Кардиология Эндокринология

Гепатопротекторные и метаболические свойства таурина при его использовании у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2-го типа

Профессор М.Е. Стаценко, профессор С.В. Туркина, к.м.н. Н.Н. Шилина, А.А. Винникова., А.М. Бондарев, ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), по данным мировых эпидемиологических исследова­ний, является одним из самых тяжелых и прогностиче­ски неблагоприятных осложнений всех заболеваний сердечно-сосудистой системы и представляется значи­мой медико-социальной и экономической проблемой современного общества во всех странах мира [1]. Значительно ухудшает прогноз жизни для больных с ХСН наличие инфаркта миокарда (ИМ) или сахарного диабета (СД), число лиц с этими заболеваниями не­уклонно растет во всех странах. Развитие и прогрессирование как ХСН, так и СД 2-го типа ассоциировано с поражением органов-мишеней, таких как сердце, почки, печень, магистральные артерии. Поражение печени при ХСН у пациентов с СД 2-го типа развивается в достаточ­но большом числе случаев, а показатели ремоделирования сердца и структурно-функциональные изменения печени при этом тесно взаимосвязаны и взаимооб­условлены, тяжелое поражение печени ассоциируется с плохим прогнозом при ХСН [2].

Говоря о гепатокардиальных взаимоотношениях, следует отметить, что сочетание ХСН и СД 2-го типа приводит к более раннему и тяжелому повреждению печени у этой категории пациентов. При этом можно го­ворить о 3 аспектах этих взаимосвязей: во-первых, о по­вреждении печени на фоне имеющей место ХСН, во-вторых, о кардиальных осложнениях при заболеваниях печени per se, в-третьих, о взаимоотягощающем пора­жении сердца и печени при сочетанной патологии.

Повреждение печени при ХСН носит двоякий харак­тер. С одной стороны, оно обусловлено нарушениями портальной гемодинамики, снижением линейной скоро­сти кровотока по портальным венам, значительным рас­ширением нижней полой и печеночных вен, увеличени­ем застоя в воротной вене, повышением механического давления в печеночных синусоидах и желчных канальцах (при этом повышается уровень сывороточного билиру­бина в сыворотке крови даже при самых умеренных уровнях сердечной недостаточности) («застойная гепатопатия»). С другой стороны, формируется ишемическое повреждение печени, опосредованное снижением сердечного выброса, обеднением перфузии органа («ишемическая гепатопатия») [3, 4]. Ишемическое по­вреждение печени ассоциировано с формированием острых «печеночных некрозов» (манифестирующихся повышением уровня ферментов цитолиза — аланинами­нотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), активацией купферовских клеток, продуцирую­щих выработку провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода, оказывающих прямое цитотоксическое действие на гепатоциты [5].

Интересным является тот факт, что изменения био­химических маркеров повреждения печени ассоции­руются с тяжестью течения и смертностью от ХСН. По данным исследования CHARM (2009), повышенный уровень билирубина был наиболее важным предиктором госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН и кардиоваскулярной смертности [6]. Аналогичным предик­тором независимо от возраста, индекса массы тела (ИМТ), функционального класса (ФК) ХСН и уровня натрийуретического пептида (N-terminal pro-B-type natri­uretic peptide) служит уровень сывороточной γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) [7].

Кроме того, «застойная» и «ишемическая» гепатопатия сопровождаются нарушением метаболизма ле­карственных препаратов в гепатоците [8], что привело FDA к созданию рекомендаций по использованию ле­карственных препаратов у пациентов с ХСН и нарушен­ными функциями печени [9].

В основе формирования поражения печени при СД 2-го типа — неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) (стеатоз, стеатогепатит, фиброз) лежат иные патогенетические механизмы и прежде всего метаболи­ческие расстройства. Присутствие НАЖБП ассоцииро­вано с высоким риском прогрессирования и смерти от всех сердечно-сосудистых причин, а также значимо ухудшает течение и прогноз ХСН [10, 11]. Уже на стадии стеатоза отмечается высокий риск формирования диастолической и систолической дисфункции, многократно повышающийся на стадии стеатогепатита [12]. Так, в работе О.М. Silvestre et al. (2013) [13] продемонстриро­вано, что тяжесть структурно-функциональных наруше­ний со стороны сердца (размер левого предсердия, конечно-диастолический объем, давление в легочной ар­терии) коррелирует с тяжестью поражения печени по шкале MELD. Интересны результаты исследования, по­казавшего, что у пациентов с НАЖБП, при прочих рав­ных условиях, значимо выше степень гипертрофии ле­вого желудочка (ЛЖ) [14], а активность ГГТП является независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений [15]. Поэтому поиск препаратов, действие которых будет направлено на предупреждение пораже­ния органов-мишеней у больных с ХСН и СД 2-го типа, является одним из приоритетных направлений улучше­ния лечения.

На сегодняшний день выполнено достаточно много экспериментальных и клинических исследований, пока­зывающих перспективность применения таурина в те­рапии пациентов с сердечно-сосудистой патологией и СД 2-го типа [16-19]. Таурин (2-аминоэтансульфоновая кислота) — свободная аминокислота, содержащаяся в миллимолярных концентрациях во всех тканях млекопи­тающих. Таурин обладает различными биологическими эффектами, направленными на поддержание физиоло­гического гомеостаза, включая антиоксидацию, моду­ляцию ионного транспорта, осморегуляцию, регуляцию нейротрансмиттеров и конъюгацию желчных кислот.

Большой интерес представляют эксперименталь­ные данные, свидетельствующие о гепатопротекторных свойствах таурина в лечении НАЖБП. Результаты экспе­риментального исследования Gentile et al. (2011) свиде­тельствуют о возможности таурина снижать выражен­ность стресса эндоплазматического ретикулума, окис­лительного стресса, подавлять активность каспазы-3 и апоптоз гепатоцитов, проявления хронического систем­ного воспаления в гепатоцитах. Кроме того, таурин по­давлял аккумуляцию триглицеридов в гепатоцитах, что позволяет рассматривать его как перспективный препа­рат для профилактики и лечения НАЖБП [20]. На модели неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) на крысах было показано, что при диете, обогащенной жирами, таурин существенно уменьшает вес печени, активность трансаминаз в сыворотке, уровень триглицеридов и глюкозы, окислительный стресс, количество экспрессируемой mRNA фактора некроза опухоли-α, трансформирующе­го ростового фактора и проколлагена 1; значительно увеличивает экспрессию адипонектина по сравнению с опытной группой животных.

Продемонстрирована клиническая эффективность таурина при лечении НАЖБП у пациентов с СД 2-го типа. В двойном слепом плацебо-контролируемом сравни­тельном исследовании, проведенном О.Н. Овсяннико­вой и Л.А. Звенигородской (2012) [21], показано, что в группе пациентов, у которых применялась комбиниро­ванная с таурином терапия (препарат Дибикор назна­чался в дозе 0,5 г 2 р./сут за 20 мин до еды в течение 3 мес.) отмечался достоверно более выраженный гиполипидемический эффект (снижение уровня общего хо­лестерина), чем у больных, получавших плацебо. Прове­денная терапия способствовала снижению уровней ферментов цитолиза, маркеров воспаления у больных с НАЖБП. По данным Н.В. Лосева и Е.Е. Моисеенко (2010), таурин продемонстрировал гепатопротекторное и дополнительное липидоснижающее действие у паци­ентов с НАСГ, ассоциированным с ожирением и СД, в виде положительного влияния на динамику печеночных проб и атерогенных фракций липидов у пациентов, при­нимающих статины [22].

Целью нашего исследования было изучение влия­ния таурина в составе базисной терапии ХСН и СД 2-го типа на тяжесть сердечной недостаточности, функцио­нальное состояние печени, инсулинорезистентность (ИР), углеводный и липидный обмен.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 60 больных СД 2-го типа обоего пола, которые перенесли ИМ от 1 до 12 мес., с ХСН ФК по классификации Общества спе­циалистов по сердечной недостаточности (ОССН) (2002). Критериями исключения из исследования были: ХСН IV ФК, неконтролируемая злокачественная артери­альная гипертензия (АГ), прогрессирующая стенокар­дия, состояние после аортокоронарного шунтирования и стентирования, гемодинамически значимые пороки сердца и нарушения ритма, СД 1-го типа, ожирение III степени, тяжелые заболевания эндокринной системы, помимо СД, терапия инсулином, клинически выражен­ная печеночная и почечная недостаточность, зависи­мость от алкоголя (прием алкоголя более 30 г/сут), лю­бые другие заболевания, которые могли повлиять на результаты исследования. Протокол исследования одобрен региональным этическим комитетом. Терапия ХСН проводилась в соответствии с национальными ре­комендациями ОССН, Российского кардиологического общества (РКО) и Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ) по диагностике и лече­нию ХСН (4-й пересмотр) [1]. Медикаментозное лече­ние СД 2-го типа соответствовало алгоритмам специа­лизированной медицинской помощи больным СД [23]. Пациенты были распределены методом простой рандо­мизации в 2 группы по 30 человек: 1-ю (контрольную) группу составили пациенты, получающие базисную те­рапию по поводу сердечной недостаточности и базис­ную сахароснижающую терапию (метформин и/или глибенкламид); 2-ю группу — пациенты, принимающие до­полнительно к основному лечению ХСН и СД таурин (Дибикор, «ПИК-Фарма», Россия) в дозе 500 мг 2 р./сут). Средние дозы базисных препаратов, применяе­мых для лечения ХСН и СД 2-го типа, статистически до­стоверно не различались между группами. Обе группы не имели достоверных различий по возрасту, половому составу, тяжести СД, перенесенному ИМ и тяжести ХСН (табл. 1).

Для решения поставленных задач проводили клини­ческое обследование пациентов с определением ФК ХСН по тесту 6-минутной ходьбы (ТШХ). Для оценки вы­раженности проявлений ХСН определяли уровень Nt-proBNP методом иммуноферментного анализа (ИФА) на биохимическом анализаторе Liasys (AMS, Италия).

Эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование для изучения структурно-функционального состояния мио­карда и центральной гемодинамики выполнено на аппа­рате Siemens Sonoline G50 (Германия). Рассчитаны ос­новные структурные и функциональные параметры сердца в соответствии с рекомендациями по количе­ственной оценке, структуры и функций камер сердца. ФВ определялась по Симпсону.

Состояние углеводного обмена изучали по уровню глюкозы крови натощак (исследовали с помощью набо­ров фирмы Lachema (Чехия) унифицированным колори­метрическим глюкозооксидазным методом), базальный инсулин определяли методом ИФА на иммуноферментном анализаторе «Униплан» («Пикон», Россия), HbA1c -методом боратного аффинного анализа на анализаторе NycoCard Reader II (Axis-Shield РоС AS, Норвегия). Рас­считывали индекс HOMA-IR (ИР, Homeostasis Model of AssessmentInsulin Resistance). Для оценки состояния липидного обмена крови на биохимическом анализаторе Liasys определяли уровни общего ХС, ТГ, ЛПНП, ЛПВП, индекс атерогенности. Для исследования функциональ­ного состояния печени изучали активность АЛТ и ACT, щелочной фосфатазы (ЩФ) и ГГТП, уровни общего бел­ка, альбумина, общего билирубина, показатель тимоло­вой пробы и протромбиновый индекс (ПТИ) в сыворотке крови по общепринятым методикам на биохимическом анализаторе Liasys-2 (AMS, Италия). Для оценки выра­женности процессов фиброзообразования в печени определяли в крови содержание коллагена IV типа при помощи иммуноферментного анализа (R&D Systems, США, Канада).

Статистическая обработка результатов была прове­дена с использованием функций Microsoft Excel, 2010 и пакета статистических программ Statistica 6.0. Были применены методы параметрической и непараметриче­ской статистики. Вычислены средние значения иссле­дуемых величин (М) и ошибка средней величины (m) для каждого показателя. Достоверность различий между данными, полученными в исследуемых группах, оцени­вали с использованием t-критерия Стьюдента. Стати­стически значимым считали отклонение при p<0,05.

Результаты исследования и обсуждение

В конце 16 нед. терапии по результатам ТШХ толе­рантность к физическим нагрузкам у пациентов досто­верно увеличилась в обеих группах: на 38,5% в основной и на 24,8% в контрольной группах, в то время как ФК тя­жести ХСН снизился на 18,2 и 16,1% соответственно. Достоверного различия между группами не выявлено. В конце исследования во 2-й группе пациентов, прини­мавших дибикор 1,0 г/сут, выявлено достоверное сни­жение уровня Nt-proBNP, отражающего степень тяжести сердечной недостаточности у обследованных больных, — на 28,9 vs 13,7% в группе сравнения. Различие между группами по данному показателю — на уровне статисти­ческой тенденции (p=0,07).

По данным ЭхоКГ позитивные изменения наблюда­лись и в структурно-функциональных параметрах серд­ца на фоне приема таурина [16]. Статистически значи­мым оказалось увеличение ФВ ЛЖ у больных, которым дополнительно назначали таурин, — на 15 vs 2,4% в груп­пе сравнения по завершении исследования (различие между группами при p=0,03).

Включение таурина в базисную терапию ХСН и СД 2-го типа оказало позитивное влияние на выраженность диастолической дисфункции (ДД). Частота выявления ДД II стадии у больных ХСН и СД 2-го типа в основной группе снизилась на 28,6 vs 25% в группе контроля (р>0,05). Число пациентов с нормальной диастолической функцией увеличилось на 10% в 1-й и на 6,7% во 2-й группе. ДД III стадии, выявленная при первичном об­следовании, не встретилась в обеих группах по оконча­нии 16-недельной терапии. По-видимому, положитель­ное влияние таурина на течение ХСН обусловлено дока­занными антиоксидантными [24] и противовоспали­тельными свойствами данной аминокислоты [25], спо­собностью нивелировать эффекты ангиотензина II, со­ответственно, снижая скорость прогрессирования ремоделирования ЛЖ [25].

В ходе исследования отмечено, что под влиянием включения в состав комбинированной терапии Дибикора у пациентов с ХСН и СД 2-го типа наблюдалась бла­гоприятная динамика показателей, отражающих функ­циональное состояние печени. Исходно повышение ак­тивности АСТ и АЛТ выше нормальных значений (но не более 3-кратного превышения верхней границы нормы) отмечалось в 20% случаев во 2-й группе и в 23,3% — в 1-й группе. Через 16 нед. приема таурина в составе ком­бинированной терапии СД 2-го типа и ХСН ни у одного пациента во 2-й группе не регистрировалась гиперферментемия, тогда как в 1-й группе в 10% случаев сохра­нилось повышение уровня активности АСТ. Различие между группами было статистически значимо. Кроме того, отмечено достоверное снижение активности АСТ и АЛТ во 2-й группе пациентов, дополнительно прини­мающих таурин (А, %= -39,06 и А, %= -26,93 соответ­ственно против А, %= -4,1 и А, % = -0,98 в 1-й группе). Выявлено снижение активности как ЩФ, так и ГГТП у па­циентов, получающих комбинированную терапию с включением таурина. Активность ЩФ снизилась на 22,7% во 2-й группе против 0,34% в 1-й группе (р<0,05), а ГГТП — на 41,86% против 6,94% во 2-й и 1-й группах со­ответственно (р<0,05). Кроме того, в группе пациентов, получающих таурин в составе комбинированной тера­пии ХСН и СД 2-го типа, статистически значимо умень­шился процент больных с гиперферментемией ГГТП (с 26,7 до 0%), тогда как в 1-й контрольной группе повы­шение уровня ГГТП выше 54 ед./л у мужчин и более 35 ед./л у женщин сохранилось у 20% пациентов. Обра­щает на себя внимание достоверное увеличение ПТИ во 2-й группе (А, % = 7,54 vs А, %= -1,04 во 2-й и 1-й группах соответственно, р<0,05). Отмеченное в ходе исследова­ния положительное влияние таурина на функциональ­ные показатели, характеризующие синдром цитолиза и холестаза, по-видимому, связаны с антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Одновременно на фоне приема таурина у пациентов 2-й группы в сыво­ротке крови отмечено достоверное уменьшение колла­гена IV типа с 27,8±2,9 до 19,7±2,4 нг/мл (А, %= 41,1), что свидетельствует об уменьшении прогрессирования фиброгенеза в печени. В 1-й контрольной группе уро­вень коллагена IV типа снижался незначительно с 26,1±2,4 до 24,3±2,8 (А, %= 7,4). Различия между группами по конечному результату были достоверны.

У больных 2-й группы на фоне включения в комби­нированную терапию таурина выявлено статистически значимое улучшение показателей углеводного обмена (табл. 3): снижение уровня глюкозы крови натощак (А, % = -20,6%) и HbA1c (А, % = -18,8%), а достоверное снижение индекса HOMA говорит о клинически значи­мом уменьшении ИР (А, % = — 11,7%).

При изучении липидного обмена обнаружено стати­стически значимое снижение уровня ХС ЛПНП (А,% = 17%) и ТГ (А,% = 16%) в группе пациентов, принимавших таурин в дополнение к базисной терапии ХСН и СД 2-го типа. Благоприятное влияние таурина на функциональ­ное состояние печени и уровень ТГ и ХС ЛПНП является патогенетически значимым, т. к. нарушение функционального состояния печени — один из наиболее важных факторов развития дислипопротеинемии, поскольку из­менения липидного метаболизма начинаются на уровне гепатоцита, с другой стороны — печень является орга­ном-мишенью при атерогенной дислипидемии.

В исследованиях, проведенных ранее, у пациентов с СД 2-го типа также показано благоприятное влияние таурина на углеводный и липидный обмен [21, 22]. Гипогликемический и липидоснижающий эффекты таурина объясняются снижением выраженности ИР, которая ле­жит в основе развития СД 2-го типа.

При проведении корреляционного анализа установ­лены достоверные связи между уровнем коллагена IV типа в крови и значениями индекса HOMA (r=0,37, р<0,05), а также между уровнем коллагена IV типа и ста­дией диастолической дисфункции (r=0,32, р<0,05).

Выводы

  1. Включение Дибикора в состав базисной терапии ХСН и СД 2-го типа достоверно увеличивает толерант­ность к физическим нагрузкам и уменьшает ФК ХСН, способствует снижению уровня Nt-proBNP и значимо увеличивает ФВ ЛЖ, оказывает позитивное влияние на выраженность диастолической дисфункции.
  2. Дибикор у больных с ХСН и СД 2-го типа значимо улучшает нарушенную функцию печени; обладает антифибротическим эффектом, достоверно уменьшая со­держание коллагена IV типа в крови.
  3. 16-недельная терапия Дибикором пациентов с ХСН и СД 2-го типа оказывает благоприятное действие на углеводный и липидный обмен: достоверно снижают­ся уровень глюкозы натощак, HbA1c, ИР, а также уровни ЛПНП и ТГ в крови.

Литература

  1. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (4-й пе­ресмотр) // Сердечная недостаточность. 2013. Т. 14. № 7 (81). С. 1-94.
  2. Yasser M. F., Reem Y. Hepato-cardiac disorders // World J Hepatol. 2014. Vol. 6 (1). Р. 41-54.
  3. Giallourakis C.C., Rosenberg P.M., Friedman L.S. The liver in heart failure// Clin Liver Dis. 2002. Vol. 6. Р. 947-967.
  4. Samsky M.D., Patel C.B., DeWald T.A. et al. Cardiohepatic interactions in heart failure: an overview and clinical implications // J Am Coll Cardiol. 2013. Vol. 61. Р. 2397-2405.
  5. Vollmar B., Menger M.D. The hepatic microcirculation: mechanistic contributions and therapeutic targets in liver injury and repair // Physiol Rev. 2009. Vol. 89. Р. 1269.
  6. Allen L.A., Felker G. M., Pocock S. et al. for the CHARM Investigators. Liver function abnormalities and outcome in patients with chronic heart failure: data from the Candesartan in Heart Failure: As­sessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) program // European Journal of Heart Failure. 2009. Vol. 11. Р. 170-177.
  7. Poelzl G., Eberl C., Achrainer H. et al. Prevalence and prognostic significance of elevated gamma-glutamyltransferase in chronic heart failure // Circ Heart Fail. 2009. Vol. 2. Р. 294-302.
  8. Verbeeck R.K. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction // Eur J Clin Pharmacol. 2008. Vol. 64. Р. 1147-1161.
  9. Guidance for industry: pharmacokinetics in patients with impaired hepatic function: study design, data analysis, and impact on dosing and labeling. Food and Drug Administration Web site, updated May 2003. Available at: http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinfor-mation/guidances/ucm072123.pdf. Accessed January 11, 2013.
  10. Armstrong M.J., Adams L.A, CanbayA., Syn W.K. Extrahepatic complications of nonalcoholic fat­ty liver disease// Hepatology. 2014. Vol. 59. Р. 1174-1197.
  11. Soderberg C., Stal P., Askling J. et al. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up // Hepatology. 2010. Vol. 51. Р. 595-602.
  12. Pacifico L., Di Martino M., De Merulis A. et al. Left ventricular dysfunction in obese children and adolescents with nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. 2013. Epub ahead of print [PMID: 23843206 DOI: 10.1002/hep.26610.
  13. Silvestre O.M. et al. Impact of the severity of end-stage liver disease in cardiac structure and function //Ann Hepatol. 2013. Vol. 12. N 1. Р. 85-91.
  14. Fallo F. et al. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with left ventricular diastolic dysfunc­tion in essential hypertension // Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009. Vol. 19. N 9. Р. 646-653.
  15. Mason J.E., Starke R.D., Van Kirk J.E. Gamma-glutamyl transferase: a novel cardiovascular risk biomarker// Prev Cardiol. 2010. Vol. 13. N 1. Р. 36-41.
  16. Стаценко М.Е., Винникова А.А., Ронская А.М., Шилина Н.Н. Таурин в терапии хронической сердечной недостаточности и сахарного диабета 2 типа: влияние на микроциркуляцию и эла­стические свойства магистральных сосудов // Сердечная недостаточность. 2013. Т. 14. № 6 (80). С. 347-53.
  17. El ldrissi A., Okeke E, Yan X. et al. Taurine regulation of blood pressure and vasoactivity//Adv Exp Med Biol. 2013. Vol. 775. Р. 407-425.
  18. Покровская Е.М., Волов Н.А., Васильева И.С. Новые возможности лечения пациентов с сердечной недостаточностью вследствие постинфарктного кардиосклероза // Медицинский совет. 2012. № 12. С. 18-23.
  19. Walczewska M., Marcinkiewicz J. Taurine chloramine and its potential therapeutical application // PrzeglLek. 2011. Vol. 68 (6). Р. 334-338.
  20. Gentile C.L., Nivala AM. et al. Experimental evidence for therapeutic potential of taurine in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2011. Vol.301 (6). Р. 1710-1722.
  21. Овсянникова О.Н., Звенигородская Л.А. Целесообразность применения таурина в лечении неалкогольной жировой болезни печени // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2012. № 2. С. 34-39.
  22. Лосева Н.В., Моисеенко Е.Е. Опыт применения препарата Дибикор в комплексной терапии неалкогольной жировой болезни печени // Фарматека. 2010. № 13. С. 63-67.
  23. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным диабетом / под ред. И. И. Дедова, М.В. Шестаковой. М., 2013.
  24. Schaffer S.W., Azuma J., Mozaffari M. Role of antioxidant activity of taurine in diabetes // Can J Physiol Pharmacol. 2009. Vol. 87 (2). Р. 91-99.
  25. Schaffer S. W., Lombardini J.B., Azuma J. Interaction between the actions of taurine and angio­tensin II //Amino Acids. 2000. Vol. 18 (4). Р. 305-318.

Комментировать

Нажмите для комментария

Мы на Facebook