Як виявляють та лікують геморагічну хворобу новонароджених

Пясецька Н.М., Ященко Ю.Б., Лакша О.Т.

Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л.Шупика, кафедра неонатології (м. Київ, Україна). 

Геморагічна хвороба новонароджених – ГрХН (Р 53.9) — це захворювання, при якому спостерігається порушення згортання крові внаслідок недостатності вітаміну К і збільшення проникливості стінок судин. ГрХН  відноситься до первинних розладів гемостазу і проявляється підвищеною кровоточивістю внаслідок недостатності вітамін-К-залежних факторів згортання (ІІ, VII, ІХ, ХІ).

В основі класифікації ГрХН лежить вік дитини, в якому розвинулся геморагічний синдром:

1. Рання (перші 24 години життя).
2. Класична (2-7 доби життя). Поширеність ранньої та класичної ГрХН складає – 0,25%–1,7%.
3. Пізня (2-8 тижні життя, рідко – до 6 міс.). Частота пізньої ГрХН складає 4,4-7,2 % на 100 000. Після впровадження рутинної профілактики вітаміном К₁ – 1,4 – 6,4 на 100 000 пологів.

Усі три форми ГрХН обумовлені дефіцитом вітаміну К.

Етіологія та патогенез ГрХН

Після народження для дитини характерним є:

• транзиторна відносно низька білковосинтетична функція печінки та
• дефіцит вітаміну К (необхідний для ферментативного карбоксіліруння в печінці залишків глутамінової кислоти в продуктах проміжного синтезу), які  у деяких новонароджених призводить до зниження у плазмі крові факторів протромбінового комплексу:
• фактору-II – протромбіну;
• фактору-VII – проконвертину;
• фактору-IX – антигемофільного глобуліну «В»;
• фактору-Х – фактора Стюарта-Прауэра.

Рівень цих факторів у новонароджених на 2-5 добу життя  може досягати лише 30-40% у порівнянні з дорослими. Проте неактивні вітамін-К-залежні фактори згортання крові (Protein induced by vitamin K-absense – PIVKA) не здатні повноцінно брати участь у каскаді згортання крові.

Вітамін К дуже погано проникає крізь плаценту та рівень його у пуповинній крові завжди нижче, ніж у матері. При цьому нерідко виявляються діти з практично нульовим рівнем вітаміну К.

Звісно, що в організм людини вітамін К надходить у вигляді філохінона – вітамін К₁, що міститься у рослинній їжі. У фізіологічних умовах вітамін К (К₁) поступає в організм дитини з грудним молоком та додатково синтезується у кишківнику в вигляді вітаміну К₂ (менахінон). Останній є важливим джерелом вітаміну К для організму. Але становлення мікрофлори кишківника протягом першого тижня життя проходить поступово й у перші доби життя синтез вітаміну К₂ недостатньо активний. Відомо, що синтез вітаміну К₂ в кишківнику відбувається переважно Bacteroides fragillis  та деяким Eschrichia coli – флорою, яка засіляється під час харчування сумішамі. При харчуванні грудним молоком кишківник засіляється Bifidobactrium, Lactobacillus  та Clostridium – флорою, яка практично нездатна синтезувати вітімін К₂. Також порушенню всмоктування природному вітаміну К сприяє транзиторний холестаз, який виникає у новонароджених внаслідок функціональної та екскреторної недостатності печінки.

Значний вплив на  зміст вітаміну К у крові вказують час перетискання пуповини та час першого прикладання до грудей. Раннє перетискання пуповини (перші 30-45 сек) призводить до значного зниження рівня вітамін К-залежних факторів, а прикладання до груди в перші 2 год після народження, навпаки, значне зменшує післяпологовий дефіцит факторів згортання крові у порівнянні з такими же показниками через 6-8 годин.

У молозиві та жіночому молоці вітаміну К₁ міститься у середньому 2 мкг/л, тоді як у коров’ячому у середньому 5 мкг/л. Концентрація вітаміну К вища у молозиві і ранньому грудному молоці, менша у пізньому молоці. Вона може змінюватись від 0,8-1,0 мг/л до 60 мг/л в залежності від харчування матері. ГрХН у дітей, які перебувають на природному вигодовуванні, зустрічається в 2 рази рідше внаслідок того, що жіноче молоко містить фактор згортання крові — тромбопластин, що відсутній в адаптованих сумішах.

Таким чином в  основі ГрХН є внутрішньосудинна  коагуляція, яка пов’язана з відносно низькою білковосинтетичною функцією печінки  та зниженою активністю вітамін-К-залежних факторів II-VII-IX та ХІ без змін з боку кількості тромбоцитів і без фрагментації еритроцитів.

ГрХН розвивається частіше у практично здорових дітей, що знаходяться на природному вигодовуванні при відсутності анамнестичних даних щодо геморагічних порушень у сім’ї. Мінімальна добова потреба у вітаміні К₁ складає – 2 мкг/кг. Новонароджені, які не отримали вітамін К,  відрізняються схільністю до гіпокоагуляції та гіпоагрегації.  

Визначені додаткові чинники, що сприяють розвитку ГрХН

1. Вживання вагітною жінкою в останні терміни гестації антикоагулянтів непрямої дії (неодикумарини), нестероїдних протизапальних препаратів (особливо аспіріноподібні препарати), антиконвульсантів (фенобарбітал, діфенин та ін.), антибіотиків (ампіцилін, ріфампіцин та ін.), ізоніазида.
2. Пізні гестози вагітних, патологія плаценти.
3. Патологія печінки та кишківника у матері (дисбіози та ентероколіти).
4. Гіпоксія і асфіксія новонародженого.
5. Недоношеність.
6. Тривала діарея у новороджених дітей.
7. Лікування новонароджених антибіотиками широкого спектру дії, особливо цефалоспоринів ІІІ покоління, що пригнічують мікрофлору кишківника, яка синтезує вітамін К. Це викликає дефіцит вітаміну К та розвиток геморагій.
8. Внутрішньоутробні та перинатальні інфекції.
9. Повне парентеральне харчування.
10. Транзиторний холестаз.
11. Транзиторна недостатність білково-синтетичної функції печінки.

Загальна клінічна характеристика  ГрХН

Маніфестація захворювання відбувається на 2-4 добу життя.

У новонароджених, які вигодовуються грудним молоком, можливі відстрочені геморагічні прояви (на 2-3 тижні життя і пізніше). Тривалість неускладненої ГрХН — 2-3 доби.

Основними клінічними проявами є:

• Пурпура (геморагії під шкіру і підшкірно-жирову тканину) — проявляється у вигляді петехій, невеликих екхімозів.
• Мелена, блювота з кров’ю.
• Маткові, носові та кровотечі з пуповинної ранки.
• Крововиливи в головний мозок, легені, печінку, наднирники (при тяжких формах).

Рання ГрХН

Може розпочатися ще внутрішньоутробно або у перші 24 години після народження. У дитини вже при народженні виявляють шкірні геморагії, кефалогематому чи внутрішньочерепні крововиливи. Шкірний геморагічний синдром може бути особливо вираженим на передлежачій частині новонароженого (сідниці, голова, крововиливи під апоневроз та ін.), на місці накладання електродів при моніторному спостереженні. Проявом ранньої ГрХН можуть бути легеневі кровотечі, крововиливи в органи черевної порожнини (печінку, селезінку, наднирники), мелена.

Класична ГрХН

Типовою картиною ГрХН є розвиток на 2-4-7 добу після народження у здорової новонародженої дитини мелени та кривавої блювоти (гематемезис). Можуть бути шкірні геморагії (екхімози, петехії), кровотечі при відпадінні залишку пуповини, носові кровотечі, кефалогематоми, крововиливи під апоневроз, гематурія. Протромбіновий час подовжено та у більшості дітей спостерігається дефіцит факторів II-VII-IX і Х при нормальному рівні фактора V. Після введення вітаміну К настає швидка позитивна динаміка. Мабуть має місце більш виражений дефіцит вітаміну К, який може спостерігатися і у здорових дітей в неонатальному періоді.

У дітей з важкою асфіксією та пологовими травмами дефіцит вітаміну К може проявлятися у вигляді внутрішньочерепних крововиливів, а також  внутрішніх гематом, легеневих та інших кровотеч.

Мелена на тлі ГрХН виникає внаслідок діапедезної кровотечі зі шлунково-кишкового тракту. Клінічним проявом мелени у новонародженого є виявлення на пелюшці або на памперсі навколокалових мас дитини рожевого обідка (на відміну від меконію, який має темно-зелений колір). Мелена може супроводжуватись і кривавим блюванням. Зрідка трапляються важкі форми з непереривним виділенням крові з ануса, надмірною кров’янистою блювотою, що може призвести до розвитку постгеморагічного шоку.

Мелену у дітей першої доби життя необхідно диференціювати від «синдрому проковтнутої материнської крові», який спостерігається у 30% випадків серед дітей у першу добу після народження. Для цього використовують тест Апта. 

Методика проведення тесту: кров’янисті блювотні маси чи кал розводять водою та отримують рожевий розчин, що містить гемоглобін. Після центрифугування 4 мл надосадової рідини змішують з 1 мл 1% розчину гідрату окису натрію. Зміна кольору рідини (оцінка через 2 хв.) на коричневий свідчить про наявність у ній гемоглобіну А, тобто материнської крові, а збереження рожевого забарвлення — про гемоглобін дитини (лужно-резистентний гемоглобін F), тобто про мелену.

У разі утворення виразок на слизовій оболонці шлунка та дванадцятипалої кишки, у генезі яких провідну роль відіграє надлишок у новонароджених глюкокортикоїдів як результат пологового стресу, ішемія шлунка та кишки, підвищена кислотність шлункового соку, рефлюкс та пептичний езофагіт – у дитини може виникнути синдром Мелорі-Вейса, який перебігає зі значною крововтратою та з несприятливими наслідками.

Іноді провідну роль грає збільшена проникність стінок кровоносних судин, так звані діапедезні кровотечі.

Пізня ГрХН

Провокуючими факторами для клінічної маніфестації пізньої форми ГрХН можуть бути:

• діарея з мальабсорбцією жирів, що триває більше одного тижня,
• атрезія жовчовивідних шляхів, гепатит та інші види холестатичних жовтяниць,
• кістофіброз підшлункової залози,
• масивна антибіотикотерапія з використанням препаратів широкого спектру дії,
• дефіцит альфа-1-антитрипсину.

Основним у генезі пізньої ГрХН є порушення абсорбціі вітаміну «К» з кишечника, де він синтезується бактеріями (менахінон – вітамін К₂) або надходить з рослинною їжею (філохінон – вітамін «К₁»).

Клінічними проявами пізньої ГрХН можуть бути поширені шкірні екхімози, внутрішньочерепні крововиливи, ізольована легенева кровотеча, мелена, гематемезис.

За даними Лобанова А.І. (2011) серед клінічних особливостей, які характерні для пізнього розвитку ГрХН, слід відмітити:

1. Розвиток масивних ВЧК у поєднанні з шкірними геморагіямі та кровотечою з ШКТ.
2. Відсутність у дітей наявності важкої супутньої патології з ризиком розвитку ДВЗ-синдрому.
3. Пізня госпіталізація дітей в відділення інтенсивної терапії.

Діагностика ГрХН

Найбільш важливим в діагностиці ГрХН є ретельний анамнез та фізікальне обстеження дитини.

1. Анамнез:

• відсутність даних щодо підвищеної кровоточивості у родичів дитини, нормальний перебіг вагітності та пологів. Але можливі фактори ризику розвитку хвороби через те, що безпосередньо перед пологами мати приймала антибіотики, протисудомні препарати, кумарини, саліцилати;
• Здорова новонароджена дитина без/або з наявністю чинників ризику ГрХН (відсутність профілактичного введення вітаміна К, грудне вигодовування, транзиторний холестаз).

2. Наявність клінічних проявів ГрХН.
3. Гемостатичні тести:

а) нормальна кількість тромбоцитів (150-400х10⁹/_л);

б) повільно подовжений активований частковий тромбопластиновий час (норма 45-60 с). Подовження АЧТЧ свідчить про гіпокоагуляцію, скорочення – про гіперкоагуляцію.

в) повільно подовжений тромбіновий час (норма 10-16 с). Тромбіновий  час виявляє аномалії фібріногена та вказує на зміст у крові циркулюючих антикоагулянтів і інгібіторів протизгортаючої системи.

— Значно збільшений протромбіновий час (норма 13-16 с); Протромбіновий час – це тест на повноцінність зовнішнього механізму коагуляції.

г) Знижений протромбіновий індекс  менше 50 % (норма 80-120 %);

д) Фібриноген у нормі (норма 1,5-3,0г/л);

е) Продукти деградації фібрину в нормі (норма 0-7 мг/л).

Диференційний діагноз

ГрХН проводять з наступними станами:

1. Синдром заковтнутої крові. Проведення тесту Апта (відмічається зміна кольору рідини з рожевого на коричневий, що свідчить про наявність у ній гемоглобіну А, тобто материнської крові).
2. Синдром ДВЗ:

      — фаза гіперкоагуляції (кількість тромбоцитів нормальна, укорочені час згортання, тромбіновий час, протромбіновий час, стандартизований парціальний тромбопластиновий час);

     — фаза гіпокоагуляції (подовжені час згортання, тромбіновий час, протромбіновий час, стандартизований парціальний тромбопластиновий час).

3. Геморагічні діатези (тромбоцитопенія).
4. Сепсис (наявність супутньої інфекційної патології).
5. Гемофілія (сімейний анамнез, подовжений час згортання і стандарти-зований парціальний тромбопластиновий час, нормальний тромбіновий і протромбіновий час). Вираженість клінічних проявів залежить від ступеня дефіциту фактора VII.
6. Тромбоцитопенія (зменшена кількість тромбоцитів).
7. Вроджені дефіцити факторів згортання крові, зокрема хворобою Віллебранда (дані родинної спадковості, зниження адгезії тромбоцитів, збільшення часу кровотечі).
8. Тромбастенія, тромбопатія (збільшення розмірів тромбоцитів, помірна тромбоцитопенія на момент кризу, низька адгезія тромбоцитів).

Профілактика ГрХН

Вітамін К₁ призначається усім новонародженим з метою профілактики геморагічної хвороби.

Профілактичне введення:

• внутрішньом’язово вітамін К₁ (1,0 мг) вводиться у першу добу після народження одноразово;
• за наявності пероральної форми вітаміну К₁ (2 мг) вводять у першу та сьому добу життя;
• доношеним новонародженим, які знаходяться на грудному або змішаному вигодовуванні, проводиться із застосуванням вітаміну К1 в дозі 25 мкг внутрішньо один раз на добу під час годування дитини, починаючи з 8-го дня життя і до завершення 3 місячного віку;
• немовлята, які одразу після народження отримали одноразову дозу вітаміну К і після виписки з акушерського стаціонару перебувають на штучному вигодовуванні адаптованими молочними сумішами, в подальшому не потребують профілактичного застосування вітаміну К.  

Дози вітаміну К₁ (фітоменадіону), що використовуються  у доношених і недоношених дітей для профілактики його дефіциту:

1. Недоношені діти з масою тіла < 1500,0 г при народженні – 0,3 мг
2. Недоношені діти з масою тіла > 1500,0 г при народженні – 0,5 мг
3. Доношені новонароджені – 1 мг
4. Діти до 1 року — 1-2,5 мг

Протипоказання до застосування вітаміну К₁(підтверджені !!!)

1. Підвищена чутливість до компонентів препарату;
2. Дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази;
3. Гіперкоагуляція;
4. Тромбоемболія;
5. Гемолітична хвороба новонароджених.

Лікування ГрХН

1. Годування проводять зцідженим материнським молоком дозовано залежно від інтенсивності кровотечі зі шлунково-кишкового тракту.
2. Медикаментозне лікування:

• лікування супутньої патології, яка спровокувала розвиток ГрХН;
• проведення замісної терапії та підтримка гемодинаміки.

3. Патогенетичне лікування ГрХН — введення препаратів вітаміну К. Препаратом сучасного вибору в лікуванні ГрХН є вітамін К₁ (аквамефітон, фітонадіон, мефітон, канавіт).

      При важкій формі ГрХН початкове лікування передбачає уведення вітаміну К₁ 1-10 мг/дозу внутрішньовенно повільно (до 1 мг/хв). Фармацевтичним препаратом вітаміну К на ринку України є Канавіт (фітоменадіон, вітамін К₁). Канавіт у дозі 10-20 мг внутрішньом’язово вводять породіллі найкраще за 48 годин до очікуваних пологів, але не пізніше ніж за 2 години до пологів, або новонародженому відразу після народження внутрішньом’язово в дозі, яка не перевищує 1 мг.

        У випадках, якщо новонародженому показано півторне введення препарату, рекомендується застосовувати фітоменадіон у вигляді оральних крапель з молоком (див. інструкцію з медичного застосування).

4. Загальна гемостатична терапія (при необхідності) включає призначення дицинону 12,5% (0,1 мл/кг); препаратів-інгібіторів фібринолізу – епсілонамінокапронова кислота або препарати транексамової кислоти (тугіна — 0,1-0,2 мл/кг, транексам – 0,2 мл/кг), які є. Вони здатні пригничувати активацію плазміногена і, як наслідок, утворення його в плазмін. Гемостатична дія виявляється як місцево, так і системно – при різноманітних кровотечах, при яких збільшується рівень фібрінолізіну.

Прогноз при неускладненому перебігу ГрХН – благопріємний. Трансформації в інші види геморагічних хвороб у подальшому житті не відбувається.

Література

1. Белоусова Т. В., Андрюшина И. В. Система гемостаза у новорожденных детей: Учебное пособие. — Новосибирск: Сибмедиздат НГМА, 2004. — 64 с
2. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. / М.: «Триада», 2005. –213 с.
3. Заболотских И.Б, Синьков С.В., Шапошников С.А. Диагностика и коррекия расстроцств системы гемостаза. //Издательство: ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА, 2008 г. — 333с.
4. Лобанов А.И., Лобанова О.Г. Геморрагическая болезнь новорожденных с поздним дебютом. //Вопросы современной педиатрии. – 2011., Том 10. — №1. – С. 167-171.
5. Неонатологія: навчальний посібник /За ред. Т.К.Знаменської. – Київ: 2012. – Глава 22. – С.375-397.
6. Неонатологія: національний підручник: у 2 т. /За ред. проф. Є.Є. Шунько. – К, 2015. – Т.1. — 960 с. (Ященко Ю.Б., Пясецька Н.М. Фізіологія та патологія системи гемостазу новонароджених:Розділ 4.7. — С. 690-749).
7. Суворова А.В., Абраменко Л.И., Курдеко И.В. Патология системы гемостаза у новорожденных: возможности диагностики и коррекции. /Учебное пособие. – 2004. – 18с.
8. Третьякова О.С. Особенности системы гемостаза в неонатальном периоде. // Дитячий лікар. – 2011. – 1(8). – С. 26-34.
9. Чупрова А.В. Система неонатального гемостаза в норме и при патологии (научный обзор). //Бюллетень СО РАМН. – 2005. — №4 (118). – С. 13-19.
10. Чупрова А.В., Лоскутова С.А., Анмут С.Я, Стуров В.Г. Геморрагические и тромботические заболевания и синдромы у детей: диагностика и терапія. /Учеб. пособие. — Ростов-на-Дону: Изд-во «ФЕНИКС», 2007. – 234c.
11. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови. Перевод с английского – Москва – Санкт-Петербург: «Издательство БИНОМ» – «Невский Диалект», 2000 г.
12. Baklaja R., Pesicґ M. C., Czarnecki J. Hemostasis and hemorrhagic disorders. Fermentation-Biotec GmbH Bad Harzburg, 2008, 332 р.
13. Hutchinson R.J. Hematologic problems of the Neonate, Philadelphia, 2012.
14. Neonatal hematology [Eds. De Alarcon Р. А., Werner E. J.]. — New York: Cambridge University Press, 2005. — 452 р.
15. Ozdemir M.A., KarakuksuM, Per H, Unal E. et al. Late-type vitamin K deficiensy bleeding: experience from 120 patients. Childs. Nerv. Syst. – 2012. – 28(2). – 247-51.