Онкология

Факторы роста и регуляторы неоангиогенеза у больных раком молочной железы

Первичная терапия локализованных форм рака молочной железы. Опухолеспецифические антигены. Факторы роста и регуляторы неоангиогенеза у больных раком молочной железы.

Э.А. Жаврид, Н.Н. Антоненкова, В.И. Прохорова, С.В. Лаппо
РНПЦ онкологии и медицинской радиологии МЗ РБ

Рак молочной железы (РМЖ) — одно из самых распространенных    онкологических    заболеваний     у женщин. Эта патология является системной. У 30–35% больных даже при операбельных формах опухолевого процесса диагностируются отдаленные микрометастазы.

 Первичная терапия локализованных форм рака молочной железы включает хирургический и лучевой компоненты. После операции большая часть женщин с инвазивным раком молочной железы получает системную (лекарственную) терапию. Существуют различные схемы лечения, включающие химио-, гормонотерапию и их комбинации. Разрабатывается много новых терапевтических противоопухолевых агентов, специально предназначенных для ключевых моментов опухолевого роста и прогрессирования (таргетная терапия). Метастатический рак молочной железы неизлечим. В связи с этим  необходим  поиск  адекватно  подобранных схем цитостатической терапии.

Учитывая многочисленные трудности в оценке прогноза и выборе адекватной тактики лечения злокачественных новообразований, одной из актуальных проблем современной онкологии является изучение факторов роста и регуляторов неоангиогенеза в крови больных раком молочной железы при системной терапии с целью разработки патогенетически обоснованных критериев его эффективности и объективизации мониторинга.

Экспрессия белковых продуктов генов, контролирующих процессы пролиферации и апоптоза, вовлеченных в патогенез злокачественного роста, может отражать индивидуальные особенности опухоли на разных этапах прогрессии и служить своеобразным маркером клинического течения и прогноза злокачественного процесса.

На протяжении последних десятилетий использование биохимических лабораторных тестов в онкологической практике экспоненциально увеличивалось, и этот рост продолжается в настоящее время.

Новые технологические достижения на каждом этапе приводили к замене старых лабораторных методик более совершенными, более точными и чувствительными, к введению дополнительных тестов, позволяющих диагностировать присутствие опухоли, системные проявления злокачественного новообразования, паранеопластические синдромы, а также определять маркеры опухолей [1, 14].

Нормальные клетки молочной железы и их злокачественные двойники очень чувствительны к действию в физиологических концентрациях стероидных гормонов, особенно эстрогенов, прогестинов и андрогенов. Их действие осуществляется как через стероидные гормональные рецепторы, так и через аутои паракринные механизмы. Эстрогены стимулируют нормальный протоковый рост, в то время как     прогестины          ответственны           за          дольковоальвеолярное развитие. Эти жирорастворимые молекулы легко диффундируют через мембрану и осаждаются  на  цитоплазматические  рецепторы, которые транспортируют их в ядро, где происходит взаимодействие с дезоксирибонуклеиновой кислотой. Это действие стимулирует генетические ответы, что приводит к росту нормальных клеток и сохранению их функций.

К факторам роста, влияющим на пролиферативную активность клеток при раке молочной железы, относятся:

  • эпидермальный фактор роста (EGF); трансформирующий  фактор  роста  альфа (TGF альфа);
  • трансформирующий фактор роста бета (TGF альфа);
  • инсулиноподобный фактор роста (IGF -1 и IGF -2).

Определенная часть раковых клеток  сохраняет протеины эстрогеновых (ЭР) и прогестиновых (ПР) рецепторов, и соответственно, их клеточный рост и развитие зависят от гормонального влияния. Клетки, не имеющие гормональных рецепторов, также подвержены гормональным влияниям через вышеперечисленные факторы роста, но в меньшей степени.

 Для ранней диагностики первичной опухоли и ее метастазов, а также мониторинга лучевойи химиотерапии, по мнению большинства онкологов, определение онкомаркеров (веществ белковой природы, присутствующих в биологических жидкостях организма) является наиболее приемлемым методом.

Как известно, онкомаркер позволяет дифференцировать злокачественную и доброкачественную опухоль на основе количественных различий в содержании соответствующего антигена — опухолевого маркѐра в сыворотке крови вне зависимости от локализации очага. Опухолевая клетка способна выделять 1 пг (10-12 г) онкомаркера в кровь, что в пересчете на концентрацию составляет около 200 нг/мл. Методы тестирования зачастую превосходят по своей чувствительности эту концентрацию. Таким образом, повышенный уровень маркеров обнаруживается уже при малых размерах опухоли [6, 7,13, 19]. Многолетний опыт использования этих чувствительных и высокоспецифичных тестов в медицинской практике показал, что внедрение онкомаркеров в практику значительно повышает эффективность работы онкологов. Однако пока не удалось разработать ни одного строго опухолеспецифичного серологического диагностикума, способного детектировать только злокачественную опухоль данного гистологического типа и обнаруживать ее локализацию на возможно более ранних этапах развития. В некоторой степени повысить эффективность диагностики  можно,  используя  сочетание различных онкомаркеров в процессе тестирования.

Считается, что опухолевые маркеры в практической онкологии должны отвечать нескольким требованиям: быть селективно связанными с опухолевым ростом; концентрация их в сыворотке крови или моче должна коррелировать с размером опухоли; обнаруживаться до клинического проявления рецидивов. В настоящее время не существует опухолевых маркеров, полностью отвечающих перечисленным требованиям. Диагностическая значимость многих опухолевых маркеров, которая определяется специфичностью и чувствительностью, различна. Только некоторые из большого числа обнаруженных маркеров имеют практический интерес. Следует отметить, что именно динамика уровня маркера представляет больший интерес, чем единичное значение уровня. Скорость возрастания опухолевого маркера обычно позволяет сделать заключение о природе прогрессирования заболевания, в частности о метастазировании.

Рецидивирование или метастазирование может быть обнаружено при помощи опухолевых маркеров более чем за 6 мес. до клинической манифестации.

Маркеры опухолевого роста объединяют в следующие классы:

  • иммунологические  —  ассоциированные  с опухолью антигены или антитела к ним;
  • ормоны;
  • эктопические гормоны;
  • ферменты — фосфатазы, лактатдегидрогеназы и др.;
  • продукты обмена — креатин, гидроксипролин, полиамины, свободная дезрибонуклеиновая кислота;
  • белки плазмы — ферритин, церулоплазмин, микроглобулин;
  • белковые продукты деградации опухолей.

К наиболее перспективным следует отнести опухолеспецифические антигены в связи с возможностью получения моноклональных антител в целях специфической диагностики и лечения. Многочисленные исследования выявили ряд антигенов, ассоциированных с раком молочной железы человека, на поверхностной мембране и в цитоплазме опухолевых клеток. Для оценки степени дифференцировки опухолевых клеток молочной железы, что необходимо при выборе тактики лечения и установлении     прогноза,       существуют   серии  моноклональных антител, выявляющих дифференцировочные антигены эпителиальных клеток молочной железы.

Маркером дифференцировки эпителиальных клеток молочной железы является антиген, обнаруживаемый моноклональными антителами ДF3. Данные антитела были получены при иммунизации мыши фракцией, обогащенной мембранами клеток РМЖ. Эпителиальный антиген клеток молочной железы — высокомолекулярный гликопротеид с молекулярной массой 300 кДа. Повышенный уровень этого антигена определяется в плазме крови больных раком молочной железы. Радиоиммунологическим методом установено, что у 76% больных содержание этого антигена в плазме крови составляет выше 150 ед./мл, а у 33 из 36 здоровых женщин — ниже 150 ед./мл. Поскольку высокое содержание антигена Д3 выявляли у 27% больных гепатомой и 47% больных раком яичников, определение этого антигена в плазме крови можно использовать лишь для контроля течения рака молочной железы.

 В клетках первичного РМЖ и метастазов этой опухоли содержится антиген эпителиальных мембран. Антисыворотку против этого антигена молочной железы человека получали иммунизацией кроликов обезжиренными мембранами лактирующих эпителиальных клеток. В нормальных тканях молочной железы антиген эпителиальных мембран локализуется на люминальных мембранах эпителиальных клеток, выстилающих протоки. В клетках РМЖ этот антиген выявляют не только на люминальных мембранах, но и в цитоплазме эпителиальных клеток, а нередко и на мембранах прилегающих клеток. Аналогичные данные получены при исследовании метастазов РМЖ. Иммуногистохимический метод исследования аспиратов костного мозга позволяет обнаруживать микрометастазы РМЖ, не определяемые гистологическими исследованиями.

Антигены, родственные структурным белкам вируса спонтанного РМЖ. В срезах ткани РМЖ с помощью моноспецифического IgG непрямым иммунопероксидазным методом выявлен антиген, иммунологически идентичный гликопротеиду gp 52 вируса РМЖ мыши с молекулярной массой 52. Установлено, что антиген РМЖ человека перекрестно реагирует с полипептидной частью gp 52. Положительную реакцию с антисывороткой против антигена gp52 наблюдали только в срезах ткани РМЖ (приблизительно в 50% случаев). В тканях доброкачественных опухолей и нормальной молочной железы этот антиген не выявляется. Содержание антигена, перекрестно реагирующего с gp 52 вируса в опухолевой ткани, существенно выше при более агрессивных гистологических типах РМЖ. Иммуногистохимический метод для выявления этого антигена с успехом применяли для диагностики РМЖ, особенно с внутрипротоковой локализацией. Но не всегда в заведомо малигнизированных клетках молочной железы обнаруживают этот антиген, в разных блоках из одной и той же опухоли можно получить отрицательную и положительную реакцию. Учитывая клеточную  гетерогенность  РМЖ, рекомендуется исследовать не менее 3 тканевых блоков.

Большое значение в последнее время уделяется изучению онкофетальных антигенов. К этой группе антигенов относят белки, которые обычно обнаруживаются в норме в тканях и жидкостях плода, плаценте и во многих злокачественных новообразованиях:  раковоэмбриональный  антиген  (РЭА), тканевый полипептидный антиген, ферритин, бетамикроглобулин. Онкофетальные антигены не являются специфичными к опухолевым клеткам, но могут содержаться в них в повышенных количествах.

РЭА — гликопротеид с молекулярной массой 200–250 кДа. Его определяют в сыворотке крови, моче, плевральном  экссудате,  асцитической  жидкости при злокачественных новообразованиях (главным образом радиоиммунологическим методом). Верхний предел содержания РЭА в сыворотке крови практически здоровых некурящих лиц составляет 2,5 нг/мл, курящих — 5 нг/мл. Более высокая концентрация РЭА наблюдается при раке, особенно при локализации его в пищеварительном канале. Среди больных раком молочной железы высокий уровень РЭА отмечается у 20–53% лиц.

По мере распространения опухолевого процесса в молочной железе уровень РЭА в крови повышается, но это зависит не столько от размеров опухоли, сколько от массивности поражения метастазами регионарного лимфатического аппарата. Следовательно, повышенная концентрация РЭА в крови до операции дает основание заподозрить поражение регионарных лимфатических узлов. Частота увеличения содержания РЭА у больных РМЖ с метастазами зависит от их локализации. При локализации метастазов в мягких тканях уровень РЭА повышен у 66% больных, в висцеральных органах — у 59%, в разных органах одновременно — у 82%.

У некоторых больных увеличение содержания РЭА в крови на 2—10 мес. предшествовало появлению клинических признаков рецидивирования опухоли. Таким образом, определение РЭА в сыворотке крови не может быть с успехом использовано для диагностики I-II стадий РМЖ изза его низкой специфичности, но может оказать большую пользу для данного выявления рецидивов и метастазов в отдаленный период после операции, оценки эффективности лечения. При длительном наблюдении у 70–90% больных РМЖ с повышенным уровнем РЭА в крови обнаружена корреляция между этим показателем и клиническим течением заболевания.

Тканевый полипептидный антиген (ТПА) присутствует в эмбриональных тканях и в различных типах злокачественных новообразований. Он представляет собой компонент клеточного эндоплазматического ретикулума и поверхностной мембраны. При I–II стадиях РМЖ средние показатели концентрации ТПА в сыворотке крови не отличаются от нормы, но частота повышенных уровней растет по мере распространенности процесса. У больных метастатическим РМЖ частота (60–64%) повышенного его уровня в крови больше, чем у лиц без метастазов. Содержание ТПА быстро уменьшалось после любой терапии, т.е. определение его может быть полезно при мониторинге больных РМЖ.

 Определение содержания ТПА можно использовать для оценки прогноза и ранней диагностики отдаленных метастазов. У некоторых больных возрастание концентрации ТПА в крови обнаружено за 1-7 мес. до клинического выявления рецидивов или метастазов. При параллельном определении уровня РЭА и ТПА в крови больных РМЖ отмечено, что они слабо коррелируют. Бывают случаи, когда содержание ТПА в крови повышено, а концентрация РЭА в норме. Повышение уровня ТПА в крови чаще наблюдается при прогрессировании опухолевого процесса, а увеличение содержания РЭА — при регрессии новообразования. Поэтому одновременное определение концентраций РЭА и ТПА увеличивает точность диагностики рака, оценки эффективности лечения и прогноза.

Ферритин — это семейство железосодержащих белков, отличающихся по структуре и метаболизму, но имеющих сходные физикои иммунохимические свойства. У здоровых людей в сыворотке крови содержится незначительное количество ферритина, зависящее от возраста и пола (в среднем 10-300 нг/мл). Уровень ферритина в сыворотке крови прямо пропорционален запасу железа в организме и существенно повышен при наличии метастазов РМЖ, особенно в печени. Концентрация ферритина в сыворотке крови особенно велика (более чем в 10 раз превышает норму) при крайне неблагоприятной по прогнозу отечно-инфильтративной форме РМЖ.

У больных злокачественными опухолями появляются изоферритины, не встречающиеся в организме здоровых взрослых людей. Они представляют собой кислые изоформы, которые содержатся также в эмбриональных тканях.

Таким образом, определение уровня ферритина в сыворотке крови при РМЖ можно использовать лишь для диагностики метастазов, особенно в печени. Точнее разграничивать процесс с метастазами и без метастазов можно при одновременном определении содержания в крови ферритина и РЭА. Приведенные данные свидетельствуют о том, что диагностика РМЖ, его рецидивов и метастазов с помощью известных маркеров недостаточно эффективна. Это можно объяснить гетерогенностью морфологической и гистохимической структуры опухолей молочной железы, в т.ч. гетерогенностью наличия и концентрации маркеров. Поэтому подход к применению определения содержания маркеров в целях диагностики, оценки эффективности лечения и прогноза должен заключаться в индивидуальном подборе комплекса продуцируемых опухолью маркеров.

Из многочисленных показателей (СА 15-3, VEGF, р185 и эндостатин, опухолевая пируваткиназа М-2 тест генерации тромбина) в сыворотке крови больных раком молочной железы в качестве стандартного обследования используется только СА 15-3. Важность остальных показателей изучается, однако их практическому использованию мешает отсутствие  единого  мнения  о  клинически  значимых уровнях этих опухолеассоциированных параметрах. Нет четких данных, основанных на большом клиническом материале, о содержании регуляторов ангиогенеза и ростовых факторов в крови в зависимости от степени дифференцировки и агрессивности опухоли. Отсутствуют сведения о показателях VEGF, р185 и эндостатина в крови больных РМЖ и изменении их при системном лечении этой патологии. Существующие в литературе данные о значимости этих показателей в оценке метастатического и инвазивного потенциала опухоли остаются недостаточными и иногда противоречивыми.

Маркеры опухолей — это различные молекулы, подвергающиеся качественным и количественным специфическим изменениям, обнаруживаемые при развитии и прогрессии неоплазий.

К  опухолеассоциированным  относятся  маркеры, связанные с процессами опухолевой дифференцировки, пролиферативной активности, апоптоза, ангиогенеза, а также экспрессии белковых продуктов онкогенных вирусов. По своей природе онкомаркеры являются протеинами, полипептидами, гликопротеинами, метаболитами, липидами, формируюток или же образующимися в результате индукции в других клетках. Исследование опухолеассоциированных маркеров представляется перспективным для того, чтобы прогнозировать распространенность процесса, ответ на химиотерапию, ее эффективность, отдаленные результаты лечения и исход заболевания.

 Часть онкомаркеров секретируется в кровь, благодаря чему их концентрацию можно определить с помощью иммуноферментного анализа. Известно около 200 соединений, относящихся к опухолевым маркерам, при различных локализациях рака, однако диагностическую значимость имеют около двух десятков белков.

Основное применение онкомаркеров в клинической диагностике — мониторинг течения заболевания и эффективности проводимого лечения. Задачи, решаемые при использовании онкомаркеров — это возможность достаточно ранней дифференциальной диагностики опухоли, и в комбинации с другими диагностическими методами — определение эффективности терапии и получение прогностической информации.

Как известно, симптомы и течение онкологических заболеваний очень разнообразны, поэтому задача ранней   диагностики   рака   остается   актуальной. Кроме того, даже после самых ранних и радикальных операций нередко наблюдаются рецидивы и метастазы. Скорость возрастания уровня опухолевого маркера обычно позволяет делать заключение о наличии и природе развития заболевания, в частности о метастазировании.

Для мониторинга эффективности лекарственного лечения РМЖ может быть использован карбогидратный антиген 15-3 (СА 15-3). Два последовательных повышения уровня маркера указывают на прогрессию заболевания и могут служить основанием для прекращения проводимой терапии или ее изменения. Повышающийся уровень СА 15-3 может указывать  на  развитие  отдаленных  метастазов приблизительно у 70% пациенток без соответствующих симптомов [3, 16, 21, 23, 25].

Важную роль в развитии злокачественных новообразований играют факторы роста, стимулирующие развитие новых сосудов в опухоли — неоангиогенез. Молекулы факторов роста, в т.ч. и бетаEndothelial Cell Growth Factor (VEGF), связываются на поверхности эндотелиальных клеток, составляющих внутреннюю оболочку сосудов, со специальными белковыми структурами — рецепторами. Рецепторы появляются под влиянием веществ, которые вырабатывает злокачественная опухоль. На нормальных клетках эндотелия в здоровом организме таких рецепторов нет. Как только молекула VEGF связалась с рецептором, инициируется целый каскад биохимических событий: клетки эндотелия начинают интенсивно делиться и катализируют синтез  ферментов  — металлопротеаз, которые расщепляют обволакивающий эндотелий внеклеточный матрикс и оболочку сосудов. Через образовавшиеся  пространства эндотелиальные  клетки выходят наружу и мигрируют по направлению к опухоли [2, 8, 38].

Переход от бессосудистой стадии развития опухоли к сосудистой связан, по мнению L. Е. Biumenson и Т. D. J. Bross, с аноксическими условиями, создающимися в центре опухолевого зачатка. Применив теорию диффузии О2 в сферическую массу, авторы рассчитали, что такие условия возникают при достижении опухолью диаметра 2-3 мм. Совпадение расчетных данных авторов с максимальными реальными размерами аваскулярных опухолей позволило сделать заключение о том, что снижение содержания О2  в центре опухоли может явиться стимулом для повышения выработки VEGF [5].

Прорастание сосудов в опухолевый зачаток способствует становлению новообразования и делает возможным вымывание злокачественных клеток в кровоток и их дальнейшую диссеминацию.

Фактор роста васкулярного эндотелия VEGF — гликопротеин, связывающийся только с эндотелиальными клетками и стимулирующий их пролиферацию. Этот фактор усиленно продуцируется клетками некоторых опухолей человека, в частности рака яичников, способствуя неоваскуляризации опухоли и, возможно, связанной с этим ранней ее диссеминации. Кроме ангиогенного действия VEGF значительно усиливает проницаемость сосудов; с этим его свойством связывают локальную экстравазацию, наблюдаемую в ряде опухолей, например образование асцита при раке яичников [9, 12, 20].

VEGF и основной фактор роста фибробластов (bFGF) считаются одними из важных индукторов опухолевого ангиогенеза. Экспрессия VEGF повышается при гипоксии или активации некоторых онкогенов. Повышенная экспрессия р53 приводит к репрессии транскрипции гена VEGF, а также гена HIF -1.

 Экспрессия VEGF значительно ниже в опухолях, не содержащих р53 мутантного типа, и с низкой степенью васкуляризации. Экспрессия VEGF в плоскоклеточных карциномах обратно коррелирует с общей выживаемостью больных [13, 28–30, 39].

Экспрессия VEGF в злокачественных опухолях молочной железы связана с неблагоприятным прогнозом. Определение и мониторинг уровня VEGF в сыворотке крови в процессе лечения позволяет оценить возможность применения этого показателя для индивидуализации системного лечения больных РМЖ. Представленные впервые в 2008 г. данные об эффективности ингибитора VEGF бевацизумаба при метастатическом РМЖ придают этому компоненту таргетной терапии особую актуальность [41].

Клинические данные продемонстрировали, что гуманизированные моноклональные антитела (препарат бевацизумаб), прицельно действующие на важнейшую  молекулу  с  проангиогенными  свойствами, а именно — сосудистый эндотелиальный фактор роста, могут увеличить продолжительность жизни больных метастатическим колоректальным раком и РМЖ при назначении в качестве терапии первой линии в комбинации с химиопрепаратами.

Экспрессия VEGF стимулируется множеством проангиогенных факторов, включая эпидермальный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, тромбоцитов и интерлейкин-1 б. Кроме того, уровни VEGF непосредственно регулируются такими факторами окружающей среды, как рН, давление и концентрация кислорода. Общее влияние этих различных факторов заключается в опосредованной через VEGF стимуляции важных для ангиогенеза факторов, включая антиапоптотические белки, молекулы клеточной адгезии и металлопротеиназы [31, 40].

Незрелые кровеносные сосуды существуют преимущественно на этапе развития организма, а у взрослых — лишь в некоторых ситуациях, например, в процессе заживления ран или заболеваний, характеризующихся    аномальным     ангиогенезом, например, онкологических. В отсутствие ростовых сигналов эндотелиальные клетки этих незрелых кровеносных сосудов подвергаются программированной клеточной гибели (апоптозу). VEGF препятствует апоптозу эндотелиальных клеток в незрелых кровеносных сосудах, тем самым сохраняя их жизнеспособность. В отличие от этого, зрелые кровеносные сосуды, из которых сформирована сосудистая система взрослого, больше не нуждаются в VEGF для своего выживания и поэтому вряд ли будут страдать от подавления активности VEGF [10].

VEGF стимулирует проницаемость мелких кровеносных сосудов. Повышенная проницаемость ведет к диапедезу белков плазмы через стенку сосуда и формированию экстравазального фибринового геля. Этот гель представляет собой подходящую среду для роста клеток эндотелия. В присутствии высоких концентраций VEGF, характерных для онкологических  заболеваний,  сосуды  приобретают чрезвычайно высокую проницаемость. Следствием этого является высокое интерстициальное давление в опухоли и неравномерная доставка в опухоль питательных веществ, кислорода и лекарственных препаратов. Эти нарушения можно устранить с помощью анти-VEGF терапии [11, 15].

Для большинства злокачественных опухолей, в т.ч. и для РМЖ, характерна чрезмерная продукция изомерной формы пируваткиназы, так называемой опухолевой пируваткиназы М-2 (Tu M2-PK). Этот изомер высвобождается из опухолевых клеток в кровоток. Повышенные концентрации данного маркера указывают на перестройку клеток с нормального типа метаболизма на опухолевый. Значения пируваткиназы М-2 коррелируют со степенью злокачественности опухоли [4].

Этот новый тип онкомаркера является на сегодняшний день единственным метаболическим маркером. Разработан высокоспецифичный иммуноферментный тест для количественного определения Tu M2-PK в плазме крови, полученной с помощью этилендиаминтетрауксусной кислоты. В данном тесте используются два типа моноклональных антител к разным эпитапам опухолевой пирувактиназы М2. Данный энзим является высокоспецифичным и может быть маркером выбора для диагностики различных опухолей.

Определение Tu M2-PK при раке основано на том, что его изменение универсально и, как полагают исследователи, связано с особым метаболизмом клеток опухолей, в т.ч. и с их ускоренным ростом [17].

Количественное определение уровня Tu М2-РК осуществляется с помощью специфичных моноклональных антител в пробах этилендиаминтетрауксусной кислоты плазмы. Целесообразность определения Tu М2-РК в настоящее время клинически подтверждена при исследовании различных злокачественных опухолей. Повышенные уровни Tu М2-РК выявлены у пациентов с разнообразными типами опухолей: со злокачественными опухолями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в т.ч. толстой кишки, желудка, пищевода и поджелудочной железы, а также раком почек; раком молочной железы; раком легких [22, 27].

 Изменение уровня Tu М2-РК отражает базовые сдвиги в метаболизме при многих видах опухолей. Поэтому использование соответствующего теста весьма перспективно в целях: контроля эффективности лечения (радиои химиотерапии или хирургического вмешательства); выявления возможных рецидивов и метастазов; обеспечения полезной дополнительной информации, облегчающей диагностику и выявление различных опухолей.

Наиболее ранние исследования проведены при раке почки. Oremek et al. опубликовали результаты, продемонстрировавшие   четкие   различия   между значениями Tu М2-РК у больных раком почек и у пациентов контрольной группы с воспалительными заболеваниями почек. В дополнение к этому они выявили корреляционную связь между концентрацией Tu М2-РК и стадией опухоли, определяемой по шкале Робсона [24, 26].

Практический интерес представляет анализ изменения уровней Tu М2-РК у пациентов после хирургического вмешательства — резекции опухоли. После успешной операции уровень Tu М2-РК возвращался к норме через 11 недель или ранее. Этому, как правило, предшествовало первоначальное повышение уровня Tu М2-РК в крови — феномен, хорошо известный у некоторых других опухолевых маркеров [32, 33].

В случае рецидива или метастазирования опухоли значения концентрации Tu М2-РК оставались высокими или вновь возрастали. На основании полученных результатов авторы пришли к выводу, что Tu М2-РК является «полезным маркером, пригодным для выявления и мониторирования и позволяющим восполнить существующий пробел в диагностике рака почек».

В недавнем исследовании Lueftner et al. проанализировали возможность использования маркеров Tu М2-РК и СА27.29 (СА15-3) для оценки ответа на проводимую химиотерапию при поздних стадиях рака молочной железы. Результаты наблюдения за 67 пациентами убедительно свидетельствовали, что Tu М2-РК обеспечивал клинициста дополнительной информацией, которая помогала оценить реакцию опухоли на химиотерапию.

Исследователи отметили, что динамика показателей Тu М2-РК отражает изменение питания опухоли и активность болезни, тогда как сдвиги содержания СА27.29 (СА15-3) — имеющуюся опухолевую нагрузку. Эти результаты показали целесообразность использования сочетания Tu М2-РК и СА27.29 (СА15-3) для получения полной информации, позволяющей онкологу мониторировать и оценивать ход лечения [34-37].

Как «метаболический опухолевый маркер» Tu М2РК представляет концептуально новый метод диагностики злокачественных опухолей и мониторирования их развития.

Таким образом, изучение факторов роста и регуляторов неоангиогенеза представляется перспективным направлением в диагностике и мониторинге злокачественных новообразований молочной железы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аникеева, Н.В. Роль рецепторов эстрогенов, прогестерона, андрогенов, онкобелка HER-2, антигена Ki-67 в прогнозе рака молочной железы: дис. … канд. биол. наук: 14.00.14, 14.00.46 / Н.В. Аникеева. – СПб., 2006. – 138 с.
2. Влияние фотодинамической терапии на ангиогенез и метастазирование карциномы легкого Льюис / И.А. Лисняк [и др.] // Ин-т экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого, НАН Украины, Киев. – 2006.
3. Герштейн, Е.С. // Маммология. – 2005. – № 1. –С. 65-69.
4. Исследование серологического опухолевого маркера Tu M2-PK у больных раком почки / Н.С. Сергеева [и др.] // Рос. онкол. журн. – 2005. –№3. – С. 30-32.
5. Комбинации и композиции, которые оказывают воздействие      на        функцию        систем VEGF/рецептор VEGF и ангиопоэтин/рецептор TIE (II), и их применение: пат. РФ, № 2292221 / Г. Зимайстер, М. Хаберэй, К.Х. Тираух; заявитель Шеринг Акциенгезельшафт. – № а2003100502/15; заявл. 20.06.01; опубл.27.01.07 // 2007. – № . – С.
6. Комбинации регулирующих рост факторов и гормонов для лечения неоплазии: пат. РФ, № 2321422 / Ф.Э. Бовер, Б.Р. Басульто, В.Э. Пиментель, Б.Х. Хунко, А.Ф. Фуентес, М.Н. Артега, А.Л. Кальсада, Д.Э. Эрнандес, С.Е. Лопес, Н.Ф.Э. Гилльен, С.Г. Чинеа; заявитель Сентро Де Инженьериа Генетика и Биотекнологиа. – № а2005123813/13;      заявл.     22.12.03; опубл. 10.04.08 // 2008.
7. Копнин, Б.П. Современные представления о механизмах злокачественного роста: материалы X российского онкологического конгресса / Б.П. Копнин. – М., 2007. – С. 3-8.
8. Модуляторы ангиогенеза и проницаемости сосудов: пат. РФ, № 2271216 / Д.А. Череш, Б. Элисейри, Р. Пол; заявитель Дзе Скриппс Рисерч Инститьют. – № а2002119399/15; заявл.22.12.00; опубл. 10.03.06 // 2006. – № . – С.
9. Полиморфизм гена сосудистого эндотелиального фактора роста у японских пациентов с саркоидозом / K. Morohashi [et al.] // Chest. –2003. – Vol. 123. – P. 1520-1526.
10. Сепсис? Блокируйте фактор роста сосудистого эндотелия! // Клиническая онкология. – 2007. –Т. 9, № 1. – В Интернет-журнале «Коммерческая биотехнология» http://www.cbio.ru/.
11. Шишкин, А.А. Изменения экспрессии роста эндотелия сосудов VEGF-С и VEGF-D и их рецепторов в некоторых злокачественных новообразованиях человека: дис. … канд. биол. наук:14.00.14 / А.А. Шишкин. – М., 2003. – 144 с.
12. Щербаков, А.М. Роль ангиогенного фактора VEGF, его рецепторов и антиапоптотических сигнальных белков Akt и BCL-2 в развитии гормональной резистентности рака молочной железы: дис. … канд. биол. наук: 14.00.14 / А.М. Щербаков. – М., 2006. – 132 с.
13. Эндостатин: современные представления о его роли и механизмах действия / А.В. Дигтярь [и др.] // [Электронный ресурс]. – 2006. – Режим доступа: http://molbiol.ru/biochem. – Дата доступа: 01.07.2008.
14. American  Society  of  Clinical  Oncology  2007 Update of Recommendations for the Use of Tumor Markers in Breast Cancer / L. Harris [et al.] // J. Clin. Oncol. – 2007. – Vol. 25, № 33. – P. 5287-5312.
15. Bachelder, R.E. // CXCR4. Cancer Res. – 2002. –Vol. 62, № 24. – P. 7203-7206.
16. Clinical evaluation of the simultaneous determination of CA 15-3, CA 125 and sHER2 in breast cancer / D. Baskic [et al.] // Biomarkers. –2007. – Vol. 12, № 6. – Р. 657-667.
17. Comparison of the Tumor Markers M2-PK, CEA and CYFRA-21 in the Diagnosis of Lung Cancer / Schneider J. [et al.] // Abstract at the 10th International Hamburg Symposium on Tumor Markers. 5-7th December, 1999.
18. Double Role for Pyruvate Kinase Type M2 in the Expansion of Phospometabo-lite Pools Found in Tumor Cells / Eigenbrodt E. [et al.] // Critical Reviews in Oncogenesis. – № 3. – P. 91-115.
19. Immunohistochemical detection of EGFR, p185(erbB-2), Bcl-2 and p53 in breast carcinomas in pre-menopausal and post-menopausal women /L. Talley [et al.] // Biotech. Histochem. – 2008. – Vol. 83, № 1. – P. 5-14.
20. Ferrara, N. // EXS. – 2005. – Vol. 94. – P. 206-231.
21. Long-term prognostic study of carcinoembryonic antigen (CEA) and carbohydrate antigen 15-3 (CA15-3) in breast cancer / M. Uehara [et al.] // Int. J.Clin. Oncol. – 2008. – Vol. 13, № 5. – Р. 447-451.
22. Marker  for  Renal  Cell  Carcinoma  (RCC):TheDimeric Form of Pyruvate Kinase Type M2 (TuM2-PK) / Wechsel H.W. [et al.] // AnticancerRes. – 1999. – Vol. 19. – P. 2583-2590.
23. MMP-2, MMP-9, VEGF and CA 15.3 in breast cancer / M. Quaranta [et al.] // Anticancer Res. –2007. – Vol. 27, № 5B. – Р. 3593-3600.
24. Plasma Levels of Tumor Type M2 Pyruvate Kinase Indicate Benefit from Specific Therapy in Advanced Breast Cancer / Lueftner D. [et al.] // Abstract from Proceedings of ASCO. – 2000. – Vol. 19-136a (533).
25. Preoperative CA 15-3 and CEA serum levels as predictor for breast cancer outcomes / B.W. Park [et al.] // Annals of Oncology. – 2008. – Vol. 19, №4. – P. 675-681.
26. Quantification of Tumor Type M2-Pyruvate Kinase (Tu M2-PK) in Human Car-cinomas / Eigenbrodt E. [et al.] // Anticancer Research. – Vol. 17. – P. 3153-3156.
27. Quantitative Detection of Tumor M2-PK in Serum and Plasma / Hugo F. [el al.] // Anticancer Res. –Vol. 19. – P. 2753-2758.
28. Role of vascular endothelial growth factor in the stimulation of cellular invasion and signaling of breast cancer cells / D.J. Price [et al.] // Cell Growth Differ. – 2001. – Vol. 12, № 3. – P. 129-135.
29. Serum vascular endothelial growth factor (VEGF) levels    correlate with     tumor   VEGF    and    p53 overexpression         in         endocrine positive primary breast cancer / F. Iovino [et al.] // Cancer Invest. –2008. – Vol. 26, № 3. – P. 250-255.
30. Suppression of breast cancer metastasis through the inhibition of VEGF-mediated tumor angiogenesis / Jun Zhang [et al.] // Cancer Ther. –2007. – Vol. 5. – P. 273-286.
31. The determination of VEGF and MVD, among patients      with     primary           breast  cancer /           A. Thielemann [et al.] // Pathol. Oncol. Res. – 2008. – Vol. 14, № 2. – P. 137-144.
32. The Pyruvate Kinase Isoenzyme Tumor M2 (TuM2-PK) as a Tumor Marker for Renal Carcinoma / Oremek G.M. [et al.] // Anticancer Res. – Vol. 19. – P. 2599-2602.
33. The Tumor Marker M2-PK: An Application in the Diagnosis of Gastrointestinal Cancer / Schulze G. [et  al.]  // Abstract  at  the  10th  International Hamburg Symposium on Tumor Markers. 5-7th December, 1999.
34. Tu M2-PK — новый опухолеассоциированный маркер рака почки / Н.С. Сергеева [и др.] //Клин. лаб. диагностика. – 2005. – №9. – С. 17-18.
35. Tumor  M2-PK  and  Related  Enzymes  in  the Metabolic Shift of Tumor Cells / Grimm H. [et al.] // Abstract at the 10th International Hamburg Symposium on Tumor Markers. 5-7th December,1999.
36. Tumor M2-PK: A Promising Tumor Marker in the Diagnosis of Gastrointestinal Cancer / Hardt P.D. [et  al.]  // Abstract  al  the  10th  International Hamburg Symposium on Tumor Markers. – 5-7th December, 1999.
37. Tumor M2-PK: A Promising Tumor Marker in the Diagnosis of Gastrointestinal Cancer / Hardt P.D. [et al.] // Abstract at Digestive Diseases Week,2000.
38. Tumor-specific VEGF-A and VEGFR2 in postmenopausal breast cancer patients with long-term follow-up.Implication of  a  link  between  VEGF pathway and tamoxifen response / L. Ryden [et al.] // Breast Cancer Res Treat. – 2005. – Vol. 89, № 2. – P. 135-143.
39. Vascular endothelial growth factor A (VEGF A) as individual prognostic factor in invasive breast carcinoma / A.M. Cimpean [et al.] // Rom. J. Morphol. Embryol. – 2008. – Vol. 49, № 3. – Р. 303-308.
40. VEGF (165) requires extracellular matrix components to inducemitogenic effects and migratory response in breast cancer cells / T. Miralem [et al.] // Oncogene. – 2001. – Vol. 20, №39. – P. 5511-5524.
41. VEGF as a Marker for Outcome Among Advanced Breast  Cancer  Patients   Receiving  anti-VEGF Therapy with     Bevacizumab and Vinorelbine Chemotherapy / Harold J.B. [et al.] // Clin. Cancer Res. – 2008. – Vol. 14. – P. 1078.

Данная статья взята из журнала «Медицинские новости», № 5-6, 2010.

Комментировать

Нажмите для комментария

Мы на Facebook