Фармакоэкономическая эффективность заместительной терапии различными препаратами панкреатина у больных хроническим панкреатитом с экзокринной панкреатической недостаточностью

Открытое рандомизированное проспективное сравнительное фармакоэкономическое исследование в параллельных группах, в котором сравнивали результаты лечения больных хроническим панкреатитом с экзокринной панкреатической недостаточностью двумя различными препаратами панкреатина – энтеросолюбильными и микротаблетками – в эквивалентных дозах по липазе (не менее 100 тыс. ЕД в сутки). Результаты проведенных исследований.

И.В. Маев1, Ю.А. Кучерявый1, Т.С. Оганесян1, А.Б. Москалева2, И.В. Трошина1, Н.Н. Устинова3, Н.С. Куликовская2    Кафедра  пропедевтики  внутренних  болезней  и  гастроэнтерологии ГОУ  ВПО МГМСУ Росздрава 2 НУЗ “Центральная клиническая больница № 2 им. Н.А. Семашко” ОАО РЖД 3 НУЗ “Центральная поликлиника” ОАО РЖД

Проведено открытое рандомизированное проспективное сравнительное фармакоэкономическое исследование в параллельных группах, в котором сравнивали результаты лечения больных хроническим панкреатитом с экзокринной панкреатической недостаточностью двумя различными препаратами панкреатина – энтеросолюбильными и микротаблетками – в эквивалентных дозах по липазе (не менее 100 тыс. ЕД в сутки). Более современный микротаблетированный препарат   Эрмиталь  показал явные  клинические  преимущества. Несмотря на более высокую стоимость микротаблетированного панкреатина, при его использовании затраты на купирование боли и проявления  экзокринной панкреатической недостаточности были ниже на 339 и 463 руб. на каждого больного соответственно. Выбор в пользу микротаблетированного панкреатина снижает стоимость болезни в 1,3 раза по сравнению с использованием таблетированных панкреатинов, значимо увеличивая показатели качества жизни  пациентов. Таким образом, использование микротаблетированных полиферментных  препаратов, несмотря на их большую стоимость, оказалось более выгодным.

Введение

У больных хроническим панкреатитом (ХП) в результате длительного воспалительного процесса в ткани поджелудочной железы (ПЖ) происходят атрофия и фиброз ацинусов, что неизбежно приводит к уменьшению числа функционирующих панкреацитов с параллельным снижением объема секреции панкреатических ферментов и развитию первичной секреторной панкреатической недостаточности. Вторым механизмом формирования первичной недостаточности ПЖ является нарушение структуры и/или проходимости протоковой системы органа вследствие их обструкции густым и вязким секретом, протоковыми конкрементами и/или спазмом сфинктера Одди, что затрудняет отток секрета в просвет двенадцатиперстной кишки (ДПК).

Основная роль в патогенезе внешнесекреторной недостаточности (ВСН) ПЖ отводится первичному или вторичному дефициту панкреатических ферментов в ДПК. Именно поэтому смысл назначения заместительной ферментной терапии при ХП с ВСН, как известно, заключается в экзогенном восполнении пищеварительных ферментов для купирования синдрома мальабсорбции.

Как известно, в норме ПЖ является самым мощным секреторным органом в организме человека, поскольку она продуцирует 1,5–2,5 литра панкреатического сока в сутки, что прямо зависит от состава и количества принимаемой пищи. Таким образом, в ДПК поступает 10–20 г (сухого веса) пищеварительных ферментов в течение суток. Ни для кого не секрет, что постпрандиальная (стимулированная) экскреция панкреатической липазы составляет около 140 тыс. ЕД фермента в час в течение 4 часов, т. е. в среднем 560 тыс. ЕД липазы на прием пищи. При этом известно, что мальабсорбция не развивается при поступлении в ДПК 5–10 % от физиологически секретируемой липазы, что составляет не менее 28–56 тыс. ЕД на прием пищи [1, 2] при условии, что не будут включаться вторичные механизмы панкреатической недостаточности (инактивация ферментов, нарушение сегрегации и др.). Эти факты, с одной стороны, характеризуют мощный функциональный потенциал ПЖ, с другой – говорят о необходимости использования в качестве заместительной терапии т. н. высоких доз (более 25 тыс. ЕД липазы на прием пищи) современных ферментных препаратов (ФП)энтеросолюбильных микротаблеток/минимикросфер. Современные ФП, или препараты IV поколения, обеспечивают своевременную эвакуацию частиц панкреатина из желудка вместе с пищей, значительно повышают вероятность адекватного контакта фермента на большой площади с химусом и защищают панкреатин от разрушения желудочным соком.

 Действительно, сравнительные исследования, проведенные в последнее время, достоверно указывают на более высокую эффективность микрокапсулированных форм панкреатин-содержащих препаратов по сравнению с энтеросолюбильными таблетками (таблетированным панкреатином – ТП). Препараты IV поколения эффективнее купируют болевой синдром и клинически значимо снижают проявления ВСН ПЖ [1, 3]. В настоящее время такие исследования не представляют большого интереса, т. к. уже накоплен большой материал, доказывающий их высокую эффективность и, следовательно, именно ферментные препараты IV поколения являются средством выбора в лечении панкреатической недостаточности любой степени тяжести [4–6].

В большинстве случаев ХП с ВСН ФП назначают пожизненно, и тогда на первый план выходят вопросы безопасности и стоимости лечения. Если в отношении безопасности ситуация уже много лет является абсолютно прозрачной, поскольку препараты “чистого” панкреатина – одни из наиболее безопасных среди применяемых в гастроэнтерологии [1, 7–9], то в отношении стоимости вопрос однозначно пока не решен. Действительно, одним из наиболее критичных отзывов относительно новых препаратов панкреатина (микротаблеток, минимикросфер) является их более высокая стоимость за упаковку по сравнению с ТП (табл. 1).

Однако стоимость лечения складывается не только из цены на применяемые лекарственные средства, но и из прямых, косвенных и нематериальных затрат на лечение, и только их комплексная оценка позволяет реально оценить истинную стоимость лечения [10].

В англоязычной литературе нам не удалось найти фармакоэкономических исследований, посвященных изучению эффективности и стоимости терапии препаратами панкреатина. Отчасти это понятно, т. к. уже более десятилетия в странах Западной Европы и США среди лекарственных препаратов панкреатина для заместительной терапии применяют только панкреатин IV поколения (минимикросферы и микротаблетки). Существующие отечественные нерандомизированные исследования, характеризующиеся масштабностью и длительностью наблюдений, демонстрируют серьезные фармакоэкономические преимущества применения именно галенических форм панкреатина у детей с муковисцидозом [11].

Как видно из табл. 1, цена на галенические препараты панкреатина за упаковку выше. При этом, если исходить из содержания липазы, разница будет уж не столь значительной, особенно это заметно при сравнении цен на Эрмиталь (микротаблетки панкреатина – МТП) и Мезим форте 10000 (энтеросолюбильные таблетки), которые примерно равны. В этом контексте в голове никак не укладывается факт сохраняющейся среди практикующих врачей “популярности” ТП якобы за счет “бюджетности” лечения. И это при том, что использование желчесодержащих препаратов панкреатина в адекватных дозах по липазе у больных ХП, мягко говоря, неразумно ввиду прогнозируемости побочных эффектов – риска атаки панкреатита, диареи, спастических болей в животе и др. С другой стороны, исходя из известных фактов (крупных размеров таблетки/ драже, асинхронного с химусом гастродуоденального транспорта, инактивации до 80 % препарата в желудке [1]), энтеросолюбильный ТП в клиническом плане существенно менее эффективен для коррекции экзокринной панкреатической недостаточности.

Однако столь очевидные “жизненные” примеры несостоятельности мифа о “бюджетности” ТП по сравнению с современными микрокапсулированными препаратами панкреатина до сих пор не являются в России веским аргументом для выбора более эффективных лекарственных средств – отчасти из-за отсутствия убедительной доказательной базы в области фармакоэкономики. Это и стало причиной инициации нами данной работы.

Целью исследования явилось проведение сравнительной оценки фармакоэкономической эффективности заместительной ферментной терапии у больных ХП с ВСН ПЖ различными препаратами панкреатина (микротаблетированным Эрмиталем или ТП в эквивалентных дозах по липазе).

Материал и методы

В период с декабря 2009 по июнь 2010 г. на базе гастроэнтерологического отделения НУЗ ЦКБ № 2 им. Н.А. Семашко ОАО РЖД (директор клиники – проф. Калинин М.Р.) было проведено открытое рандомизированное про-спективное сравнительное исследование в параллельных группах.

Критерии включения в исследование.

1.         Клинические проявления ВСН ПЖ (нарушения стула, стеаторея, вздутие живота).

2.         Анамнестические данные, свидетельствующие о наличии ХП (регулярное употребление алкоголя и/ или табакокурение и/или доказанная патология билиарного тракта, документированный острый панкреатит в анамнезе).

3.         Данные лучевых методов диагностики, свидетельствующие о наличии ХП (ультразвуковое исследование и/или компьютерная томография) с типичными признаками ХП (изменение размеров ПЖ, дилатация панкреатического протока, неровность контуров и неоднородность паренхимы ПЖ, конкременты протоков или кальцификация паренхимы ПЖ, повышение эхогенности стенок вирсунгова протока).

4.         Возраст – 20–60 лет.

5.         Необходимость выдачи больничного листа.

6.         Подписанное информированное согласие на участие в исследовании. В исследование включены пациенты, имевшие все шесть критериев. Критерии исключения из исследования:

1.         Клинико-инструментальные и лабораторные признаки острого панкреатита.

2.         Наличие гепатита, цирроза печени любой этиологии.

3.         Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в форме эрозивного рефлюкс-эзофагита и/или пищевод Барретта в момент госпитализации, а также неэрозивная рефлюксная болезнь, требующая применения ингибиторов протонной помпы в любом режиме.

4.         Обострение язвенной болезни желудка и/или ДПК.

5.         Острые эрозии гастродуоденальной зоны любой этиологии.

6.         Синдром Золлингера–Эллисона.

7.         Состояние после резекции желудка или гастрэктомии.

8.         Обструктивный и аутоиммунный ХП.

9.         Синдром мезентериальной ишемии.

10.       Любые другие причины хронической диареи (глютеновая энтеропатия, лактазная недостаточность, воспалительные заболевания кишечника и др.).

11.       Сопутствующий прием препаратов, влияющих на тонус сфинктера Одди: блокаторов кальциевых каналов, нитратов и/или препаратов, прямо влияющих на экзокринную панкреатическую секрецию (октреотида).

12.       Любые сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации (сердечно-сосудистая, почечная недостаточность, сахарный діабет и др.).

13.       Любые опухолевые (злокачественные) заболевания органов пищеварения и других локализаций, химиои лучевая терапия в анамнезе.

14.       Гиперчувствительность к лекарственным препаратам, используемым в схемах терапии.

15.       Беременность и лактация.

16.       Одновременное участие в других клинических исследованиях.

17.       В исследовании не включались/исключались пациенты, имевшие любой из вышеприведенных критериев.

Для достижения поставленной цели исследования и решения имеющихся задач в соответствии с критериями включения/исключения в стационаре были обследованы и пролечены 80 больных ХП с ВСН. Средний возраст больных  составил  51,7 ± 2,9 года (27–60 лет). Пациенты были рандомизированы методом конвертов в две группы, после чего им назначили полиферментные препараты (Эрмиталь или Мезим форте) в качестве заместительной терапии в эквивалентных дозах по липазе (табл. 2).

Группы были сопоставимыми по возрасту, полу, длительности заболевания. В индивидуальном режиме пациентам было разрешено дополнительно назначать следующие группы препаратов:

с целью повышения эффективности лечения синдрома ВСН – ингибиторы протонной помпы (омепразол отечественного производства);

с целью купирования болевого абдоминального синдрома – парацетамол в таблетированной форме или метамизол натрия в инъекционной форме (все препараты отечественного производства);

препараты спазмолитичекого действия с парентеральным введением – платифиллин, дротаверин  (все препараты отечественного производства) сроком до 5 дней, при необходимости дальнейший пероральный прием мебеверина (400 мг/сут) сроком до двух недель;

при недостаточной клинической эффективности полиферментной терапии разрешался прием энтеросорбентов  (диосмектита  до  6  пакетов  в  сутки  курсом  не  более  5  дней); антидиарейных средств (лоперамида не более 3 капсул в сутки и рифаксимина 600 мг/сут курсом до 7 дней). Критерии эффективности лечения основывались на динамике клинических симптомов ХП (боль, диарея, метеоризм, стеаторея), частоте использования анальгетиков и других препаратов для симптоматического контроля основных симптомов заболевания, оценке качества жизни больных, динамическом копрологическом исследовании, на результатах фармакоэкономического анализа. Для проведения фармакоэкономического анализа были использованы счета-фактуры по системе ДМС по факту проведенного лечения.

Фармакоэкономические показатели:

1.         Анализ стоимости болезни – учт всех затрат, понесенных медицинским учреждением для диагностики и/или лечения ХП с ВСН ПЖ с учетом результатов оказанной медицинской помощи: COI = DC + IC, где COI – показатель стоимости болезни, DC – прямые затраты, IC – косвенные затраты.

2.         Оценка альтернативных медицинских технологий: анализа “затраты/ эффективность” с определением критериев эффективности (% больных без абдоминальной боли и маркеров экзокринной недостаточности), расчетов затрат на лечение и проведение окончательного расчета: СЕА = DC + IC/Ef, где СЕА – коэффициент, DC – прямые затраты на лечение, IC – косвенные (непрямые) затраты, Ef – эффективность.

К прямым затратам на оказание медицинской помощи мы отнесли:

число койко-дней, проведенных больными в стационаре;

среднюю стоимость одного койко-дня в стационаре;

стоимость ФП на курс лечения;

стоимость обязательных методов обследования (необходимых для установления диагноза ХП и контроля проводимой терапии);

стоимость дополнительных методов обследования. Учитывались любые виды инструментальных исследований, произведенных во время курса лечения (например, дополнительное ультразвуковое исследования органов брюшной полости на фоне сохраняющегося болевого синдрома);

стоимость использованных препаратов для сопутствующей ФП симптоматической (лоперамид, спазмолитики, анальгетики) и патогенетической (антисекреторные средства, рифаксимин) терапии.

Расчет  стоимости среднего  койко-дня производился следующим образом:  суммировалась стоимость койко-дней всех включенных в исследование пациентов с последующим делением на общее число койко-дней. Именно средний койко-день и включался в зачет общей стоимости прямых затрат путем умножения на число дней в стационаре в каждом конкретном случае. Это было сделано для повышения объективности учета прямых затрат в связи с тем, что имелись различия стоимости в зависимости от категории палаты (общая, двухили одноместная).

К косвенным затратам (издержки упущенных возможностей) мы отнесли затраты за период отсутствия пациента на его рабочем месте из-за болезни. Оплату дней нетрудоспособности определяли исходя из 100 %-ной компенсации листа нетрудоспособности и с учетом данных Федеральной службы государственной статистики РФ, согласно которым среднемесячная начисленная заработная плата одного работника (номинальная) в первом триместре 2010 г. составила 20 158 руб. [12]. С учетом этого средний дневной заработок составил 685,7 руб., что определи путем деления суммы начисленного заработка на среднемесячное число календарных дней (29,4). При этом в соответствии с Федеральным законом № 212-ФЗ от 24.07.2009 максимальная величина среднего дневного заработка для расчета пособий по временной нетрудоспособности составляет по страховым случаям, наступившим в 2010 г., 1136 руб. 99 коп. в день. Таким образом, меньшая из сумм умножалась на процент выплаты пособия, рассчитанный исходя из стажа (в нашем исследовании – 100 %-ной компенсации больничного листа), далее определялась сумма к выплате путем умножения среднедневного заработка на число дней нетрудоспособности в каждой из групп.

Нематериальные затраты оценивались по динамике показателей качества жизни. Уровень качества жизни пациентов оценивали с помощью комбинации MOS Short Form-36 Health Survey (SF-36) и специализированного  гастроэнтерологического  опросника  GIQLI  (Gastrointestinal  Quality  of  Life Index) [13, 14].

Анкетирование проведено в первый день включения в исследование и в день выписки из стационара. Всего больные ответили на 36 вопросов, разделенных на категории: общее субъективное восприятие своего здоровья, психическое, физическое состояние, социальное функционирование, ролевое функционирование. Ответ на каждый вопрос оценивался по шкале от 0 до 4 баллов. Сумма баллов по всем вопросам являлась индексом GIQLI для данного пациента. Очевидно, что чем выше GIQLI, тем выше качество жизни. Максимально возможное значение GIQLI – 144 балла.

Результаты

Средняя продолжительность стационарного лечения в группе больных, получавших МТП, составила 17,2 дня, в группе больных, принимавших ТП, – 23,1 дня. Средняя стоимость одного койко-дня в стационаре составила 1512 руб. Разница в длительности госпитализации определена сроками купирования основных проявлений ХП с экзокринной недостаточностью, что косвенно свидетельствует в пользу большей эффективности МТП за счет более раннего наступления клинического эффекта (купирование боли, диареи, метеоризма и др.).

Показатели стоимости болезни COI в обеих группах приведены в табл. 3. Все расчеты производились в рублях.

Как видно из табл. 3, при приеме ТП показатель стоимости болезни возрастал за счет увеличения числа койко-дней, более частого использования средств для сопутствующей терапии (анальгетиков, спазмолитиков, анти-диарейных средств, ингибиторов протонной помпы) и увеличения выплат компенсации по больничному листу.

Таким образом, стоимость болезни для пациентов, принимавших МТП, была меньше, чем для больных, получавших ТП. Косвенным признаком большей эффективности МТП в отношении контроля основных проявлений ХП с ВСН служит меньшая частота использования средств для симптоматического лечения.

Как видно из полученных результатов, показатель стоимости болезни (стационарное лечение) снижается в 1,3 раза при замене одного препарата панкреатина на другой (ТП на МТП), что составляет в  рублевом  эквиваленте 14 518,37. При анализе коэффициента “затраты/эффективность” с определением критериев эффективности (% больных без абдоминальной боли и маркеров экзокринной недостаточности), расчетов затрат на лечение и проведением окончательного расчета использовались данные, представленные в табл.4.

Как видно из табличных данных, наибольший эффект в отношении контроля основных проявлений синдрома ВСН ПЖ отмечен у больных, получавших МТП.

Коэффициент затрат на купирование боли составил:

При расчете коэффициента затрат на купирование диареи также было получено, что на одного больного, получавшего ТП, потрачено на 463 руб. больше, чем на одного пациента, получавшего МТП:

Изучение качества жизни показало низкий уровень GIQLI у всех респондентов в обеих группах. В группе больных, получавших Эрмиталь, уровень GIQLI до начала лечения составил в среднем 81,5. В этой группе после лечения уровень GIQLI увеличился и составил в среднем 120,1 балла (p <0,05). Респонденты отмечали улучшение в первую очередь за счет своего физического и психического состояния.

В группе больных, получавших ТП, уровень GIQLI также увеличился с 82,4 до 105,7 балла, но это увеличение составило всего 23,3 балла (против 38,6 при использовании МТП; различия между группами МТП и ТП статистически достоверны, p < 0,05). Таким образом, качество жизни по окончании курса лечения было выше в группе больных, получавших Эрмиталь.

Обсуждение

Синдром первичной экзокринной панкреатической недостаточности у больных ХП обусловлен уменьшением массы функционирующей экзокринной паренхимы ПЖ в результате ее атрофии и фиброза либо нарушением оттока панкреатического секрета в ДПК. Вторичная панкреатическая недостаточность развивается в тех случаях, когда панкреатические ферменты не активируются либо инактивируются в кишечнике, причем она может сопутствовать первичной недостаточности, усугубляя ее [1]. Персистирующая недостаточность экскреторной функции ПЖ закономерно приводит к синдрому мальабсорбции и трофологической недостаточности.

Одним из важнейших факторов, влияющих на эффективность заместительной ферментной терапии, является правильный выбор препарата, его суточной и разовой доз, кратности и времени приема [15]. Основная цель заместительной терапии ФП заключается в обеспечении достаточной активности липазы в ДПК. Поскольку воздействие соляной кислоты на панкреатические ферменты приводит к разрушению до 90 % их количества, путем преодоления кислотного желудочного барьера явилось создание форм полиферментных препаратов в кислотоустойчивой оболочке.

Другим важным фактором, затрудняющим проведение эффективной заместительной ферментной терапии, является асинхронный гастродуоденальный транспорт ФП и пищевого комка, что наблюдается при применении ФП сравнительно большого размера. Размер большинства таблеток или драже панкреатина составляет 5 мм и более, тогда как известно, что из желудка одновременно с пищей могут эвакуироваться только твердые частицы, диаметр которых составляет не более 2 мм при оптимальном размере 1,4 мм [16]. Более крупные частицы, в частности ФП в таблетках или драже, эвакуируются в межпищеварительный период, когда пищевой химус отсутствует в ДПК. В результате препараты не смешиваются с пищей и недостаточно активно участвуют в процессах пищеварения. Если таблетка или драже длительное время находятся в желудке, энтеросолюбильная оболочка разрушается, а находящиеся внутри ферменты инактивируются.

В связи с этим для обеспечения быстрого и гомогенного смешивания ферментов с пищевым химусом, предотвращения внутрижелудочной инактивации и адекватного пассажа из желудка в ДПК были созданы ФП панкреатина нового поколения в виде микротаблеток и минимикросфер, диаметр которых не превышает 2 мм. Препараты покрыты энтеросолюбильными оболочками и заключены в желатиновые капсулы. При попадании в желудок желатиновые капсулы быстро растворяются, минимикросферы или микротаблетки смешиваются с пищей и постепенно поступают в ДПК. При рН дуоденального содержимого выше 5,5 оболочки растворяются и ферменты начинают действовать на большой поверхности. При этом практически воспроизводятся физиологические процессы пищеварения, когда панкреатический сок выделяется порциями в ответ на периодическое поступление пищи из желудка [1].

Ярким примером панкреатина IV поколения является препарат Эрмиталь, использованный в нашем исследовании. Итак, именно подобные препараты можно отнести к самым современным полиферментным препаратам для заместительной ферментной терапии, отвечающим современным требованиям,  сформулированным  на  основании  экпериментальных,  теоретических,  биохимических  и клинических работ, описанных выше.

Полученные нами результаты в очередной раз показывают преимущества современных ФП над препаратами ТП. С позиций фармакокинетики и фармакодинамики микротаблетки Эрмиталь, каждая из которых покрыта энтеросолюбильной оболочкой, защищающей содержащийся внутри панкреатин от разрушения желудочным соком, характеризуются лучшим смешиванием и сегрегацией ферментов непосредственно с их субстратами. Это безусловно значительно повышает качество заместительной терапии при панкреатической недостаточности и, как мы показали, имеет явный фармакоэкономический эффект. Зачастую выбор врача направлен на применение более дешевого препарата (по цене за упаковку), но уже давно стала риторической английская поговорка “мы не такие богатые люди, чтобы покупать дешевые вещи”. Результаты нашего исследования ярко продемонстрировали, что применение таблетированных полиферментных препаратов, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, с экономической точки зрения является нерентабельным, несмотря на кажущуюся разницу в стоимости за упаковку.

Нельзя не отметить и ряд прочих факторов помимо диаметра таблеток, безусловно влияющих на эффективность лечения. В первую очередь следует вспомнить о содержании протеаз в исследуемых средствах, способных контролировать болевой абдоминальный синдром при ХП по принципу отрицательной обратной связи за счет разрушения релизинг-пептидов холецистокинина и секретина. Так, активность протеаз в таблетке Мезим форте 10000 значительно ниже (375 ЕД F.I.P.), чем в капсулах Эрмиталя 10000 (500 ЕД F.I.P.) и 25000 (1250 ЕД F.I.P.).

Выводы

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о более высокой эффективности терапии синдрома экзокринной панкреатической недостаточности препаратом Эрмиталь.

1.         В результате проведения фармакоэкономического анализа с помощью методов “показатель стоимости болезни”, “затраты/эффективность” было доказано, что, несмотря на более высокую стоимость МТП по сравнению с ТП за упаковку, заместительная терапия у больных, страдающих ХП с ВСН, в конечном счете оказывается более выгодной при использовании более современных лекарственных средств. Стоимость болезни снижается в 1,3 раза при использовании Эрмиталя по сравнению с ТП, что в рублевом эквиваленте составляет 14 518,37 (для стационара).

2.         Использование микротаблетированных полиферментных препаратов, несмотря на их большую стоимость, дает явные медико-социальные преимущества, которые компенсируют разницу в стоимости лекарственных препаратов за счет существенного снижения затрат по другим статьям расходов.