышенного  уровня  ГЦ.  Доказано,  что  гипергомоцистеинемия  является  одной  из  причин анэнцефалии и незаращения костномозгового канала (spina bifida). Анэнцефалия приво- дит  к  стопроцентной  летальности,  а spina  bifida —  к  развитию  у  ребенка  серьезных неврологических  проблем,  включая  моторный  паралич,  пожизненную  инвалидность  и преждевременную смерть. Известно, что гомоцистеин свободно переходит через плацен- ту и может оказывать прямое тератогенное и фетотоксическое действие. Возможно и ток- сическое влияние избыточного уровня гомоцистеина на нервную систему плода.

Для гипергомоцистеинемии характерно развитие состояний, которые могут приводить к досрочному прерыванию беременности. Роды в таких случаях сопровождаются высокой детской летальностью и большим процентом неонатальных осложнений.

Гипергомоцистеинемия может быть одной из причин развития во второй половине беременности генерализованной микроангиопатии, проявляющейся в виде позднего ток- сикоза: нефропатии, преэклампсии и эклампсии [1, 2].

В последние годы активно изучается роль ГГЦ в привычном невынашивании бере- менности. Невынашивание беременности является серьезной медицинской и социальной проблемой.  От  9  до 13%  женщин  репродуктивного  возраста  имеют  в  анамнезе  одну неразвивающуюся беременность, 5% — две и более.

Доказано, что практически в 50% случаев привычное невынашивание беременности является следствием наследственной и/или приобретенной тромбофилии [3]. Благополучный исход беременности зависит от нормального развития и функционирования плаценты. При тромбофилии происходит нарушение микроциркуляции, отмечается развитие тромбозов сосудов, инфарктов плаценты. Протромботические эффекты ГЦ могут вести к микротромбообразованию и развитию акушерских осложнений, связанных с изменением фетоплацентарного  кровообращения.  Существует  гипотеза,  что  тромбофилия  может быть причиной развития тромбозов не только у матери, но и у плода, что может вести к снижению его жизненно важных функций, а в дальнейшем и к гибели [1].

 Особенности  физиологической  адаптации  системы  гемостаза  к  беременности,  а также повышенное потребление фолата при развитии плода могут привести к манифестации тромбофилии, вызванной ГГЦ, именно синдромом потери плода в форме целого ряда патологических состояний — выкидыши в I и II триместрах, внутриутробная гибель плода, отслойка плаценты, тяжелый гестоз.

Нами обследованы 440 женщин в возрасте от 20 до 45 лет, направленных из про- фильных лечебных учреждений Санкт-Петербурга с диагнозом «невынашивание бере- менности» (НБ) и сопоставимая по возрасту контрольная группа (n=120). Уровень ГЦ определяли референтным высокоточным методом жидкостной хроматографии под высо- ким давлением [4]. Средний уровень ГЦ у женщин с НБ достоверно превышал этот пока- затель в контрольной группе (11,8 ± 4,2 мкмоль против 6,5 ± 1,4 мкмоль, р < 0,0001). Ча- стота встречаемости ГГЦ (уровни выше 10 мкмоль) в группе женщин с НБ была достоверно выше, чем в контрольной группе (37% против 3%, р < 0,0001). Известно, что у жен- щин репродуктивного возраста оптимальный уровень ГЦ составляет 4,5–7,9 мкмоль [5]. В нашем исследовании доля оптимальных значений уровня ГЦ в контрольной группе жен- щин с благополучным акушерским анамнезом составила 74%, в то время как в группе па- циенток с невынашиванием — всего 18%.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что ГГЦ является значимым и достаточно распространенным фактором риска невынашивания беременности в популяции Северо-Западного региона России.

По результатам наших исследований, согласующимся с данными других авторов, протромботический потенциал ГГЦ реализуется путем токсического влияния на сосудистую стенку; активации как тромбоцитарного, так и коагуляционного звеньев гемостаза; усиления генерации тромбина, снижения активности системы естественных антикоагу- лянтов и фибринолиза. Указанные патогенетические механизмы приводят к развитию при ГГЦ как артериальных, так и венозных тромбозов [2]. Риск развития сосудистой патологии при ГГЦ является дозозависимым и возникает уже при уровне ГЦ выше 10 мкмоль.

Ведущим патогенетическим звеном при ГГЦ является дисфункция эндотелия, проявляющаяся  угнетением  его  антикоагулянтных  и  активации  прокоагулянтных  свойств. Биохимической основой данного процесса является инициируемый избытком ГЦ оксидантный стресс. Эндотелиопатия вследствие ГГЦ препятствует нормальному функциони- рованию при беременности уникальной, комплексно функционирующей системы из трех эндотелиальных поверхностей — фетоплацентарного эндотелия, эндотелия сосудов матки и эндотелия трофобласта [1, 2, 4, 5].

Своевременная диагностика ГГЦ имеет большое клиническое значение, так как про- ведение патогенетической терапии витаминами группы В позволяет нормализовать уровень ГЦ, пролонгировать беременность до своевременных родов и предотвратить разви- тие  осложнений.  Так,  проспективное  наблюдение  за  обследованными  нами  ранее  55 женщинами с привычным невынашиванием беременности показало, что нормализация уровня ГЦ, применение антиоксидантной, антиагрегантной и антикоагулянтной терапии под контролем показателей гемостаза позволили достичь благополучного исхода бере- менности в 84% случаев. При этом у 68% пациенток доза фолиевой кислоты, необходи- мая для поддержания уровня ГЦ на нормальном для беременности уровне, составила 5 мг в сутки, и только в 32% случаев среднесуточные дозировки достигли 15 мг в сутки [6]. При ведении пациентки с подозрением на тромбофилию нужно помнить, что уровень ГЦ во время физиологической беременности на 50–60% ниже, чем у небеременных женщин того же возраста. Концентрация ГЦ по данным, полученным при обследовании 155 здоровых беременных, составляет в среднем 5,6 мкмоль в I триместре, 4,3 мкмоль/л во II триместре, и 3,3 мкмоль — в III [4].

 Клиницисту необходимо знать также о том, что ГГЦ, особенно в сочетании с такими формами тромбофилии, как мутация в гене протромбина и мутация фактора V Leiden, до- стоверно увеличивает риск развития венозных тромбозов как во время беременности, так и в послеродовом периоде. По нашим данным, при уровне ГЦ более 10 мкмоль достовер- но увеличивается относительный риск развития венозного тромбоза — RR = 1,8 (p =0,0009), при уровне ГЦ более 13,4 мкмоль риск нарастает до 3,1 (p < 0,0001). Повышение уровня ГЦ при суммации с другими прокоагулянтными изменениями на фоне беременно- сти может реализоваться в тромботический эпизод. Профилактика тромбообразования в таких  случаях,  помимо  терапии  низкомолекулярным  гепарином,  обязательно  должна включать патогенетическое лечение ГГЦ.

Обсуждая проблему тромботических осложнений ГГЦ, с которыми в своей клинической  практике  могут  встретиться  акушеры-гинекологи,  нельзя  не  затронуть  еще  один крайне важный аспект проблемы — повышение уровня ГЦ при использовании комбинированных  гормональных  контрацептивов.  Комбинированные  оральные  контрацептивы (КОК) являются высокоэффективными средствами контрацепции и используются огромным числом женщин во всем мире. Кроме того, назначение КОК является методом лечения ряда патологических состояний, в том числе предменструального синдрома (ПМС), характерного для значительной части женщин репродуктивного возраста.

Несмотря на многолетний мировой опыт применения КОК, вопросы безопасности их применения продолжают оставаться актуальными. КОК повышают риск тромботических осложнений. При этом протромботическим эффектом обладают не только высокодозированные КОК I поколения, но и низкодозированные КОК II и III поколений. Если для женщин репродуктивного возраста абсолютный риск тромбообразования в среднем составляет менее 1 на 10 000 в год, то при использовании КОК II поколения он увеличивается до 12 на 10 000 в год, а III поколения — до 30 на 10 000 в год [7]. КОК остаются наиболее частой причиной тромботических осложнений у молодых женщин, и минимизация протромботи- ческой опасности при гормональной контрацепции остается важнейшей задачей. У женщин с различными формами тромбофилии гормональная контрацепция увеличивает риск развития тромбоза в 3–30 раз.

Несмотря на то, что ГГЦ является самой распространенной причиной тромбофилии, влияние КОК на уровень ГЦ изучено недостаточно. Зарубежными авторами ранее было показано, что при приеме КОК может существенно (на 30%) снижаться содержание в ор- ганизме витаминов В2, В12 и В6 и нарушается метаболизм фолатов [1, 2].

 Патогенетическое лечение — прием препарата Ангиовит (выпускаемого фармацевтической компанией «Алтайвитамины»), содержащего 5 мг фолиевой кислоты, 4 мг вита- мина В6 и 6 мкг витамина В12, в лечебных дозах, по 1 таблетке в сутки в течение 1 меся- ца — позволило снизить уровень ГЦ до нормы у 100% пациенток. При использовании низкодозированного КОК, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела, у женщин с нормальными исходными значениями ГЦ отмечалась устойчивая тенденция к нарастанию уровня ГЦ через 3, 6 и 12 месяцев приема препарата по сравнению с исход- ными цифрами (7,6–8,6–9,6–10,2 мкмоль). Использование КОК повышало содержание ГЦ в плазме крови в среднем на 4 мкмоль/л. Прием фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12 эффективно устранял ГГЦ и позволял поддерживать уровень ГЦ в пределах нор- мальных колебаний в период использования КОК [8].

Принимая во внимание достаточно высокую частоту встречаемости наследственной и  приобретенной  ГГЦ  в  популяции  в  целом,  невозможность  внедрения  определения уровня ГЦ как скринингового теста до начала гормональной контрацепции, а также повы- шение уровня ГЦ при приеме КОК III поколения (наиболее распространенного в настоя- щее время способа контрацепции), целесообразны и оправданы рекомендации по про- филактическому приему фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12 при использовании контрацептивных стероидов.

Суммируя вышеизложенное, хотелось бы еще раз подчеркнуть, что гипергомоцистеинемия является патологическим состоянием, которое с высокой частотой встречается в популяции, играет существенную роль в структуре общей заболеваемости и репродуктивных потерь. Особенно значимым представляется тот факт, что ГГЦ легко устраняется при применении доступных, безопасных и недорогих витаминных препаратов. Прекрасно зарекомендовал себя при лечении ГГЦ как у пациентов с тромбозами, так и у женщин с осложненным  акушерским  анамнезом  отечественный  препарат  Ангиовит,  содержащий фолиевую кислоту, витамины В6 и В12 в лечебных дозах.

Список литературы

Макацария А. Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе.— М., 2001. — 703 с.

Carmel R. Homocysteine in Health and Disease / R. Carmel, D. W. Jacobsen. — Cambridge University Press, 2001. — 500 p.

Lissade-Lavigne G. The association between hereditary thrombophilias and pregnancy loss / G. Lissade-Lavigne, E. Cochery-Nouvellon, E. Mercier [et al.] // Haematologica. — 2005. — Vol. 90 (9). — P. 1223. — 1230.