Классификация аномалий. Роль фактора VIII в патогенезе тромбофилий.
Данилов И.П., Змачинский В.А., к.м.н. Цвирко Д.Г., Дашкевич Э.В.
РНПЦ гематологии и трансфузиологии МЗ РБ, Белорусская медицинская академия последипломного образования
Традиционно, со времени высказанной Р. Вирховом концепции, выделяют три патогенетических фактора, способствующих развитию тромбозов: замедление тока крови, повреждение стенки сосудов и изменение баланса в системе прои антикоагулянтов. Предтромботические состояния получили название тромбофилий. Последние характеризуются повышенной склонностью к тромбозам различной локализации даже без локального повреждения стенки сосудов. Тромбофилии существенно отличаются по этиологии, патогенетическим механизмам, клиническим проявлениям и подразделяются на первичные, или врожденные, и вторичные, т. е. приобретенные на фоне основного заболевания. Факторами риска тромбозов являются: оперативные вмешательства, протезирование сосудов и клапанов сердца, тяжелые травмы с переломом костей, длительная иммобилизация, злокачественные новообразования, беременность с развитием гестозов, роды, прием оральных контрацептивов и др.
Cледует подчеркнуть, что в абсолютном большинстве случаев реализация указанных факторов риска происходит на фоне врожденного дисбаланса в системе свертывания крови. Предрасположенность к тромботическим осложнениям детерминирована генетическими изменениями, которые в литературе именуются генетическими аномалиями. Указанные аномалии принято классифицировать как по частоте их встречаемости в популяции, так и по степени тяжести и преимущественной локализации вызываемых ими тромботических осложнений. Приводим описание этих аномалий в указанной последовательности.
1. Мутационные изменения гена V фактора свертывания крови (Leiden). Аутосомнодоминантная мутация гена, ответственного за синтез фактора V, обусловлена заменой остатка аденина в положении 1691 на остаток тимина, и остатка глютамина в позиции 506 на аргинин. Такая мутация повышает резистентность фактора к ингибирующему влиянию активированного протеина С и тромбогенный эффект. Риск развития тромбозов возрастает при сочетании Лейденской аномалии с другими причинами тромбофилии: дефицитом протеина S, гипергомоцистеинемией, использованием контрацептивов, беременностью. Распространенность данной аномалии среди населения Восточной Европы достигает 5% с некоторыми отклонениями в зависимости от этнической принадлежности [6].
2. Мутация генов протеинов C и S. Наследуется аутосомно-доминантным путем. В результате этой мутации происходит неоконченный синтез или деформация белковых молекул. Гомозиготный дефицит протеина С несовместим с жизнью и вызывает неонатальный тромбоз в форме фульминантной пурпуры. Распространенность гетерозиготного дефицита протеина С составляет 0,5% среди населения и до 9% у больных с венозным тромбозом. Большинство гетерозиготных пациентов бессимптомны. Однако по некоторым данным, 50% рецидивирующих (легких) тромбозов у молодых обусловлены дефицитом или нарушением активации протеина С. В отличие от Лейденской аномалии, связанной с единственной мутацией, причинами наследственного дефицита протеина С могут быть более 160 мутаций, а протеина S – более 70 мутаций, поэтому ДНК-диагностика этих форм тромбофилий практически невозможна. Диагностика данных аномалий осуществляется определением функциональной активности и содержания антигена. Дефицит указанных протеинов замедляет ингибирование активированных факторов V и VIII свертывания крови и тем самым ускоряет превращение протромбина в тромбин.
3. Наследственная гипергомоцистеинемия. Гомоцистеин – аминокислота, образующаяся из метионина. Одной из причин данной патологии является мутация генов, ответственных за синтез ферментов цистатион-В-синтазы, принимающей участие в транссульфировании гомоцистеина и превращении его в цистеин; и метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), дефицит которой вызывает повышенный синтез гомоцистеина и тормозит превращение его в метионин. Гипергомоцистеинемия повышает коагуляционный потенциал крови и усиливает атеросклеротическое поражение сосудов. Нормальный уровень гомоцистеина в плазме крови колеблется от 5 до 16 мкмоль. Дефицит МТГФР обусловлен изменением последовательности аминокислот в полипептидной цепи и заменой аланина на валин в молекулярной структуре фермента, что приводит к нарушению процесса реметилирования, в результате чего не происходит реакции обратного превращения гомоцистеина в метионин.
Частота встречаемости гипергомоцистеинемии в популяции составляет 0,3–1,4%, а по некоторым данным – до 5%. Приобретенная форма этой патологии также довольно часто распространена в связи с недостаточным поступлением с пищей кобаламина, фолиевой кислоты или пиридоксина – кофакторов для метаболизма гомоцистеина. Лекарственные препараты, нарушающие обмен указанных кофакторов, также могут быть причиной гипергомоцистеинемии. Последняя вызывает артериальный и венозный тромбогенез, повышая тромбогенные свойства эндотелия и агрегационные свойства тромбоцитов [5].
4. Наследственный дефицит антитромбина III. Этот гликопротеин синтезируется в печени. Период его полураспада в циркуляции составляет 65 ч. Ген антитромбина (АТ) III локализован в хромосоме 1. Дефицит АТ III наследуется по аутосомнодоминантному пути и встречается у 0,2–0,4% населения. Большинство носителей этой патологии гетерозиготны, и уровень АТ III колеблется у них в пределах от 40 до 70%. Гомозиготный дефицит АТ III не совместим с жизнью. Известны два типа гетерозиготного дефицита этого фактора. При первом типе снижено его количество в циркуляции, а при втором нарушена функция, но его количество нормально. Дифференциальная диагностика этих типов основана на определении уровня антигена и функциональной активности белка. У больных с венозными тромбозами частота дефицита АТ III составляет 5%.
5. Мутация гена протромбина G 20210A. Указанная мутация обусловлена заменой гуанина в положении 20210 на остаток аденина, локализованного в нетранслируемом участке гена протромбина. При этом значительно повышается продукция и концентрация этого важного прокоагулянта. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному пути, гетерозиготная ее форма встречается у 2,5% людей в общей популяции и у 6% больных с венозными тромбозами. Клинически ее можно заподозрить по постоянно высокому уровню протромбина в плазме крови (выше 110–115%). Указанная мутация сопряжена с риском тромбозов не только в периферических венах и венах головного мозга, но и в артериях с развитием ишемических инсультов и ИБС у молодых пациентов.
Клинические наблюдения и экспериментальные модели гиперкоагуляции позволили выявить некоторые патогенетические особенности наследственных тромбофилий. Установлено, что все они могут быть в разной степени причиной тромбозов глубоких вен нижних конечностей и такого грозного осложнения, как тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Последняя в 95% случаев возникает на фоне указанных тромбозов, и только в редких случаях ее причиной могут стать пристеночные тромбы в полостях правого сердца. Отдельно следует рассматривать Лейденскую аномалию и мутацию протромбина G 20210A, при которых наряду с тромбозами глубоких вен нижних конечностей могут возникать тромбозы вен и артерий мозга, а также коронарных артерий [1, 3].
Значение групп крови в патогенезе тромбофилий
Проблема зависимости венозных и артериальных тромбозов, а также инфаркта миокарда от групповой принадлежности крови длительное время воспринималась с определенной долей скептицизма, так как указанные осложнения встречаются довольно часто у представителей всех групп крови. Коллектив испанских авторов (гематологов и кардиологов) из различных университетских клиник провел совместное исследование данной темы, исходя из предположения, что более точные данные могут быть получены, если указанную зависимость изучать избирательно у носителей генетических отклонений, у которых повышен риск возникновения тромбозов [2, 7]. Указанные авторы в качестве объектов своих исследований избрали носителей двух видов наследственной патологии: мутационных изменений генов фактора V (Leiden) и протромбина G 20210A, как наиболее часто встречающихся.
Проведение столь объемной работы стало возможным благодаря тому, что определение таких аномалий является обязательным тестом в испанских клиниках при сосудистых тромбозах и инфарктах миокарда. В данной исследовательской работе принимали участие 12 авторов из 7 университетских клиник Испании. На основании полученных ими результатов нами построена сводная таблица частоты сосудистых тромбозов и инфаркта миокарда у лиц с наследственной аномалией фактора V (Leiden) и протромбина G 20210A в зависимости от групповой принадлежности крови (табл. 1).
Таблица 1. Частота тромбозов и инфаркта миокарда у лиц с наследственной аномалией фактора V (Leiden) и протромбина G 20210A в зависимости от групповой принадлежности крови
| Группа крови | Аномалия фактора V (Leiden) | Аномалия протромбина G 20210A | ||||||||||
| тромбозы | инфаркт миокарда | контроль | тромбозы | инфаркт миокарда | контроль | |||||||
n | % | n | % | n | % | n | % | n | % | n | % | |
| 0 (I) | 83 | 28,9 | 27 | 34,6 | 40 | 41,7 | 86 | 26,7 | 41 | 42,8 | 45 | 44,1 |
| A (II) | 149 | 51,9* | 39 | 50,0 | 44 | 45,8 | 179 | 55,7* | 41 | 42,8 | 48 | 47,1 |
| B (III) | 39 | 13,5 | 7 | 9,0 | 9 | 9,4 | 35 | 10,8 | 10 | 10,2 | 5 | 4,9 |
| AB (IV) | 16 | 5,7 | 5 | 6,4 | 3 | 3,1 | 22 | 6,8 | 4 | 4,2 | 4 | 3,9 |
| Всего | 287 | 100 | 78 | 100 | 96 | 100 | 322 | 100 | 96 | 100 | 102 | 100 |
* Достоверно по сравнению с другими группами крови и контролем.
Из данных табл. 1 видно, что сосудистые тромбозы у носителей лейденской аномалии возникают достоверно чаще у пациентов А (II) группы крови по сравнению с такими же лицами с группой крови 0 (I) – 51,9 и 28,9% соответственно (р меньше 0,05). У лиц контрольной группы частота этих групп крови оказалась почти одинаковой (41,7 и 45,8% соответственно). Остается необъяснимым факт редкой встречаемости тромбозов у лиц В (III) и АВ (IV) групп крови. При определении частоты тромбозов у пациентов с наследственной аномалией протромбина G 20210A выявлена та же закономерность, что и при аномалии Leiden. Отсутствие значимой разницы в частоте инфаркта у обследованных лиц 0 (I) и А (II) групп крови при указанных наследственных аномалиях можно объяснить тем обстоятельством, что в его патогенезе основную роль играют другие более важные причинные факторы, чем групповая принадлежность крови. Испанские авторы не приводят данных по распределению групп крови в общей популяции испанского населения. Для справки отметим, что среди белорусского населения (суммарные данные республиканской и областных станций переливания крови) распределение групп крови следующее: 0 (I) – 38,2%, А (II) –37,1%, В (III) – 18,5% и АВ (IV) – 6,2%.
Роль фактора VIII в патогенезе тромбофилий
У 25% лиц с впервые выявленными тромбозами определяется повышенный уровень фактора VIII [6]. В доступной нам литературе нет указаний, в какой степени уровень фактора VIII зависит от групповой принадлежности крови. Приступая к созданию регистра доноров с высоким содержанием фактора VIII для получения активных антигемофильных препаратов, мы попытались вначале оценить зависимость уровня этого фактора от групповой принадлежности доноров по системе АВ0. С этой целью мы изучили уровень фактора VIII и его зависимость от групповой принадлежности крови у 382 доноров. Полученные результаты суммированы в табл. 2.
Таблица 2. Уровень фактора VIII у обследованных доноров в зависимости от групповой принадлежности крови
Группа крови | |||||||
0 (I) | А (II) | В (III) | АВ (IV) | ||||
n | M ± m % | n | M ± m % | n | M ± m % | n | M ± m % |
| 124 | 122,1 ± 0,6 | 118 | 178,6 ± 0,9 | 92 | 171,7 ± 0,5 | 48 | 118,4 ± 0,8 |
Из данных табл. 2 видно, что наиболее высокий уровень фактора VIII установлен у доноров групп A (II) – 178,6 ± 0,9% и B (III) – 171 ± 0,5%. В то же время у доноров 0 (I) группы он составил 122,1 ± 0,6%, у доноров AB (IV) – 118,4 ± 0,8% и оказался достоверно ниже, чем у доноров групп A (II) и B (III) – 178,6 ± 0,9% и 171,7 ± 0,5% соответственно. Остается неясным, почему при сочетании аллелей А и В у лиц АВ (IV) группы крови уровень фактора VIII оказался таким же, как и у лиц 0 (I) группы крови, у которых эти аллели отсутствуют.
Дополнительно нами проведено определение числа доноров с низким содержанием фактора VIII (ниже 100%) в зависимости от групповой принадлежности крови (табл. 3).
Таблица 3. Число доноров с уровнем фактора VIII меньше 100% в зависимости от групповой принадлежности крови
Группа крови | |||||||
0 (I) | A (II) | B (III) | AB (IV) | ||||
n | % | n | % | n | % | n | % |
| 124 | 20,1 | 118 | 3,2 | 92 | 5,6 | 48 | 50,8 |
Как видно из данных табл. 3, у половины доноров группы крови АВ (IV) уровень фактора VIII оказался ниже 100%. Значительное число таких лиц (20,1%) отмечено среди доноров 0 (I) группы. В то же время только у 3,2% доноров группы А (II) и 5,6% группы В (III) уровень фактора VIII оказался меньше 100%.
Из приведенных данных следует, что повышенная тромбогенность группы крови А (II) слагается из ряда наследственных причин, включая и повышенный уровень VIII фактора крови. Все вышеуказанные моменты необходимо учитывать клиницистам всех профилей, но особенно хирургам и акушерамгинекологам. При проведении любого оперативного вмешательства, даже самого минимального, дополнительно всегда поступает в циркуляцию какоето количество тканевого фактора, который является мощным триггерным (пусковым) фактором коагуляционного каскада.
Согласно проведенным в США эпидемиологическим исследованиям, ежегодно более 50 000 тыс. человек умирают непосредственно от ТЭЛА. Если учесть тот факт, что только 10% всех случаев ТЭЛА оказываются фатальными, то можно себе представить общую частоту этого грозного осложнения. При несовершенстве, по различным причинам, протоколов лечения ТЭЛА или ее предупреждения процент фатальных случаев может оказаться гораздо выше [4].
Особого внимания со стороны кардиологов и неврологов заслуживают наследственные аномалии Leiden и протромбина G 20210A, при которых помимо тромбозов глубоких вен нижних конечностей, довольно часты тромбозы коронарных и мозговых сосудов. Поэтому тестирование этих наследственных аномалий в указанных клиниках должно быть обязательным.
1. ЛИТЕРАТУРА
1. Larsen T.B., Johnsen S.P., Gislum M. et al. // J.Thromb. Haemost. – 2005. – Vol. 3. – P. 300–304.
2. Minano A., Ordonez A., Espana F. et al. // Haematologica. – 2008. – Vol. 93, N 5. – P. 729–734.
3. Roldan V., Gonzalez-Conejero R., Marin F. et al.// Haematologica. – 2005. – Vol. 90. – P. 421–423.
4. Rosenberg R., Aird W. // New England J.Medicine. – 2003. – Vol. 340, N 20. – P. 1555–1559.
5. Schleef M., Strobel E., Dick A. et al. // Br. J.Haematol. – 2005. – Vol. 128. – P. 100–107.
6. Schreiber D. // eMedicine Journal. – 2002. –Vol. 3, N 1. – P. 1–5.
7. Ye Z., Liu E.H., Higgins J.P. et al. // Lancet. –2006. – Vol. 367. – P. 651–658.
Данная статья взята из журнала «Медицинские новости», № 9, 2010.
Комментировать