Эндокринология

Нарушение полового развития: преждевременное половое развитие и задержка полового развития.

Нарушение полового развития: преждевременное половое развитие и задержка полового развития. Классификация преждевременного полового развития. Диагностика.

Нарушение полового развития  включает преждевременное половое развитие и задержку полового развития.

Преждевременное  половое развитие (ППР) это появление  всех или некоторых вторичных половых признаков (а в некоторых случаях и менархе)  у девочек младше  8  лет.В  настоящее  время  принято  выделять две  большие  группы заболеваний,  сопровождающихся  синдромом  ППР.  Первая  группа  включает  заболевания,  обусловленные  преждевременной   активацией гипоталамо-гипофизарной  системы и повышенной  секрецией гонадотропных гормонов, стимулирующих деятельность  гонад. Эти заболевания  объединяются  термином «истинное ППР». Вторая группа заболеваний возникает  вследствие  воздействия  на организм  большого количества половых гормонов  из-за первичного  поражения  (чаще опухолевого)  половых желез  и надпочечников. Гипоталамо-гипофизарная система при этом остается интактной. Заболевания  этой группы называются ложным ППР (Жуковский М.А. и соавт., 1989).

Кроме  того, выделяют  неполные  формы  ППР,  когда имеется преимущественное  развитие  лишь какоголибо одного вторичного  полового признака  (полового оволосения, молочных желез или менструации).

Классификация преждевременного полового  развития  (ли п., 1999)

I. Истинное преждевременное половое развитие.

1. Идиопатическое  (связанное  с преждевременной импульсной секрецией гонадолиберина).

2. Заболевания  ЦНС, приводящие  к гиперсекреции гонадолиберина  или гонадотропных гормонов или к нарушениям регуляции в гипоталамо-гипофизарной системе:

а) опухоли головного мозга;

б) травмы головного мозга;

в) пороки развития ЦНС и врождённые  неврологические нарушения.

3. Позднее  лечение  адреногенитального   синдрома глюкокортикоидами.

II. Ложное преждевременное половое развитие.

1. Изосексуальное:

а) эстрогенсекретирущие  опухоли яичников;

б) эстрогенсекретирующие  опухоли надпочечников;

в) ятрогенное (приём гормонов).

2. Гетеросексуальное:

а) адреногенитальный  синдром (АГС);

б) андрогенсекретирующие  опухоли яичников;

в)  андрогенсекретирующие   опухоли  надпочечников.

III. Неполное преждевременное половое развитие:

 1. Изолированное  преждевременное  телархе.

2. Изолированное  преждевременное  адренархе.

IV.   Заболевания,  сопровождающиеся   преждевременным половым развитием.

1. Кисты яичников.

2. Первичный гипотиреоз.

3. Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева.

4. Синдром Рассела-Сильвера.

 Истинное преждевременное половое  развитие

Этиология и патогенез. Истинное преждевременное половое  разви-тие всегда обусловлено  ранней активацией гипоталамо-гипофизарной  системы.

Причинами   активации   гипоталамо-гипофизарной системы могут быть:

1. Спонтанное усиление секреции  гонадолиберина или ЛГ и ФСГ, не связанное с врожденными аномалиями или заболеваниями  ЦНС;

2. Гипертрофия или гамартома гипоталамуса;

3. Опухоли и другие заболевания  ЦНС, нарушающие равновесие  между стимуляцией и торможением  секреции гонадотропных гормонов, свойственные препубертатному периоду;

4. Поздно начатое лечение вирилизирующей формы адреногенитального  синдрома.

При этой патологии высокий уровень  надпочечниковых андрогенов  до лечения стимулирует преждевременное  созревание   гипоталамо-гипофизарной   системы. В то же время  избыток андрогенов  подавляет  секрецию гонадолиберина  и гонадотропных гормонов по принципу отрицательной  обратной  связи. Когда начинают лечение глюкокортикоидами, уровень андрогенов падает и в результате резко усиливается секреция гонадолиберина  и гонадотропных гормонов.

5. Лучевая  терапия  злокачественных  новообразований головного мозга. У таких больных избыток гонадотропных  гормонов  может сопровождаться  дефицитом других гормонов  аденогипофиза,  например,  соматотропного гормона (СТГ).

Механизмы возникновения   истинного  ППР до  настоящего  времени  недостаточно  изучены. Существует предположение,  что те или иные поражения  ЦНС, подкорковых ядер  или гипоталамуса затрагивают центры, временно  ингибирующие  пубертат,  в результате  чего происходит  преждевременное    растормаживание   системы гипоталамус-гипофиз-гонады. С наибольшей  вероятностью предполагают, что эти центры расположены в заднем гипоталамусе, где наиболее  часто выявляются органические поражения мозга, сопровождающие ППР. Локализация церебральных  повреждений,  приводящих к ППР, затрагивает  область  позади  срединного возвышения, мамиллярные тела, дно III желудочка, эпифиз. Поражение  других отделов  ЦНС (перекрест  зрительных нервов,  инфундибула, передний  гипоталамус) приводит,  как правило,  к задержке  пубертата  (Жуковский М.А. и соавт., 1989).

 Значительный  интерес  представляют  опухоли  эпифиза:  непаренхиматозные   опухоли (тератомы,  глиомы, астроцитомы) приводят к деструкции ткани эпифиза, что сопровождается  ППР; паренхиматозные  опухоли приводят к гипогонадизму. Эти клинические  наблюдения  согласуются с экспериментальными   данными,  указывающими на физиологическую роль  эпифиза  ингибитора гонадотропной функции в допубертатный период.

Многие опухоли ЦНС (астроцитома, нейрофиброма, эпиндимомы, кисты III желудочка) приводят к ППР. Наиболее часто встречается  гемартома серого бугра опухоль, секретирующая нейрогормон  люлиберин.

Кроме опухолей, частой причиной  ППР становится компрессия  гипоталамических  и экстрагипоталамических структур вследствие  повышенного  внутричерепного давления. Гидроцефалия может быть результатом антенатальной  патологии, родовой  травмы, перенесенных нейроифекций,  черепных травм (Жуковский М.А. и соавт., 1989).

Более чем в 90% случаев преждевременное   половое развитие у девочек -истинное.

Клиническая картина. Важнейшими особенностями истинного  преждевременного   полового  развития  является то, что оно всегда изосексуальное  (соответствует генетическому  и гонадному женскому полу); всегда полное,  т.е. включает  телархе  (увеличение  молочных желез), адренархе  (лобковое и подмышечное  оволосение) и ускорение роста; всегда завершенное  (преждевременно наступает менархе) (Ли П., 1999).

При истинном  преждевременном   половом  развитии последовательность  событий не отличается от нормальной: сначала наступает телархе, затем адренархе, затем ускорение  роста  и, наконец, менархе.  Однако у некоторых больных телархе и менархе могут наступить задолго до адренархе, тогда как в норме менархе наступает не раньше, чем через 2 года после начала развития вторичных половых признаков. При истинном преждевременном половом развитии менархе может наступить уже через 0,5-1 год после начала заболевания.

Темпы развития вторичных половых признаков  при полной форме ППР тоже значительно опережают темпы их развития при своевременном  половом развитии, при этом отмечается и ускорение физического развития. Девочки растут быстро вследствие ускоренного роста костей. При этом темп созревания  окостенение зон роста трубчатых костей опережает  темп их роста. У девочек с полной формой ППР в первое десятилетие жизни длина тела достигает 150-155 см, и далее они не растут. Телосложение их по достижении возраста  14-15 лет имеет специфические  черты: относительно  короткие  руки и ноги при длинном туловище, поскольку закрытие зон роста  трубчатых костей  осуществляется  раньше,  чем прекращается рост позвоночного  столба.

Ложное преждевременное половое развитие

Ложное преждевременное   половое  развитие  обусловлено  автономной  избыточной  секрецией  эстрогенов в надпочечниках или яичниках либо приемом эстрогенов или гонадотропных гормонов. Ложное преждевременное  половое развитие так же, как и истинное, сопровождается  ускорением роста (Bailey P.E., 1997).

В отличие от истинного, ложное преждевременное половое  развитие  всегда незавершенное   (преждевременное менархе не наступает) и может быть как изосексуальным, так и гетеросексуальным.

 Изосексуальное ложное преждевременное  половое развитие

Этиология.   Чаще   всего   источником   избыточного  поступления  эндогенных  эстрогенов   бывают  опухоли.  Среди  других  причин:  первичный   гипотиреоз, постоянная  активация  яичников  при  синдроме  МакКьюна-Олбрайта-Брайцева,  синдром Рассела-Сильвера (Meyers-Seifer C.H., Seifer D.B., 1997).

Клиническая картина. Симптомы такие же, как при истинном преждевременном  половом развитии: телархе, ускорение роста, адренархе.

При  гормональноактивных   опухолях  яичников   в клинической  картине  происходит  нарушение  последовательности  развития  признаков  полового  созревания первым симптомом ложного ППР обычно являются  менструальноподобные   выделения  ациклического характера при слабо развитых вторичных половых признаках. Как правило, появление  менструаций у девочек в возрасте до 8 лет является причиной раннего обращения родителей  за медицинской  помощью, поэтому от начала гормональной  секреции  опухолевой тканью до обращения  к врачу проходит мало времени,  и вторичные половые признаки не успевают развиться.

Причиной  ложного  ППР могут быть также фолликулярные кисты яичников. Размеры этих кист незначительны и достигают 3-4 см в диаметре. Кисты могут подвергаться самостоятельному  обратному развитию в течение 1,5-2 месяцев, при этом исчезают признаки ППР. Для клинических проявлений ППР на фоне фолликулярных кист характерны скудные сукровичные выделения из половых путей, проявления эстрогенного влияния на состояние  половых органов:  утолщение кожи вульвы, увеличение  складчатости  влагалища, однако  размеры матки не увеличиваются. Отмечаются начальные стадии развития  молочных желез  (набухание сосков) и полового оволосения,  но ускорения  физического  развития не происходит. Эту форму ППР называют транзиторной, поскольку эти явления исчезают после самостоятельного обратного развития фолликулярной кисты (Kulin H.E., Muller J., 1996).

 Диагностика.   Тщательное   обследование    девочек включает:  гинекологическое   исследование   с подробной регистрацией  состояния вульвы, шейки матки, симптома «зрачка», натяжения шеечной слизи, кольпоцитологии. Важное значение для диагностики имеют данные о динамике полового развития.

К числу обязательных методов обследования  девочек с ППР относятся:

1) ультразвуковое исследование органов малого таза;

2) лапароскопия  при  сомнительных  данных ультразвукового исследования;

3) неврологическое  исследование с применением ЭЭГ и РЭГ;

4) определение   уровня  половых гормонов  в плазме крови;

5) изучение тестов функциональной диагностики в динамике обследования;

6) определение   костного  возраста  (рентгенограмма кистей рук и черепа).

Имеет большую ценность проведение  пробы с аналогом  гонадотропного   рилизинг-гормона   (ЛГ-РГ),  позволяющей   выявить   степень   чувствительности   ЛГсекретирующих  клеток  гипофиза  к  стимулирующему воздействию  люлиберина.  Средний уровень  пикового ответа ЛГ у больных ППС значительно превышает допубертатные и соответствует пубертатным значениям здоровых девочек. Средний уровень ФСГ-ответа значительно ниже и достоверно  не отличается от его допубертатных значений, в связи с чем соотношение ЛГ/ФСГ на высоте пиковых реакций  всегда  превышает  1. Подобная изолированная  гиперергическая  реакция  ЛГ на введение Гн-РГ, по мнению большинства авторов, характерна для ППС и говорит о постоянной активации гипоталамогипофизарно-яичниковой  системы (Wang C. et al., 1990).

 Гетеросексуальное ложное преждевременное половое  развитие

Эта форма  преждевременного   полового  развития характеризуется  появлением мужских вторичных половых признаков у девочек в первом десятилетии жизни.

Этиология. Самая распространенная  причина легкая вирилизирующая  форма адреногенитального   синдрома (АГС), в частности, недостаточность 21-гидроксилазы. Другие причины очень редки и включают андрогенсекретирующие  опухоли. АГС  является  следствием врожденного   дефицита  ферментных  систем,  участвующих в синтезе стероидных гормонов  надпочечников. Этот генетический дефект имеет рецессивный  путь наследования, носителями дефектного гена могут быть и мужчины и женщины (Манухин И.Б. и соавт., 2001).

Гиперпродукция  андрогенов   в  коре  надпочечников при врожденном АГС является следствием мутации гена, врожденного  генетически обусловленного  дефицита ферментной системы. При этом нарушается синтез кортизола  основного  глюкокортикоидного  гормона коры надпочечников,  образование  которого  уменьшается. При этом по принципу обратной связи возрастает образование  адренокортикотропного   гормона (АКТГ) в передней  доле гипофиза и усиливается синтез предшественников кортизола, из которых вследствие дефицита фермента образуются андрогены. В физиологических условиях андрогены синтезируются в женском организме в небольшом количестве (Morel J., Miiller W.L., 1991).

В зависимости  от характера  дефицита ферментных систем АГС делится на 3 формы, общим симптомом которых является вирилизация (Bose H.S. еt al., 1996).

-дегидрогеназы приводит к резкомуbАГС с синдромом потери соли: дефицит 3 уменьшению образования ко