Фармакоэкономический анализ витаминно-минеральных комплексов и препаратов отдельных микронутриентов для нутритивной поддержки беременности

Способы расчета количественных оценок фармакологического состава ВМК по нормам потребления и проведен фармакоэкономический анализ препаратов ВМК, разрешенных Минздравсоцразвития и Росздравнадзором для употребления во время бере- менности. Ценовые категории препаратов, оценка стоимости нутритивной поддержки беременности и анализ имеющихся препаратов в осях «цена – фар- макологическое качество». Перспективы использования сочетанной нутритивной поддержки в рамках индивидуализированного ведения беременных.

К.м.н. Н.В. Керимкулова1, д.м н., проф. О.А. Громова1, 2, Н.В. Никифорова3, д.м.н. Т.Р. Гришина1, к.м.н. И.В. Гоголева1, к.ф.м.н., к х.н. И.Ю. Торшин4, Т.Н. Аванесова4, д.ф.-м. н., чл.-корр. РАН К.В. Рудаков4   1 ГБОУ  ВПО  «Ивановская  государственная  медицинская  академия»  Минздравсоц- развития  РФ, г.  Иваново2 Российский  сотрудничающий  центр  Института  микроэлементов ЮНЕСКО, г. Москва 3 МБУЗ «Родильный дом № 4», г. Иваново 4,Вычислительный центр Российс- кой академии наук им. А.А. Дородницына, г. Москва

Современная нутритивная поддержка беременности  – многокомпонентная программа коррекции диеты, учитывающая индивидуальные особенности женщин. Адекватная обеспеченность микронут- риентами во время беременности является одним из важнейших направлений профилактики поро- ков развития, макросомии, гестационного диабета и других патологий беременности.

В настоящее время в России зарегистрировано несколько десятков витаминно-минеральных ком- плексов (ВМК) и биологически активных добавок к питанию с микронутриентами (БАДМ), разрешен- ных для использования во время беременности. Эти препараты значительно различаются по фар- макологическому составу и стоимости.

Фармакоэкономический анализ ВМК необходим для выбора оптимального, то есть наиболее прие- млемого по цене и качеству, курса нутритивной поддержки беременности. Существенной пробле- мой при проведении фармакоэкономических анализов является количественная оценка «качества» препарата, что чрезвычайно важно для анализа соответствий между ценой и качеством фармакологических препаратов.

В настоящей работе сформулированы способы расчета количественных оценок фармакологическо- го состава ВМК по нормам потребления и проведен фармакоэкономический анализ препаратов ВМК, разрешенных Минздравсоцразвития и Росздравнадзором для употребления во время бере- менности. На основании оценки фармакологического качества и данных о ценах на ВМК для бере- менных по 12 городам России выделены ценовые категории препаратов, проведены оценка стои- мости нутритивной поддержки беременности и анализ имеющихся препаратов в осях «цена – фар- макологическое качество». Показаны перспективы использования сочетанной нутритивной поддер- жки в рамках индивидуализированного ведения беременных.

Введение

На фоне неуклонного роста осложнений беременности в России возрастает частота врожденных пороков развития (данные Росстата на 2010 г. [1]). Педиатры активно указывают на ухудшение ка- чества здоровья новорожденных и детей, равно как и на постоянный рост детской инвалидности. Правительство России, обеспокоенное ухудшающейся ситуацией с микронутриентами и угрожаю- щей существованию страны демографической ситуацией, принимает постановление № 1119 о нео- бходимости  коррекции  дефицита  йода  и  других  микронутриентов  (приказ  МЗСР  РФ  №  444  от 14.12.1999) [2]. Необходимость и своевременность этого документа очевидны. Они обусловлены нарастающей год от года проблемой гипоэлементозов (дефицит йода, магния, железа и др.), а так- же повсеместным распространением гиповитаминозов (дефицит витамина D, фолатов, пиридокси- на и т.д.) [3–5]. Основная причина гипоэлементозов и гиповитаминозов – неполноценное питание. В качестве примера приведем данные по питанию беременных в Рязанской области, опубликованные в государственном докладе Роспотребнадзора за 2009 год: «…для населения Рязанской области характерна углеводистая модель питания с высоким содержанием насыщенных жирных кислот и недостатком белков животного происхождения. Такое нерациональное питание, злоупотребление хлебобулочными изделиями, картофелем, естественно, отражается на состоянии здоровья и приводит к росту алиментарно-зависимых неинфекционных заболеваний» [6]. Сходный с Рязанской областью статус питания населения (в том числе у беременных) отмечен по меньшей мере в двадцати областях Центральной России. Тем не менее в среде акушеров-гинекологов чрезвычайно ак тивно и агрессивно распространяются антинаучные «агитки» о вреде физиологических доз витами- нов, о бесполезности препаратов органического магния, о «всемогуществе» одной только фолиевой кислоты, об «отмене витаминов в развитых странах» и т.п., несмотря на неоспоримые данные фун- даментальных исследований и доказательной медицины [7, 8]. Формирование плода, нормальное протекание беременности невозможны в условиях недостатка витаминов и микроэлементов. Про- веденные нами ранее систематические анализы десятков тысяч публикаций по микронутриентам убедительно показали, что дефицит микронутриентов повышает риск пороков развития, макросо- мии плода и вносит значимый вклад в этиологию многочисленных патологий беременности [9]. На- пример, дефицит фолатов, витамина В12 и других витаминов группы В, магния, хрома, цинка и оме- га-3-полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) на фоне избытка углеводов и насыщенных жиров провоцирует развитие у матери ожирения и диабета – наиважнейших факторов риска макросомии (рис. 1).

Еще один систематический анализ фундаментальных, экспериментальных и клинических исследо- ваний показал, что на риск врожденных пороков развития (ВПР) у плода влияет не только дефицит фолатов и витамина Е, но и практически всех известных витаминов [9]. Вырисовывается довольно сложная картина взаимосвязей между дефицитом определенных витаминов и тем или иным ВПР (рис. 2). Из имеющихся данных следует, что нехватка, например, рибофлавина оказывает не менее значимое влияние на различные аспекты развития эмбриона и плода, чем дефицит фолатов или витамина Е. Дефицит тиамина (В1), рибофлавина (В2), ниацина (В3, РР), пиридоксина (В6), мио- инозитола (В8), фолатов (В9) и цианокобаламина (В12) нарушает процессы роста тканей и отрица- тельно сказывается на развитии плода (рис. 2).

 Помимо восполнения дефицита витаминов и микроэлементов в последние пять лет признана обя- зательной нутритивная поддержка беременных и восполнение дефицита омега-3-ПНЖК. Баланс жиров играет едва ли не ключевую роль в сердечно-сосудистом здоровье беременной женщины и развитии мозга плода. В частности, докозагексаеновая омега-3-ПНЖК (ДГК) обладает рядом уникальных свойств, не только благоприятных для сердечно-сосудистой системы, но также важных для нормального внутриутробного и перинатального развития (прежде всего, развития мозга плода).

Антиапоптотический, сосудорасширяющий и антиоксидантный эффекты ДГК, известные из физио- логических исследований, подтверждаются данными доказательной медицины [10].

Таким образом, существует крайняя необходимость в поливитаминной микронутриентной поддерж- ке беременности у российских женщин. Общеизвестно, что рекомендуемое в РФ потребление ви- таминов и микроэлементов законодательно закреплено нормами Росздравнадзора. Компенсация дефицита витаминов имеет экономическую выгоду, так как затраты на проведение таковой значи- тельно ниже, чем затраты на компенсацию последствий гиповитаминозов. Расходы здравоохране- ния на устранение проблем, вызванных ВПР, гестационным диабетом, макросомией, на порядки выше,  чем  затраты  на   нутритивную   поддержку  в  течение  всей   беременности   витаминно-минеральными комплексами (ВМК), йодом, магнием и омега-3-ПНЖК. Например, специальная ко- миссия Европарламента (2010) рассматривала вопрос о влиянии дефицита витамина D на состояние здоровья европейцев [11]. Анализ показал, что заболевания, связанные с дефицитом витами- на D, обходятся Евросоюзу не менее чем в 187 млн евро/год. Результатом работы комиссии стало учреждение  новой           исследовательской                            программы                                      EURECA          (EURopean micronutrients RECommendations Aligned – Согласованные европейские рекомендации по микронутриентам), кото- рая, в частности, должна предложить наилучшую практику использования биомаркеров обеспечен- ности витамином D3 с целью индивидуализированной компенсации дефицита этого витамина. Следует отметить, что профилактика ВПР намного более эффективна при использовании фолие- вой кислоты в комплексе с другими витаминами, чем при использовании монопрепаратов фолиевой кислоты. По данным крупного исследования (исходы более 5000 беременностей), прием монопре- паратов фолиевой кислоты способствовал снижению риска ВПР на 70%, в то время как использование поливитаминных комплексов с фолиевой кислотой снижало риск ВПР на 90% [12, 13]. При этом затраты на профилактику ВПР с использованием поливитаминных ВМК в сотни раз меньше, чем на прерывание беременности и тем более на хирургическое устранение ВПР у ребенка (табл.1, 2) [12, 13].

В настоящее время в Российской Федерации разрешены для использования во время беременности несколько десятков препаратов ВМК и биологически активных добавок к питанию с микронутрие- нтами (БАДМ). Чтобы выбрать оптимальный курс нутритивной поддержки беременности (наиболее приемлемый с точки зрения соотношения «цена/качество» и оптимального расхода госбюджетных средств, выделенных роддому), необходимо провести фармакоэкономический анализ. Нередко в названиях таких исследований употребляется слово «фармакоэкономика», однако в действитель- ности подразумевается лишь экономика. Иначе говоря, авторы не всегда учитывают реальную фа- рмакологическую составляющую фармакоэкономического анализа, в результате вместо тридцати эссенциальных микронутриентов назначаются всего 2 или 3 (фолиевая кислота, йод, витамин Е). Во многом это обстоятельство объясняется отсутствием унифицированных показателей качества фармакологических препаратов на микронутриентной основе. Действительно, к настоящему време- ни в фармакоэкономике еще не выработано универсальных критериев для количественной оценки качественных  характеристик  препаратов  [14].  Очевидно,  что  активно  применяемый  фирмами- производителями в их ценовой политике принцип «чем дороже, тем лучше» не отражает реального, то есть фармакологического, качества препарата. Для количественной оценки маркетинговых показателей препаратов, разрешенных к свободной продаже, используется информационный спрос на лекарство, или индекс Вышковского. Этот показатель рассчитывается как отношение количества запросов к описанию определенного бренда к общему числу запросов ко всем брендам в системе RLSNET за определенный срок [15]. Индикатор отражает исключительно маркетинговую политику компании-производителя и не может быть использован для оценки фармакологического качества препаратов.

В настоящей работе сформулированы способы расчета количественных оценок фармакологическо- го состава ВМК по нормам потребления и проведен фармакоэкономический анализ препаратов ВМК, разрешенных Минздравсоцразвития и Росздравнадзором для употребления во время бере- менности. На основании оценки фармакологического качества и данных о ценах ВМК для беремен- ных по 12 городам России сформулированы ценовые категории препаратов, проведены оценка стоимости нутритивной поддержки беременности, анализ имеющихся препаратов в осях «цена – фармакологическое  качество».  Показаны  перспективы  использования  сочетанной  нутритивной поддержки в рамках индивидуализированного ведения беременных.

Материалы и методы.

Ниже рассматриваются препараты, анализ которых был проведен в настоящем исследовании, ис- ходные источники информации о ценах на препараты, данные о фармакологическом составе пре- паратов, способы оценки фармакологического состава ВМК и препаратов, приведены методы ана- лиза статистической значимости и кластеризации препаратов.

Препараты, анализируемые в настоящем исследовании

Были изучены фармакологический состав и ценовые показатели препаратов, разрешенных в России для использования во время беременности (табл. 3). В исследование были включены препара- ты, которые можно свободно приобрести в аптеках 12 городов России: Екатеринбурга, Иванова, Ка- зани,  Краснодара,  Красноярска,  Москвы,  Нижнего  Новгорода,  Ново-сибирска,  Ростова-на-Дону, Санкт-Петербурга, Уфы, Хабаровска. Список городов был сформирован по принципу включения ос- новных мегаполисов и областных центров, расположенных в различных географических регионах России.

 Информация о ценах на препараты 

Был  проведен  телефонный  опрос  случайно  выбранных  аптек  в  12 городах  России  (не  менее 10 аптек в каждом городе). В качестве дополнительной информации использовались интернет- ресурсы, представленные в таблице 4. На основании информации о ценах на одну упаковку препарата была рассчитана стоимость суточной дозы данного препарата.

Данные  о  фармакологическом составе препаратов 

Эта информация была почерпнута из справочника «Регистр лекарственных средств России» (РЛС), справочника «Видаль» (2012), листков-вкладышей в упаковки исследуемых препаратов и на интер- нет-сайтах компаний-производителей.

Оценка фармакологического состава препаратов

Очевидно, что количественная оценка «фармакологического качества» препаратов – весьма слож- ная задача современной фармакологии, экспериментальной и клинической медицины. Многочис- ленные фармакокинетические и фармакодинамические факторы (биоусвояемость, стабильность, время полувыведения и др.) вносят свой вклад в «качество» того или иного препарата. О достоверной количественной оценке клинической эффективности и степени выраженности побочных эффектов и говорить не приходится – доказательная медицина как научная дисциплина находится только в начальной стадии становления, и не существует универсальных и точных критериев оценки каче- ства и достоверности [7]. Применительно к ВМК данная задача представляется несколько упро- щенной, что объясняется рядом причин:

витамины и микроэлементы являются общеизвестными эссенциальными микронутриентами, то есть принципиально необходимы для жизнедеятельности организма;

Росздравнадзором установлены рекомендуемые суточные потребности (РСП) и верхние до- пустимые уровни потребления в сутки (ВДУП) для каждого эссенциального микронутриента [16];

ВМК – многокомпонентные препараты, содержащие множество действующих начал (микро-

нутриентов), поэтому возможна оценка любого ВМК по количеству и качеству входящих в него субс- танций витаминов и микроэлементов.

Оценка фармакологического состава ВМК основана на следующих принципах:

1.         Содержание микронутриента не должно превышать ВДУП. Превышение ВДУП по тому или иному компоненту снижает качество ВМК по данному компоненту (иначе говоря, препарат «штра- фуется» за превышение ВДУП).

2.         Препарат должен обеспечивать потребность в микронутриенте (РСП). Чем ближе содержа- ние компонента к 100% РСП, тем выше качество ВМК.

3.         Все эссенциальные микронутриенты (12 витаминов, 15 микроэлементов, омега-3-ПНЖК, ру- тин, лютеин) одинаково важны для поддержания физиологических процессов в организме. Отсутст- вие в препарате любого из эссенциальных микронутриентов снижает качество препарата.

4.         Необходимо учитывать биодоступность каждого компонента в конкретном препарате ВМК. Низкая биодоступность снижает качество ВМК.

Кроме того, обязательно принимается показатель биодоступности использованных фармакологи- ческих             субстанций витаминов, макро- и  микроэлементов  («минералов»). С целью количественной оценки фармакологического состава ВМК целесообразно использование показателя σ(РСП), который рассчитывался по формуле:

где n – число эссенциальных микронутриентов (в настоящей работе принято n = 25), βj – оценка би- одоступности фармакологической субстанции, использованной в данном препарате для  j-го компо- нента. σРСП (j) – оценка соответствия количественного содержания j-го компонента нормам (РСП и ВДУП) – вычисляется следующим образом на основании весового содержания mj   j-го компонента в препарате:

Из формулы видно, что σРСП (j) может принимать отрицательные значения, если содержание компонента превышает ВДУП. Это вполне логично, так как гипердозы отдельных витаминов могут повы- шать риск тератогении. Параметр α описывает, насколько сильно «штрафуются» компоненты при превышении верхней допустимой дозировки; α = 1 соответствует пропорциональной (линейной) схеме штрафа, а α = 2 – квадратичной, при которой нахождение mj в диапазоне между РСП и ВДУП штрафуется меньше, чем при превышении ВДУП. При расчете σРСП (j) использовались нормы микронутриентов, установленные для беременных [17]. В данной работе была использована квадратичная система штрафов.

Оценка приемлемости препарата для индивидуализированной микронутриентной корре- кции

Помимо соответствия фармакологического состава препарата ВМК нормам РСП и ВДУП следует учитывать и то, что диета, при которой беременная принимает ВМК, сама по себе содержит некото- рые  количества  микронутриентов.  Несмотря  на  широкую  распространенность  гиповитаминозов среди россиянок [3], потребляемые ими продукты питания все же покрывают некоторую долю РСП по каждому эссенциальному микронутриенту. Кроме того, определенные группы беременных могут испытывать повышенную (или, наоборот, пониженную) потребность в отдельных микронутриентах (йод, железо, магний, биотин, витамин В12 и др.).

Конечно, идеальным вариантом являлось бы приготовление витаминно-минеральной рецептуры, полностью индивидуализированной по каждому микронутриенту для конкретной беременной на ос- новании диетарного опросника и измерений уровней микронутриентов в крови и в моче пациентки. Не вызывает сомнения и то, что подобная процедура весьма трудоемка, дорогостояща и может быть применена только в отдельных случаях. Для подавляющего большинства беременных инди- видуализированное назначение ВМК означает назначение «базового» ВМК в комбинации с препа- ратами отдельных микронутриентов. Этот подход представляет собой оптимальное сочетание про- стоты и невысокой стоимости с эффективностью.

Для оценки фармакологического состава препаратов ВМК, отражающего приемлемость данного препарата, в программах индивидуализированной микронутриентной коррекции используется показатель πоб, учитывающий популяционные данные по обеспеченности населения отдельными мик- ронутриентами, и его упрощенный вариант π50. В основе оценки πоб лежат следующие нутрициоло- гические постулаты, схожие с постулатами для оценки σ(РСП):

1.          Диета большинства людей покрывает определенную долю РСП по всем микронутриентам. Препарат должен обеспечивать именно недостающую часть РСП.

2.          Превышение РСП (и тем более ВДУП) по тому или иному микронутриенту снижает качество

ВМК с точки зрения персонализации (избыточный компонент нельзя удалить).

3.          Отсутствие микронутриента в препарате все же позволяет индивидуализированное по дан- ному компоненту назначение (недостающий компонент можно добавить). С учетом положений 1–3 была разработана следующая формула для количественной оценки приемлемости препарата для индивидуализированной микронутриентной коррекции:

где n – число эссенциальных микронутриентов, а δРСП (j) – оценка соответствия количественного содержания j-го компонента нормам РСП и обеспеченности населения j-м микронутриентом. δРСП (j) вычисляется на основании весового содержания mj j-го компонента в препарате и oРСП (j) – средней по  популяции  диетарной  обеспеченности  j-м  микронутриентом  относительно  РСП  (oРСП   (j)  = o(j)/РСПj, o(j) – обеспеченность в мг) следующим образом:

Предположение о том, что средняя обеспеченность любым микронутриентом составляет 50%, ос- новано на том, что у россиянок репродуктивного возраста отмечаются полигиповитаминоз и поли- дисмикроэлементоз или сочетанные дефициты многих микронутриентов. При этом относительная обеспеченность отдельными микронутриентами (то есть значение oРСП (j)) находится в диапазоне от 20–30% до 70–80% (в среднем по всем микронутриентам составляет 50%). Таким образом, зна- чение πоб, которое вычисляется усреднением значений δРСП (j) по всем микронутриентам, можно приближенно оценить как π50.

Анализ статистической значимости

Статистическая обработка данных проводилась в программе электронных таблиц MS Excel и спе- циальных компьютерных программах, разработанных авторами. Статистическая значимость иссле- дуемых        ассоциаций   между              значениями     параметров                 оценивалась посредством                 гетероскеда- стического двустороннего t-теста Стьюдента, точного теста Фишера и других статистических тестов. Следует отметить, что, несмотря на различия в величине показателей статистической значимости (значение Р), получаемых при применении различных статистических тестов, использованные ста- тистические тесты давали практически одинаковый порядок статистической значимости исследо- ванных различий.

Результаты

Прежде чем приступить к детальному обсуждению результатов настоящего фармакоэкономическо- го анализа, мы провели анализ корреляции между стоимостью препаратов и среднеквадратичными отклонениями стоимости (рис. 3). Этот анализ необходим для подтверждения предположения, что ценовая политика по всем исследованным препаратам была сравнимой и определялась конкурен- цией цен на рынке, а не искусственным завышением/сдерживанием цен конкретным производите- лем. Иначе говоря, необходимо было выявить и исключить из дальнейшего анализа такие ситуации, как «стоимость препарата А в городе В составляет 1 руб., а в городе С – 10 руб.».

Анализ корреляции между стоимостью препаратов и среднеквадратичными отклонениями стоимос- ти показал, что колебания в стоимости препаратов прямо пропорциональны стоимости: то есть чем выше стоимость ВМК, тем больше и разброс цен на данный ВМК (рис. 3). Отклонения от корреля- ции (например, существование точек с необычно большими или необычно малыми колебаниями цены) указывал бы на целенаправленную ценовую политику на уровне компании или региона. От- сутствие таких точек-исключений показывает, что колебания цен на препараты отражают текущую ценовую конъюнктуру рынка. Анализ статистических различий между стоимостью различных ВМК для беременных с последующим анализом метрических сгущений позволил выделить четыре це- новые группы препаратов (рис. 4): «бюджетные» (средняя стоимость суточной дозы менее 5 руб.), «эконом-1» (5–10 руб/сут), «эконом-2» (10–15 руб/сут) и препараты, позиционируемые как «преми- ум» (более 20 руб/сут). Рассмотрим более подробно эти ценовые категории препаратов ВМК и осо- бенности фармакологического состава препаратов этих ценовых категорий.

В категорию «эконом-2» вошли 1 отечественный и 4 зарубежных препарата. Стоимость суточной дозы этой ценовой категории препаратов колеблется от 9 до 18 руб/сут. По фармакологическому составу препараты этой ценовой категории можно подразделить на две подгруппы. Первая подгру- ппа включает отечественный препарат Алфавит и зарубежные Элевит и Супрадин, содержащие витамины и микроэлементы. Препараты второй подгруппы – зарубежные Фемибион I и Наталбен –имеют  существенные  отличия:  Фемибион  I  содержит  активную  форму  фолатов  (200  мкг  L-метилфолата), а Наталбен – омега-3-ПНЖК (90 мг ДГК).

Наконец, категорию «премиум» составили два зарубежных препарата – ВМК Фемибион II (23–28 руб/сут) и Центрум Матерна (27– 35 руб/сут). Данные препараты состоят из двух лекарственных форм: первая включает витамины и микроэлементы, а вторая (желатиновая капсула) – омега-3- ПНЖК в масляной форме. Данные препараты содержат небольшие дозы омега-3-ПНЖК – по 200 мг/ сут. Однако потребность в омега-3-ПНЖК для взрослых составляет 800–1600 мг/сут [16]. Очеви- дно, что 200 мг составляют 25% от нижней границы нормы и 12,5% от верхней границы нормы. Для того чтобы восполнить хотя бы 50% нижней границы РСП по омега-3-ПНЖК, требуется принимать две желатиновые капсулы второй лекарственной формы. В этом случае вторая лекарственная фо- рма будет расходоваться минимум в 2 раза быстрее, чем первая, что приведет к удвоению затрат на данные препараты.

На основании стоимостей суточных доз были рассчитаны стоимости 3–12-месячных курсов нутри- тивной поддержки беременности (рис. 5).

Содержащаяся в графиках информация позволяет произвести быструю оценку стоимости различ- ных по длительности курсов микронутриентной поддержки беременных. Приведенные выше детали фармакологического  состава исследуемых препаратов почеркивают необходимость  применения  унифицированной  оценки  фармакологического  состава  препаратов ВМК. В качестве таковой был использован показатель σ(РСП), позволяющий проводить количественную оценку фармакологического состава ВМК с учетом установленных Минздравсоцразвития РФ и Росздравнадзором норм суточного потребления микронутриентов. Значения σ(РСП) для исс- ледованных препаратов приведены на рисунке 6.

В соответствии со значениями σ(РСП), препаратом с наивысшей оценкой фармакологического состава является отечественный препарат Алфавит. В этом препарате содержание большинства компонентов приб- лижено к 100% РСП для беременных. Препарат сам по себе покрывает значительную часть РСП, вне зависимости от микронутриентного состава рациона питания конкретной беременной. Именно поэтому этот препарат имеет неоспоримое преимущество при выраженном дефиците многих мик- ронутриентов. Принимая во внимание широкую распространенность полигиповитаминозов среди населения российской популяции [3–5], высокая оценка препарата по показателю σ(РСП) представ- ляется вполне заслуженной. Распределение в Алфавите суточных доз микронутриентов на три таблетки («утро», «день», «вечер») повышает усвояемость микронутриентов и обеспечивает их бо- лее равномерное поступление в организм. Тем не менее в последнее время разрабатывается более гибкий подход к индивидуализированной микронутриентной коррекции у беременных, уже реализованный в ряде препаратов. Например, препарат Компливит Триместрум 1 имеет одно из самых низких значений σ(РСП). Это объясняется тем, что при разработке данного препарата использовались заведомо безопасные дозы микронут- риентов (25–75% от РСП) и новейшие данные по изменениям потребностей в индивидуальных мик- ронутриентах от триместра к триместру [19]. В препарате Компливит Триместрум 1 содержится 20% РСП витамина А, поскольку избыток последнего повышает риск тератогении [20]. Йод и витамины группы В, способствующие профилактике ВПР (фолаты, В12, В5 и др.), представлены в Компливите Триместрум 1 в количествах более 75% от РСП. Таким образом, сравнительно низкое значение σ(РСП) (0,48) объясняется тем, что  данный препарат был специально  разработан для приема именно в первый триместр беременности и предполагает особые режимы дозирования по опреде- ленным микронутриентам. В то же время низкая оценка фармакологического состава (σ(РСП ) =0,46) препарата Супрадин обусловлена другими причинами – передозировки витаминов превышают  100% РСП в 2–13 раз. Например, содержание витамина В1 превышает РСП в 13 раз, биотина – в 5 раз, витамина С – в 2 раза и т.д. Влияние передозировки этих микронутриентов на течение бере- менности  нуждается  в  дальнейших  исследованиях [21].  В  частности,  по  данным  исследования Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (United States Food and Drug Administration, FDA), рекомендуемая суточная доза биотина сильно варьирует (30–100 мкг/ сут) в зависимости от индивидуальных особенностей пациентов и требует индивидуа- лизированного назначения [22].

Таким образом, приведенные примеры показывают, что при интерпретации показателя значений σ(РСП) для конкретных препаратов необходимо также принимать во внимание особенности фарма- кологического состава конкретного препарата ВМК. Тем не менее сравнительный анализ препара- тов в осях «цена – качество» (качество описывается показателем σ(РСП)) позволяет сделать ряд ценных выводов фармакоэкономического плана (рис. 7).

Во-первых, кластеризация препаратов по двум критериям (стоимость суточной дозы и σ(РСП)) по- казала, что большинство ВМК для беременных могут быть отнесены к «основному кластеру». Эти препараты объединяет наличие одной лекарственной формы и, в целом, оптимальное соотношение «цена – качество», несмотря на очевидные различия в ценовых категориях (рис. 8). Более под- робный анализ препаратов ВМК «основного кластера» позволяет выявить довольно широкие воз- можности индивидуализированного назначения этих препаратов с учетом особенностей фармако- логического состава диеты беременной.

Ни один из препаратов не достаточен для удовлетворения потребности во всех эссенциальных ми- кронутриентах и требует обдуманного назначения, учитывающего индивидуальные особенности беременных. Например, даже такой качественный ВМК, как Элевит Пронаталь, имеющий самую большую доказательную базу по эффективности использования во время беременности для про- филактики пороков развития [13], не содержит йода и требует индивидуализированной комбинации

«Элевит + препарат йода». В ситуации, когда количество потребляемого беременной йода соответ- ствует норме (особая диета, использование йодированной соли, проживание в йод-обеспеченном регионе и т.д.), достаточно назначение только ВМК Элевит.

Рассмотрим с этой точки зрения отечественный препарат Биомакс, отнесенный к «бюджетной» це- новой категории. Относительно невысокая оценка σ(РСП) (0,49) обусловлена тем, что в данном препарате отсутствуют йод, витамин D3, биотин, селен и хром; дозировка фолиевой кислоты весь- ма мала (100 мкг/сут при норме для беременных 600 мкг/сут); то же можно сказать и о дозировке цинка (менее 13% от РСП). Тем не менее Биомакс является одним из препаратов «основного клас- тера», характеризующегося оптимальным соотношением стоимости и фармакологической оценки состава по σ(РСП). Недостающие в препарате компоненты могут быть восполнены в рамках курса индивидуализированной нутритивной поддержки беременности. Во-вторых, ВМК Алфавит значимо отличается от препаратов «основного кластера», поскольку имеет самое высокое значение σ(РСП) (0,73) и одновременно является препаратом ценовой категории «эконом-2».

В-третьих, анализ кластеризации препаратов в осях «стоимость суточной дозы – σ(РСП)» показал: у препаратов ценовой категории «премиум» не наблюдается столь же резкого увеличения фарма- кологической оценки состава препарата σ(РСП), как в отношении параметра стоимости. В этой связи интересно отметить обратную корреляцию между оценкой фармакологического соста- ва и таким признанным маркетинговым показателем фармакологических препаратов, как индекс Вышковского. На рисунке 9 приведен анализ корреляции между σ(РСП) и индексом Вышковского для препаратов, по которым индекс Вышковского есть в свободном доступе (www.rlsnet.ru) [15].

Действительно, более высокая фармакологическая оценка препарата, как это ни парадоксально, соответствует более низкому значению индекса Вышковского (предположительно, менее интенсив- ным вложениям в маркетинг препарата), и наоборот.

Приведенные выше примеры анализа отдельных ВМК для беременных показывают, что показатель σ(РСП) не является достаточным для оценки фармакологического качества ВМК хотя бы потому, что препараты, позволяющие проводить гибкую индивидуализированную коррекцию микронутри- ентов (Компливит Триместрум 1, 2, 3; Биомакс), характеризовались относительно невысокими зна- чениями σ(РСП). Соответственно, в настоящей работе был введен еще один показатель оценки фармакологического состава ВМК – π50 (рис. 10), позволяющий оценивать приемлемость препарата для индивидуализированной микронутриентной коррекции.

Отметим несколько особенностей ранжировки препаратов по значениям показателя π50. Например, препарат Супрадин, в составе которого имеется 2-, 3- и 13-кратное превышение РСП по ряду мик- ронутриентов, характеризовался самым низким значеним π50. И наоборот, такие препараты, как Компливит Триместрум 1, 2, 3 (подчеркнем: линия была разработана с учетом возможностей инди- видуализированного назначения) и ВМК Алфавит, имеют самые высокие значения показателя π50 (0,77–0,79). Позиции остальных препаратов обусловлены особенностями дозировок конкретных ми- кронутриентов. Иными словами, более высокие значения показателя π50  указывают на бóльшую свободу врача в отношении индивидуализированной коррекции дозы отдельных микронутриентов. Анализ соотношений между значениями σ(РСП) и π50 для исследованных препаратов показал на- личие достоверной корреляции между этими двумя показателями (рис. 11): более высокие значе- ния оценки фармакологического состава соответствуют, в среднем, более высоким значениям оце- нки приемлемости препарата для индивидуализированного применения. При этом значение коэф- фициента корреляции было относительно невысоким (r2 = 0,27, то есть r = 0,52), следовательно, σ(РСП) и π50 можно рассматривать как независимые показатели, характеризующие микронутриент- ный состав ВМК с различных сторон, а значит, при оценке ми-кронутриентного состава ВМК следует учитывать оба показателя. Таким образом, в рамках настоящего фармакоэкономического анализа каждый препарат ВМК может быть оценен по трем параметрам: ценовой категории и двум унифи- цированным оценкам фармакологического состава с учетом РСП – σ(РСП) и π50. Анализ исследуе- мых препаратов по трем осям «σ(РСП) – π50 – цена» выявил довольно сложную картину (см. срез трехмерной диаграммы на рисунке 12). Прежде всего отметим: граница между ценовыми категори- ями «эконом-1» и «эконом-2» имеет весьма сложную конфигурацию. В частности, это объясняется тем, что препараты категории «эконом-1», средняя стоимость суточной дозировки которых лежит в узком диапазоне (6–8 руб/сут), характеризуются весьма широким диапазоном показателей фарма- кологического состава – от σ(РСП) = 0,50 и π50 = 0,63 (ВМК Витрум Пренатал) до σ(РСП) = 0,59 и π50 = 0,79 (ВМК Компливит Триместрум 3). Очевидно отсутствие каких-либо выраженных корреля- ций между ценой и использованными оценками фармакологического качества препаратов.

«бюджетный» Биомакс, «премиум» Фемибион II и «эконом-2» Фемибион I; «бюджетный» Компливит Мама и «эконом-2» Наталбен; «эконом-1» Компливит Триместрум 2 и «премиум» Центрум Матерна. Безусловно, сравнительный анализ ВМК на основе показателей σ(РСП) и π50 учитывает только соо- тветствие нормам РСП и ВДУП и не принимает во внимание другие показатели фармакологическо- го состава препаратов (степень чистоты субстанций, стабильность субстанций микронутриентов, безопасность неактивных компонентов – наполнителей, красителей, подсластителей и др.), данные доказательной медицины и др. Тем не менее оценки препаратов с точки зрения количества (и каче- ства) присутствующих в них действующих начал, бесспорно, являются важными фармакологичес- кими характеристиками препаратов ВМК и могут быть использованы для проведения фармакоэко- номического анализа. В частности, показатели σ(РСП) и π50 могут быть эффективно использованы для оценки качества индивидуализированного назначения нескольких микронутриентных препара- тов. Поясним на примере «бюджетного» препарата Биомакс, имеющего самую низкую среднюю це- ну – 3,5 ± 0,4 руб/сут. Напомним, что для данного препарата σ(РСП) = 0,48 и π50 = 0,69. В Биомаксе отсуствуют йод, витамин D3, омега-3-ПНЖК и содержится всего 100 мкг фолиевой кислоты. В рам- ках индивидуализированного назначения дополним прием Биомакса соответствующими препара- тами отдельных микронутриентов: фолиевой кислотой (высококачественный отечественный препарат Фолиевая кислота 9 месяцев, средняя цена составляет 3,1 ± 0,1 руб/сут), омега-3-ПНЖК (отечественный препарат Омегамама (пропорция ДГК: эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) = 5:1, высокока- чественная субстанция ROPUFA DSM), стоимость 300 мг/сут составляет 12,8 ± 0,4 руб/сут, стоимость минимальной рекомендуемой суточной дозы (800 мг/сут) – 34,5 ± 1,1 руб/ сут), йодом (зарубежный препарат Йодомарин 200, стоимость суточной дозы 200 мкг составляет 1,7 ± 0,1 руб/сут) и препаратом кальция с витамином D3 (отечественный Компливит Кальций Д3 Форте, 1 таб. содержит 400 МЕ/сут витамина D, 500 мг/сут кальция, стоимость – 3,5 ± 0,3 руб/сут). Дополнение Биомакса этими  компонентами  повышает  показатели  фармакологического  состава  данной  комбинации: σ(РСП) = 0,65 и π50 = 0,75. Суммарная стоимость микронутриентной поддержки беременности этой комбинацией препаратов составит 46,3 ± 2,0 руб/сут.