Генетические аспекты тромбофилий

Классификация аномалий. Роль фактора VIII в патогенезе тромбофилий.

Данилов И.П., Змачинский В.А., к.м.н. Цвирко Д.Г., Дашкевич Э.В.

РНПЦ гематологии и трансфузиологии МЗ РБ, Белорусская медицинская академия последипломного образования

Традиционно, со времени высказанной Р. Вирховом концепции, выделяют три патогенетических фактора,  способствующих  развитию  тромбозов:  замедление тока крови, повреждение стенки сосудов и изменение баланса в системе прои антикоагулянтов. Предтромботические состояния получили название тромбофилий. Последние характеризуются повышенной склонностью к тромбозам различной локализации  даже  без  локального  повреждения стенки сосудов. Тромбофилии существенно отличаются  по  этиологии,  патогенетическим  механизмам, клиническим проявлениям и подразделяются на первичные, или врожденные, и вторичные, т. е. приобретенные  на  фоне  основного  заболевания. Факторами  риска  тромбозов  являются:  оперативные  вмешательства,  протезирование  сосудов  и клапанов  сердца,  тяжелые  травмы  с  переломом костей, длительная иммобилизация, злокачественные новообразования, беременность с развитием гестозов, роды, прием оральных контрацептивов и др.

 Cледует подчеркнуть, что в абсолютном большинстве случаев реализация указанных факторов риска происходит на фоне врожденного дисбаланса в системе свертывания крови. Предрасположенность к  тромботическим  осложнениям  детерминирована генетическими изменениями, которые в литературе именуются генетическими аномалиями. Указанные аномалии принято классифицировать как по частоте их встречаемости в популяции, так и по степени тяжести  и  преимущественной  локализации  вызываемых  ими  тромботических  осложнений.  Приводим описание этих аномалий в указанной последовательности.

1.   Мутационные   изменения   гена   V   фактора свертывания         крови (Leiden).                               Аутосомнодоминантная мутация гена, ответственного за синтез фактора V, обусловлена заменой остатка аденина в положении 1691 на остаток тимина, и остатка глютамина в позиции 506 на аргинин. Такая мутация повышает резистентность фактора к ингибирующему влиянию активированного протеина С и тромбогенный  эффект.  Риск  развития  тромбозов возрастает при сочетании Лейденской аномалии с другими причинами тромбофилии: дефицитом протеина S, гипергомоцистеинемией, использованием контрацептивов,   беременностью.   Распространенность данной аномалии среди населения Восточной Европы достигает 5% с некоторыми отклонениями в зависимости от этнической принадлежности [6].

2. Мутация генов протеинов C и S. Наследуется аутосомно-доминантным путем. В результате этой мутации происходит неоконченный синтез или деформация белковых молекул. Гомозиготный дефицит протеина С несовместим с жизнью и вызывает неонатальный  тромбоз  в  форме  фульминантной пурпуры.  Распространенность гетерозиготного дефицита протеина С составляет 0,5% среди населения  и  до  9%  у  больных  с  венозным  тромбозом. Большинство  гетерозиготных  пациентов  бессимптомны. Однако по некоторым данным, 50% рецидивирующих  (легких)  тромбозов  у  молодых  обусловлены дефицитом или нарушением активации протеина С. В отличие от Лейденской аномалии, связанной  с  единственной  мутацией,  причинами наследственного дефицита протеина С могут быть более 160 мутаций, а протеина S – более 70 мутаций, поэтому ДНК-диагностика этих форм тромбофилий практически невозможна. Диагностика данных                   аномалий                осуществляется определением функциональной активности и содержания антигена. Дефицит указанных протеинов замедляет ингибирование активированных факторов V и VIII свертывания крови и тем самым ускоряет превращение протромбина в тромбин.

3.  Наследственная  гипергомоцистеинемия.  Гомоцистеин –  аминокислота,  образующаяся  из  метионина. Одной из причин данной патологии является мутация генов, ответственных за синтез ферментов  цистатион-В-синтазы,  принимающей  участие  в  транссульфировании  гомоцистеина  и  превращении его в цистеин; и метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), дефицит которой вызывает повышенный синтез гомоцистеина и тормозит превращение его в метионин. Гипергомоцистеинемия повышает коагуляционный потенциал крови и усиливает  атеросклеротическое  поражение  сосудов. Нормальный уровень гомоцистеина в плазме крови колеблется  от  5  до  16 мкмоль.  Дефицит  МТГФР обусловлен изменением последовательности аминокислот в полипептидной цепи и заменой аланина на валин в молекулярной структуре фермента, что приводит к нарушению процесса реметилирования, в результате чего не происходит реакции обратного превращения гомоцистеина в метионин.

 Частота  встречаемости  гипергомоцистеинемии  в популяции  составляет  0,3–1,4%,  а  по  некоторым данным – до 5%. Приобретенная форма этой патологии также довольно часто распространена в связи с недостаточным поступлением с пищей кобаламина, фолиевой кислоты или пиридоксина – кофакторов  для  метаболизма гомоцистеина. Лекарственные препараты, нарушающие обмен  указанных кофакторов, также могут быть причиной гипергомоцистеинемии.   Последняя   вызывает   артериальный и венозный тромбогенез, повышая тромбогенные свойства эндотелия и агрегационные свойства тромбоцитов [5].

4.  Наследственный  дефицит  антитромбина  III. Этот гликопротеин синтезируется в печени. Период его полураспада в циркуляции составляет 65 ч. Ген антитромбина (АТ) III локализован в хромосоме 1. Дефицит    АТ    III     наследуется    по    аутосомнодоминантному пути и встречается у 0,2–0,4% населения. Большинство носителей этой патологии гетерозиготны, и уровень АТ III колеблется у них в пределах от 40 до 70%. Гомозиготный дефицит АТ III не совместим с жизнью. Известны два типа гетерозиготного дефицита этого фактора. При первом типе снижено его количество в циркуляции, а при втором нарушена функция, но его количество нормально. Дифференциальная диагностика этих типов основана на определении уровня антигена и функциональной активности белка. У больных с венозными тромбозами частота дефицита АТ III составляет 5%.

5. Мутация гена протромбина G 20210A. Указанная мутация обусловлена заменой гуанина в положении 20210 на остаток аденина, локализованного в нетранслируемом участке гена протромбина. При этом значительно повышается продукция и концентрация этого важного прокоагулянта. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному пути, гетерозиготная ее форма встречается у 2,5% людей в общей  популяции  и  у  6%  больных  с  венозными тромбозами. Клинически ее можно заподозрить по постоянно высокому уровню протромбина в плазме крови (выше 110–115%). Указанная мутация сопряжена с риском тромбозов не только в периферических венах и венах головного мозга, но и в артериях с развитием ишемических инсультов и ИБС у молодых пациентов.

Клинические   наблюдения   и   экспериментальные модели гиперкоагуляции позволили выявить некоторые патогенетические особенности наследственных тромбофилий. Установлено, что все они могут быть в разной степени причиной тромбозов глубоких вен нижних конечностей и такого грозного осложнения,  как  тромбоэмболия  легочной  артерии (ТЭЛА).  Последняя  в  95%  случаев  возникает  на фоне указанных тромбозов, и только в редких случаях ее причиной могут стать пристеночные тромбы в полостях правого сердца. Отдельно следует рассматривать  Лейденскую  аномалию  и  мутацию протромбина  G  20210A,  при  которых  наряду  с тромбозами глубоких вен нижних конечностей могут возникать тромбозы вен и артерий мозга, а также коронарных артерий [1, 3].

Значение групп крови в патогенезе тромбофилий

Проблема зависимости венозных и артериальных тромбозов, а также инфаркта миокарда от групповой принадлежности крови длительное время воспринималась с определенной долей скептицизма, так  как  указанные  осложнения  встречаются  довольно часто у представителей всех групп крови. Коллектив испанских авторов (гематологов и кардиологов)  из  различных  университетских  клиник провел совместное исследование данной темы, исходя из предположения, что более точные данные могут быть получены, если указанную зависимость изучать  избирательно  у  носителей  генетических отклонений, у которых повышен риск возникновения тромбозов [2, 7]. Указанные авторы в качестве объектов своих исследований избрали носителей двух видов наследственной патологии:  мутационных  изменений  генов  фактора  V  (Leiden)  и  протромбина G 20210A, как наиболее часто встречающихся.

Проведение столь объемной работы стало возможным благодаря тому, что определение таких аномалий является обязательным тестом в испанских клиниках при  сосудистых тромбозах и  инфарктах миокарда.   В  данной  исследовательской  работе принимали участие 12 авторов из 7 университетских  клиник  Испании.  На  основании  полученных ими результатов нами построена сводная таблица частоты сосудистых тромбозов и инфаркта миокарда у лиц с наследственной аномалией фактора V (Leiden) и протромбина G 20210A в зависимости от групповой принадлежности крови (табл. 1).

Таблица 1. Частота тромбозов и инфаркта миокарда у лиц с наследственной аномалией фактора V (Leiden) и протромбина G 20210A в зависимости от групповой принадлежности крови

* Достоверно по сравнению с другими группами крови и контролем.

Из данных табл. 1 видно, что сосудистые тромбозы у носителей лейденской аномалии возникают достоверно чаще у пациентов А (II) группы крови по сравнению с такими же лицами с группой крови 0 (I) – 51,9 и 28,9% соответственно (р меньше 0,05). У лиц контрольной группы частота этих групп крови оказалась почти одинаковой (41,7 и 45,8% соответственно).  Остается  необъяснимым  факт  редкой встречаемости  тромбозов  у  лиц  В  (III)  и  АВ  (IV) групп крови. При определении частоты тромбозов у пациентов с наследственной аномалией протромбина  G  20210A  выявлена  та  же  закономерность, что и при аномалии Leiden. Отсутствие значимой разницы в частоте инфаркта у обследованных лиц 0 (I) и А (II) групп крови при указанных наследственных  аномалиях можно  объяснить  тем  обстоятельством, что в его патогенезе основную роль играют  другие  более  важные  причинные  факторы, чем  групповая  принадлежность  крови.  Испанские авторы  не  приводят  данных  по  распределению групп крови в общей популяции испанского населения. Для справки отметим, что среди белорусского населения (суммарные данные республиканской и областных станций переливания крови) распределение групп крови следующее: 0 (I) – 38,2%, А (II) –37,1%, В (III) – 18,5% и АВ (IV) – 6,2%.

 Роль фактора VIII в патогенезе тромбофилий

У  25%  лиц  с  впервые  выявленными  тромбозами определяется  повышенный  уровень  фактора  VIII [6]. В доступной нам литературе нет указаний, в какой степени уровень фактора VIII зависит от групповой принадлежности крови. Приступая к созданию  регистра  доноров  с  высоким  содержанием фактора  VIII  для  получения  активных  антигемофильных препаратов, мы попытались вначале оценить зависимость уровня этого фактора от групповой принадлежности доноров  по системе АВ0.  С этой целью мы изучили уровень фактора VIII и его зависимость от групповой принадлежности крови у 382 доноров. Полученные результаты суммированы в табл. 2.

Таблица 2. Уровень фактора VIII у обследованных доноров в зависимости от групповой принадлежности крови

 Дополнительно нами проведено определение числа  доноров  с  низким  содержанием  фактора  VIII (ниже 100%) в зависимости от групповой принадлежности крови (табл. 3).

Таблица 3. Число доноров с уровнем фактора VIII меньше 100% в зависимости от групповой принадлежности крови 

Как видно из данных табл. 3, у половины доноров группы крови АВ (IV) уровень фактора VIII оказался ниже 100%. Значительное число таких лиц (20,1%) отмечено среди доноров 0 (I) группы. В то же время только у 3,2% доноров группы А (II) и 5,6% группы В (III) уровень фактора VIII оказался меньше 100%.