Фармакологические подходы к противокашлевой терапии

С.В. Оковитый, Н.А. Анисимова, СПбХФА

Кашель — рефлекторная, защитно-приспособитель­ная реакция организма, направленная на выведение из дыхательных путей инородных веществ и/или пато­логически измененного трахеобронхиального секрета.

Одним из патогенетических механизмов развития кашля является образование вязкой трудноотделяемой мокроты. Ликвидации этой патологии способствует рациональное применение средств, улучшающих брон­хиальную проходимость.

В слизистой оболочке бронхов выделяют поверх­ностный эпителий, базальную мембрану, собственную пластинку, мышечный и подслизистый слой. Поверх­ностный эпителий состоит из четырех основных типов клеток (реснитчатых, бокаловидных, промежуточных и базальных) и продуцирует бронхиальный секрет (слизь), выполняющий защитную функцию. Слизь на 90-95% состоит из воды с растворенными в ней ионами и макромолекулярных соединений (рис. 1), к которым относятся:

• высоко- и низкомолекулярные нейтральные и кислые гликопротеины (муцины), обусловливаю­щие вязкий характер секрета (2-3%);
• сложные белки плазмы — альбумины, глобулины, плазматические гликопротеины (молекулы кото­рых связаны между собой дисульфидными и водо­родными связями), иммуноглобулины (Ig) классов A, G, Е (2-3%);
• антипротеолитические ферменты — альфа-1-антихимотрипсин, альфа-1-антитрипсин (1-2%);
• фосфолипиды сурфактанта, небольшое количе­ство глицеридов, холестеролов и свободных жир­ных кислот (0,3-0,5%).

По физико-химической структуре бронхиальный секрет представляет собой многокомпонентный колло­идный раствор, состоящий из 2 фаз — золя и геля, опре­деляющих реологические свойства мокроты (вязкость, эластичность, текучесть) (рис. 2). Суточный объем бронхиального секрета в норме составляет 10-150 мл, в среднем — около 0,1-0,75 мл на 1 кг массы тела.

При воспалительном процессе в бронхах (например, ОРВИ, бактериальные инфекции и т.д.) происходит пере­стройка слизистой оболочки, в том числе эпителия. Значительно возрастает количество бокаловидных кле­ток, изменяется физико-химический характер слизи, повышается ее вязкость, что приводит к нарушению дре­нажной функции бронхов. Нарушается мукоцилиарный клиренс, обусловленный функционированием ресничек мерцательного эпителия и оптимальным количеством, качеством и транспортабельностью слизи. В этом случае возникает кашель как экстренный механизм усиления очищающей функции бронхов. В физиологических усло­виях кашель играет лишь вспомогательную роль в про­цессах очищения дыхательных путей, т.к. основными механизмами санации являются мукоцилиарный клиренс и перистальтика мелких бронхов. Основные клинические варианты кашля представлены на рисунке 3.

Скопление бронхиального секрета не только влияет на дренажную функцию бронхов, но и снижает местные иммунные процессы. Формирование симптома кашля при воспалительной патологии бронхолегочного дерева обусловлено раздражением кашлевых рецепторов тра­хеи и бронхов. Возбуждаются как ирритантные рецепто­ры, быстро реагирующие на механические раздражите­ли (измененная мокрота, воспаление слизистых дыха­тельных путей и т.д.), так и С-рецепторы, преимуще­ственно активирующиеся под влиянием медиаторов воспаления (простагландинами, брадикининами, суб­станцией Р и др.).

Возникающий при этом импульс передается через афферентные волокна блуждающего нерва в «кашлевой» центр продолговатого мозге. Рефлекторная дуга замыкается эфферентными волокнами блуждающего, диафрагмального и спинальных нервов, идущих к мыш­цам грудной клетки, диафрагмы и брюшного пресса, сокращение которых приводит к закрытию голосовой щели с последующим ее открытием и выталкиванием с большой скоростью воздуха, что сопровождается кашлем.

При выборе противокашлевой терапии учитываются этиология, особенности патогенеза (воспаление, бронхоспазм и др.) и характер кашля (продуктивный или непродуктивный). Основные цели терапии при проведе­нии противокашлевой терапии включают:

• ликвидацию (уменьшение) кашля;
• облегчение состояния больного;
• восстановление трудоспособности.

Для достижения этой цели могут быть использова­ны как фармакологические, так и нефармакологиче­ские методы. Немедикаментозная терапия включает прекращение курения (устраняет кашель в 70%, облегчает — в 17% случаев); обеспечение достаточной влажности воздуха (обязателен тщательный клининг увлажнителей); ежедневное потребление жидкости не менее 1,5 л; отмену провоцирующих кашель препара­тов.

В том случае, если немедикаментозная терапия не приносит успеха, может быть добавлена фармакотера­пия. Для рационального выбора противокашлевого препарата необходимо:

• установить диагноз заболевания, определить основные звенья патогенеза заболевания, вызвавшего кашель у больного;
• оценить продуктивность кашля, давность и интен­сивность, степень влияния на состояние пациента;
• на основании анамнестических, физикальных, а при необходимости — дополнительных лабораторных и инструментальных данных оценить характер бронхиаль­ного секрета (слизистый или гнойный, степень вязко­сти, «подвижность», количество и т.д.);
• определить наличие или отсутствие бронхоспазма.

Противокашлевые препараты включают две группы: это собственно противокашлевые средства, т.е. лекарственные средства, подавляющие кашель в цент­ральном или периферическом звене (рис. 4), и мукоактивные средства.

Назначение собственно противокашлевых препара­тов является показанным и оправданным при наличии сухого кашля, значительно снижающего качество жизни пациента, к примеру, у больных с опухолями бронхов, при патологии плевры, при некоторых инфекционных заболеваниях (грипп, коклюш).

Опиоидные противокашлевые препараты цент­рального действия подавляют функцию кашлевого центра продолговатого мозга или связанные с ним дру­гие нервные центры мозга за счет агонистического взаимодействия с μ-опиатными рецепторами. Наибо­лее известным препаратом этой группы является коде­ин. Он обладает противокашлевым, обезболивающим и успокаивающим действием и особенно эффективен в случаях болезненного кашля. При этом он вызывает сухость дыхательных путей, что может быть и полезным (при бронхорее), и вредным (при загустевшем бронхи­альном секрете).

Продолжительность блокады кодеином кашлевого рефлекса — 4-6 ч. В настоящее время к кодеину прибе­гают нечасто и применяют короткими курсами, что свя­зано с его способностью угнетать дыхательный центр и уменьшать дыхательный объем (что в ряде случаев, осо­бенно при эмфиземе легких, может ухудшить состояние больных). Кроме того, кодеин вызывает привыкание и зависимость (кодеинизм). Сходные с кодеином эффек­ты вызывают этилморфин и морфолинилэтилморфин.

Димеморфан — противокашлевое средство цент­рального действия, не обладающее каким-либо нарко­тическим действием. Препарат эффективен при лече­нии кашля различного происхождения, в том числе при раке легких, а также оказывает умеренно сильный эффект при кашле вследствие воспалительных заболе­ваний верхних дыхательных путей. Не оказывает воз­действия на бронхиальные рецепторы. После приема внутрь препарат хорошо всасывается из ЖКТ, макси­мальное всасывание происходит между 30 и 50 мин. после приема. Терапевтическая концентрация в плазме поддерживается в течение 3 ч.

Декстрометорфан — синтетическое противокашлевое средство, по химической структуре и активности близкое к опиатам. Предполагают, что механизм его проивокашлевого действия в основном связан с подав­лением кашлевого центра и блокадой NMDA-рецепторов в ЦНС.

Сила его действия сравнима с равноценной дозой кодеина. В отличие от метил- и этилморфина он не ока­зывает обезболивающего или успокаивающего эффек­та. В то же время он не вызывает побочных действий, типичных для опиатов, таких как нарушение дыхания, отек легких, запоры, сухость во рту, головные боли. Не вызывает лекарственной зависимости и толерантности при длительном применении. В терапевтических дозах не угнетает функцию реснитчатого эпителия бронхов, но в больших дозах может вызывать угнетение дыха­тельного центра подобно опиатам.

Декстрометорфан быстро всасывается из желудоч­но-кишечного тракта и проявляет свое действие через 15-30 мин. от момента введения. Терапевтическое дей­ствие сохраняется на протяжении 3-6 ч после введения. У детей оно наполовину дольше.

В целом наиболее общим показанием к примене­нию противокашлевых опиатов является упорный, «истощающий» непродуктивный кашель, не купирую­щийся при использовании других противокашлевых средств.

Неопиоидные противокашлевые препараты центрального действия, как и агонисты опиоидных рецепторов, подавляют кашлевой рефлекс за счет угнетения кашлевого центра через неопиоидэргические пути. Отличительной особенностью данных препаратов является то, что они не вызывают привыкания и лекарственной зависимости, а потому могут чаще использоваться.

Бутамират действует преимущественно на перифе­рические звенья кашлевого рефлекса, угнетает рецеп­торы напряжения слизистой оболочки дыхательных путей и частично действует на ЦНС, не оказывая при этом выраженного влияния на дыхательный центр. Оказывает также умеренное бронхорасширяющее, отхаркивающее и противовоспалительное действие.

Глауцин — алкалоид из растения мачок желтый семейства маковых. Избирательно угнетает кашлевой центр продолговатого мозга. В отличие от опиоидных препаратов не вызывает угнетения дыхания, привыка­ния, лекарственной зависимости и обстипации. Обла­дает слабыми адреноблокирующими свойствами. Хорошо всасывается из ЖКТ. Эффект развивается через 30 мин. и длится около 8 ч.

Окселадин оказывает избирательное влияние на кашлевой центр. В терапевтических дозах не подавляет дыхательный центр, способствует нормализации дыха­ния. Не вызывает сонливости. Не влияет на моторику кишечника.

Пентоксиверин подавляет кашлевой рефлекс и нор­мализует деятельность кашлевого центра путем сниже­ния его чрезмерной стимуляции. Оказывает небольшое бронхолитическое действие, обладает слабой местноанестезирующей активностью. Не уменьшает дыхатель­ный объем. В высоких дозах оказывает холинолитическое действие.

Ледин — сексвитерпеновый спирт, выделенный из эфирного масла, содержащегося в побегах багульника болотного, и являющийся 8-оксиаромадендраном. Оказывает противокашлевое действие, связанное с угнетением центральных механизмов кашлевого реф­лекса. Обладает также бронхорасширяющим эффек­том.

Противокашлевые препараты периферического действия угнетают кашлевой рефлекс за счет снижения чувствительности рецепторов нервных окончаний блуж­дающего нерва, расположенных в органах дыхания. Некоторые из этих препаратов обладают местноанестезирующим действием и, выделяясь слизистой бронхов, способны уменьшать раздражение кашлевых рецепто­ров и ингибировать проведение нервных импульсов по С-волокнам. Это приводит к уменьшению частоты и интенсивности кашля. Следует отметить, что по выра­женности терапевтического эффекта данные лекарст­венные средства значительно уступают препаратам центрального действия.

Преноксдиазин оказывает анестезирующее влия­ние на слизистую оболочку дыхательных путей и некото­рое бронхолитическое действие. Не угнетает дыхания, не вызывает привыкания и лекарственной зависимости. При хронических бронхитах отмечено противовоспали­тельное действие преноксдиазина.

Леводропропизин оказывает преимущественно периферическое действие, по-видимому, уменьшая чувствительность рецепторов дыхательных путей.

Типепидин реализует противокашлевой эффект, главным образом влияя на рецепторы слизистой обо­лочки дыхательных путей, частично воздействуя на неопиоидные пути регуляции центров продолговатого мозга.

Перспективным подходом к созданию противокашлевых препаратов является создание препаратов — блокаторов ТRР\/1-рецепторов (холодовые рецепторы).

Комбинированные противокашлевые препараты для подавления кашля обычно содержат не менее 2 компонентов, один из которых — противокашлевой пре­парат центрального или периферического действия в комбинации с антигистаминным (фенилтолоксамин, трипролидин), мукокинетическим (гвайфенезин, терпингидрат), бронхолитическим (сальбутамол), спазмо­литическим (левоментол), жаропонижающим (параце­тамол) или антибактериальным (биклотимол) средства­ми.

Противокашлевые препараты (независимо от их механизма действия) противопоказаны при легочных кровотечениях, бронхообструктивных состояниях и во всех случаях гиперпродукции трахеобронхиального сек­рета. Необходимо также отметить, что очень осторожно следует относиться к одновременному применению противокашлевых и мукоактивных препаратов, в том числе в фиксированных комбинациях, из-за возможно­го развития синдрома «заболоченных бронхов».

Другим подходом к фармакотерапии кашля являет­ся использование мукоактивныхпрепаратов (муколитиков, мукокинетиков, мукорегуляторов). Их примене­ние основано на способности мукоактивных препаратов влиять на толщину золь-слоя бронхиального секрета, изменять вязкость и уменьшать адгезивность гель-слоя за счет повышения активности ресничек:

• препараты, влияющие преимущественно на гель-слой (муколитики и мукорегуляторы);
• препараты, увеличивающие преимущественно толщину золь-слоя (мукокинетики);
• стимуляторы мукоцилиарного клиренса: β₂-адреномиметики (сальбутамол, фенотерол) и метилксантины (аминофиллин, теофиллин).

Основными целями проводимой муколитической терапии являются уменьшение образования мокроты, ее разжижение, стимуляция выведения и регидратация.

Муколитические средства

1. Тиолсодержащие препараты (ацетилцистеин, месна).
2. Вазициноиды (бромгексин, амброксол).
3. Ферментные препараты (трипсин кристалличе­ский, рибонуклеаза, дорназа-α).
4. Препараты других групп (натрия гидрокарбонат, эрдостеин, гвайфенезин).

Тиолсодержащие препараты оказывают выра­женное муколитическое действие за счет наличия в их молекулах тиоловых (-SH) групп, разрушающих дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты. Это сопровождается деполимеризацией макромолекул, мокрота становится менее вязкой и адгезивной, что приводит к улучшению дренажной функции бронхов. Помимо этого, у ацетилцистеина предполагается нали­чие антиоксидантного эффекта, обусловленного пря­мым (за счет сульфгидрильных групп) и непрямым (за счет активации синтеза глутатиона) действием.

Ацетилцистеин может использоваться перорально, ингаляционно, интратрахеально, внутривенно, внутримышечно. Действие препарата начинается через 30-90 мин. и продолжается 2-4 ч. Имеются формы про­лонгированного действия. При длительном назначении препарата следует учитывать, что в этом случае он может подавлять мукоцилиарный транспорт и продук­цию IgA. Действие месны начинается быстрее (через 30-60 мин.) и более выражено, чем у ацетилцистеина.

Препараты, как правило, хорошо переносятся, однако возможно развитие диспепсических явлений и аллергических реакций, болей за грудиной (для месны). При ингаляционном или парентеральном введении могут провоцировать бронхоспазм, предупреждающий­ся предварительным введением β₂-адреномиметика (например, сальбутамолом).

Вазициноиды. Бромгексин является синтетиче­ским производным алкалоида вазицина. При приеме внутрь препарат превращается в активный метаболит — амброксол, который повышает активность лизосом бокаловидных клеток эпителия дыхательных путей. В результате происходит высвобождение лизосомальных ферментов, гидролизующих мукопротеиды и мукополисахариды. Помимо этого, бромгексин стимулирует выработку нейтральных полисахаридов и сурфактанта, восстанавливает мукоцилиарный клиренс. Таким обра­зом, разжижается вязкий, липкий бронхиальный секрет и обеспечивается его продвижение по дыхательным

путям. Отличительной особенностью бромгексина является его небольшое самостоятельное противокашлевое действие. Эффект препарата развивается при­мерно через 20-30 мин. и продолжается до 6-12 ч.

Побочные эффекты редки: желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диспепсии, возможно обострение язвенной болезни), кожные реакции (ангионевротический отек), повышение активности аминотрансфераз; для некоторых препаратов показана воз­можность увеличивать интервал PQ. При парентераль­ном применении у больных с бронхообструктивными болезнями легких могут спровоцировать бронхоспазм (предупреждается введением β₂-адреномиметика).

Эрдостеин и гвайфенезин обладают одновремен­но свойствами муколитиков и мукокинетиков. Наиболь­шее применение нашел гвайфенезин (в США среди без­рецептурных препаратов от кашля он является лиди­рующим препаратом-муколитиком, деля рынок с пред­ставителем центральных противокашлевых средств -декстрометорфаном).

Препарат стимулирует секреторные клетки слизи­стой оболочки бронхов, вырабатывающие нейтральные полисахариды, и способствует деполимеризации кис­лых мукополисахаридов, улучшая реологические свой­ства слизи, снижая вязкость и увеличивая объем мокро­ты. В результате происходит уменьшение поверхност­ного натяжения и адгезии мокроты к слизистой бронхов.

Под влиянием гвайфенезина происходит активация цилиарного аппарата бронхов, облегчается удаление мокроты, что способствует переходу непродуктивного кашля в продуктивный. Тем самым препарат проявляет свойства муколитика и мукокинетика.

Помимо влияния на количество и качество мокроты, гвайфенезину присуще центральное действие, заклю­чающееся в способности снижать тревогу, особенно невротического происхождения, он уменьшает психо­генное напряжение с вегетативной симптоматикой (сердцебиение, одышка, бессонница, головные боли). В меньшей степени препарат влияет на состояние трево­ги, сопровождающееся навязчивыми идеями.

Ферментные препараты в настоящее время в качестве мукоактивных препаратов практически не используются, что связано с их низкой эффективностью при неингаляционном введении, большим количеством побочных эффектов при эндобронхиальном использо­вании и с отрицательным влиянием на мукоцилиарный клиренс (в частности, химотрипсина и трипсина). Исключение составляет дорназа-α, нашедшая приме­нение при муковисцидозе.

Мукорегуляторные средства

Эта группа препаратов представлена карбоцистеином. Механизм действия карбоцистеина связан с активацией сиаловой трансферазы бокаловидных кле­ток слизистой оболочки бронхов, что приводит к нор­мализации соотношения кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета. Это восстанавливает вязкость и эластичность слизи. Кроме того, препарат активирует регенерацию слизистой оболочки, восстанавливает ее структуру, уменьшает количество бока­ловидных клеток, особенно в терминальных бронхах, и снижает количество вырабатываемой слизи. Помимо этого, восстанавливаются секреция IgA, количество сульфгидрильных групп, улучшается мукоцилиарный клиренс.

Таким образом, карбоцистеин не только улучшает реологические свойства мокроты, но и восстанавливает структуру слизистой бронхов, что позволяет отнести его по фармакологическому эффекту к так называемым мукорегуляторам. Препарат отличает достаточно низ­кая биодоступность (<10%); эффект развивается отно­сительно медленно (до 2-3 ч) и продолжается около 8 ч.

Побочные эффекты развиваются редко, преимуще­ственно в виде диспепсических явлений и аллергиче­ских реакций.

Мукокинетические (отхаркивающие) средства

Эти препараты увеличивают преимущественно тол­щину золь-слоя слизи и способствуют эвакуации мок­роты из бронхов. Среди них выделяют препараты пря­мого действия (корень алтея (настой), лист мать-и-ма­чехи (настой), йодиды или бромиды натрия и калия, нат­рия бензоат, терпингидрат, мукалтин) и препараты реф­лекторного действия [трава термопсиса (настой, экс­тракт сухой), корень истода (отвар), корень девясила (отвар)], действующие через активацию гастропульмонарного вагусного рефлекса.

Препараты первой группы после всасывания в ЖКТ способны выделяться слизистой бронхов, увеличивая гидратирование слизи, повышая ее подвижность, уменьшая сопротивление движению ресничек в перицилиарном слое, что способствует отхождению мокроты. Растительные препараты, содержащие слизеобразные полисахариды, при выделении через слизистую брон­хов, помимо мукокинетического, оказывают дополни­тельно обволакивающее, мягчительное и противовос­палительное действие. Ионы йода и брома быстро и активно секретируются бронхиальными железами, повышая выделение ими воды.

Следует отметить, что эта группа препаратов нико­гда не подвергалась серьезному клиническому изуче­нию и их терапевтическая ценность отнюдь не очевидна.

Мукокинетики рефлекторного действия способны раздражать рецепторы слизистой желудка за счет содержащихся в их составе сапонинов (эметин, ликорин), что, в свою очередь, через рвотный центр продол­говатого мозга увеличивает активность бронхиальных желез и усиливает сокращения мышц бронхов. Мокрота становится более обильной, жидкой и легче откашлива­ется. Однако следует учитывать, что большинство этих препаратов в дозах, достаточных для значимого усиле­ния секреции, могут вызывать тошноту, рвоту и даже бронхоспазм. Поэтому в настоящее время мукокинетики в значительной мере вытеснены гораздо более эффективными и безопасными муколитическими пре­паратами.

Стимуляторы мукоцилиарного клиренса

Среди стимуляторов мукоцилиарного клиренса наи­большее признание нашли селективные β₂-адреномиметики (сальбутамол, фенотерол). Применение метилксантинов в настоящее время ограничено в силу их непредсказуемой фармакокинетики и узкого терапев­тического интервала.

Сальбутамол, являющийся селективным агонистом β₂-адренорецепторов, способен увеличивать мукоцилиарный клиренс, повышать секрецию слизистых желез и продукцию сурфактанта. Он оказывает дозозависимое бронхолитическое действие (при наличии бронхообструкции), снижает продукцию и высвобождение гистамина, медленно реагирующей субстанции анафи­лаксии из тучных клеток, факторов хемотаксиса из нейтрофилов.

Помимо этого, препарат стимулирует митотическую активность и восстановление реснитчатого эпителия дыхательных путей, а также модулирует холинергическую нейротрансмиссию. Все эти свойства позволяют исполь­зовать сальбутамол в качестве модулятора мукоцилиарного клиренса и бронхолитического агента.

Комбинированные мукоактивные препараты

Если у больного имеется одновременно несколько симптомов поражения трахеобронхиального дерева (например, кашель, наличие вязкой, трудноотделяемой мокроты), целесообразно использовать комбинирован­ные препараты. Они должны отвечать следующим тре­бованиям:

• препарат должен содержать не более трех актив­ных ингредиентов из различных фармакологических групп и не более одного активного ингредиента из каж­дой фармакологической группы;
• каждый активный ингредиент должен присутство­вать в эффективной и безопасной дозировке, позво­ляющей получать аддитивный, суммирующий или потенцирующий эффект;
• препарат должен терапевтически соответство­вать типу и тяжести симптомов, которые необходимо снять;
• не должно происходить увеличения риска разви­тия возможных побочных эффектов.

Примером эффективной мукоактивной комбинации является препарат Аскорил, содержащий в своем составе муколитик (бромгексин), муколитик-мукокинетик (гвайфенезин) и β₂-адреномиметик (сальбутамол). Все компоненты обладают синергичным действием, улучшая мукоцилиарный кли­ренс, регулируя секрецию мокроты и ее реологические свойства, снижая избыточный тонус бронхов. В резуль­тате происходят быстрое очищение бронхов от изме­ненного трахеобронхиального секрета и уменьше­ние/исчезновение кашля (рис. 5).

По данным исследований эффективности и без­опасности Аскорила у пациентов с различными заболе­ваниями органов дыхания (острым и хроническим брон­хитом, БА, ХОБЛ, пневмонией), проведенных в России и за рубежом, отмечена высокая эффективность терапии этим препаратом (78-96%) (табл. 1), особенно у паци­ентов с хроническими бронхообструктивными заболе­ваниями, что выражается достоверным улучшением бронхиальной проходимости, уменьшением интенсив­ности кашля, облегчением отхождения мокроты. У боль­ных с ОРВИ показана более высокая эффективность Аскорила по сравнению с монотерапией другими муколитическими препаратами (бромгексин, амброксол, ацетилцистеин, растительные мукокинетики) по крите­риям динамики дневного/ночного кашля, количества и характера мокроты [2,4].

Препарат имеет высокий профиль безопасности. Как правило, серьезных побочных эффектов не отмеча­лось, однако у 6-8% пациентов возникали кратковре­менное сердцебиение и тремор рук при приеме дозы 30 мл/сут. [9], при снижении дозы препарата эти явле­ния проходили. Поскольку эти побочные явления встречались у пациентов с гиперсимпатикотонией, рационально снижать начальную дозу препарата у таких больных примерно в 2 раза.

У детей безопасность Аскорила была изучена в нескольких исследованиях [2,3,5]. При этом не выявле­но системного побочного действия препарата, связан­ного с влиянием на сердечно-сосудистую систему. Число побочных эффектов обычно не превышает 3% (в основном аллергические реакции).

Таким образом,Аскорил одновременно воздействует практически на все звенья патогенеза острых и хронических бронхолегочных заболеваний, сопровождаю­щихся образованием трудноотделяемого вязкого сек­рета (бронхиальная астма, трахеобронхит, обструктив-ный бронхит, пневмония, эмфизема легких, коклюш, ОРВИ и др). Применение этого комбинированного пре­парата позволяет снизить длительность лечения заболевания, уменьшить количество применяемых лекарст­венных средств и риск побочных эффектов, повысить приверженность больного к лечению.

Литература

1. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыха­ния. — М, — 1996. — С.176.
2. Геппе Н.А., Селиверстова Н.А, Бераиа Т.Т. и др. Совершенствование терапии кашля у детей. // Вопросы практической педиатрии — 2009. — № 4. — С. 20-25.
3. Геппе Н.А, Селиверстова Н.А., Утюшева М.Г. Направление совершенствования терапии кашля у детей. // Вопросы практ. педиатр. — 2010. — № 5. — С. 89-92.
4. Клячкина И.Л. Лечение кашля при острой респираторной инфекции и гриппе у пациентов группы риска. // Фарматека. — 2010. — № 5. — С. 125-132.
5. Мещеряков В.В., Синевич О.Ю., Павлинова Е.Б. и др. Эффективность и безопасность оральной формы сальтбутамола (на примере препарата Аскорил) в лечении обострений брон­хиальной астмы у детей. // Педиатрия. — 2003. — № 6. — С. 68-70.
6. Оковитый С.В., Гайворонская В.В., Куликов А.Н., Шуленин С.Н. Клиническая фармакология. Избранные лекции. — М., -2008. -С. 608.
7. Ровкина Е.И. Эффективность и безопасность отхаркивающего лекарственного средства Аскорил. // Новые СПб врачебн. ведом. — 2000. — № 4. — С. 54-55.
8. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Дифференциальный диагноз. Кашель. Consilium-medicum 2004; 6: http://consilium-medicum.com/medicum/article/14513/.
9. Федосеев Г.Б. Зинакова М.К. Ровкина Е.И. Клинические аспекты применения Аскорила в пульмонологической клинике. // Новые СПб врачебн. ведом. — 2002. — № 2. — С. 64-67.
10. Федосеев Г.Б., Орлова Н.Ю., Шалюга Л.В. Применение препарата «Аскорил» в амбула­торной практике. // Новые СПб врачебн. ведом. — 2002. — № 1. — С. 68-70.

11.Чучалин А.Г., Абросимов В.Н. Кашель. Руководство для врачей. — Рязань, 2002. — С. 104.

12. Ainapure SS, Desai A, Korde K. Efficacy and safety of Ascoril in the management of cough — National Study Group report. J Indian Med Assoc 2001; 99: 111, 114.
13. Jayaram S, Desai A. Efficacy and safety of Ascoril expectorant and other cough formula in the treatment of cough management in paediatric and adult patients — a randomised double-blind com­parative trial. // J Indian Med Assoc 2000; 98:68-70.
14. Prabhu Shankar S., Chandrashekharan S., Bolmall C.S., Baliga V. Efficacy, safety and tolerability of sabutamol + guaphenesn + bromhexine (Ascoril) expectorant versus expectorants containing salbutamol and either guaiphenesin or bromhexine in productive cough: a randomised controlled comparative study // J Indian Med Assoc 20010; 108:313-314, 316-318, 320.