Ещё раз о взаимоотношении диагнозов «хронический гастрит» и «функциональная диспепсия»

Взаимоотношения между диагнозами “хронический гастрит” и “функциональная диспепсия”, современное их определение, основные варианты терапии. Характеристика нового комбинированного препарата – Омез Д, содержащего омепразол и домперидон, его фармакологические эффекты и показания к применению.

Автор: Булгаков Сергей Александрович – доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник НИИ фундаментальных и прикладных биомедицинских исследований ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Рассматриваются взаимоотношения между диагнозами “хронический гастрит” и “функциональная диспепсия”, приводится современное их определение, обсуждаются основные варианты терапии. Дается характеристика новому комбинированному препарату – Омез Д, содержащему омепразол и домперидон, описываются его фармакологические эффекты и показания к применению. Обсуждается возможность использования  О меза  Д не только для лечения функциональной диспепсии, но в определенных случаях и в терапии  хронического гастрита.  Ключевые  слова:  хронический  гастрит,  функциональная  диспепсия, комбинированные препараты, омепразол, домперидон,  Омез Д  .

Несмотря на достаточно большой поток научных сообщений, посвященных проблемам хронического гастрита (ХГ) и функциональной диспепсии (ФД), четкого представления об этих патологиях и взаимоотношении одноименных диагнозов у значительного числа практикующих врачей не сложилось. Врачи и сегодня чаще оперируют диагнозом “хронический гастрит”, чем “функциональная диспепсия”. Возможно, здесь сказывается сила инерции, т. к. несколько поколений врачей широко пользовались диагнозом ХГ, но, возможно, сказывается и недостаточная информированность медицинских работников.

Напомним, что под термином “диспепсия”, как правило, понимают боль или дискомфорт в верхней части живота, преимущественно по срединной линии. В соответствии с Римскими критериями III, утвержденными в 2006 г. [1], под ФД подразумевают симптомы, относящиеся к эпигастрию, в отсутствие органических, системных и метаболических заболеваний, с которыми можно было бы связать эти проявления, причем симптомы диспепсии должны прослеживаться не менее 3 месяцев на протяжении 6 месяцев.

При этом ФД должна включать оди или более из указанных ниже симптомов:

чувство переполнения в эпигастрии после еды;

раннее насыщение;

боль в эпигастрии;

чувство жжения в эпигастральной области.

Заметим, что в этом документе из списка диспепсических симптомов изъят термин “дискомфорт”. Это объясняется неопределенностью данного термина и нередко различной его трактовкой. Римские критерии III выделяют два варианта ФД: эпигастральный болевой синдром (ЭБС) и постпрандиальный дистресс-синдром (ПДС), который ранее соответствовал дискинетическому варианту. Заметим, что синдром боли в эпигастрии часто сочетается с ПДС. В настоящее время объяснением наличия такой группы пациентов является взаимосвязь между патогенетическими механизмами, включая нарушения моторики гастродуоденальной зоны в ответ на увеличение дуоденальной экспозиции (нарушение висцерального восприятия) кислоты у одного и того же больного [2]. По данным Ивашкина В.Т. и соавт. [3], частота сочетания болевого варианта ФД и ПДС составляет у пациентов с ФД 30,7 %, некоторые авторы сообщают о еще более высоком проценте. Распространенность ФД необычайно высока практически во всех индустриально развитых странах и составляет от 11 до 29 % [4], однако можно предполагать, что истинные цифры намного выше.

Еще раз хочется подчеркнуть, что клинические симптомы характерные для ФД развиваются у больных не благодаря воспалительным процессам в слизистой желудка, а только в результате нарушений желудочной секреции, моторики желудка, изменений висцеральной чувствительности или гормонального дисбаланса.

Если ситуация с клиническим диагнозом ФД просматривается достаточно четко, то современное толкование диагноза ХГ требует дополнительного разъяснения. В соответствии с современной трактовкой [3] ХГ можно характеризовать как длительно протекающее заболевание, характеризующееся развитием структурных изменений слизистой оболочки желудка (лимфоидно-плазмоклеточная инфильтрация, нарушение регенерации эпителиальных клеток с перестройкой желез и т. д.).

 При этом ХГ обычно протекает бессимптомно, без клинических проявлений. Это приводит нас к заключению, что диагноз ХГ является только морфологическим (в отличие от клинического диагноза ФД). Подтверждением сказанному служит отсутствие полного регресса симптомов диспепсии у лиц, получавших антихеликобактерную терапию и достигших морфологических ремиссий картины ХГ.

В настоящее время в зарубежной литературе встретить диагноз ХГ можно только при изучении работ, связанных  с  морфологией  желудка,  например  при  рассмотрении  проблем,  ассоциирующихся  с  инфекцией Helicobacter pylori (HP). Зарубежные врачи практически исключили диагноз ХГ, заменив его диагнозом ФД, но всегда ли это оправданно? Постараемся рассмотреть эту ситуацию более подробно.

В настоящее время можно оперировать несколькими классификациями ХГ – Сиднейской, Хьюстонской и дополнительной системами OLGA (Operative link for Gastritis Assessment), каждая из которых имеет свои преимущества и особенности. В соответствии с Хьюстонской классификацией выделяются следующие варианты ХГ: неатрофический гастрит (ассоциированный с H. pylori, или поверхностный диффузный антральный, или типа В); атрофический гастрит (аутоиммунный диффузный тела желудка или типа А) и мультифокальный (ассоциированный с H. pylori). Выделены также особые формы (химический или типа С, лимфоцитарный, эозинофильный и др.).

В клинической практике врачи наиболее часто сталкиваются с ХГ типа В, в развитии которого определяющую роль играет колонизация слизистой желудка инфекцией H. pylori. Заражение хеликобактером ведет к появлению воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке желудка, причем наличие H. pylori всегда сопровождается морфологическими признаками гастрита [4, 5]. Первоначально поверхностные гастритические изменения локализируются в антральном отделе желудка, затем они захватывают фундальный отдел, становятся диффузными с атрофическими явлениями и перестройкой эпителия по пилорическому и кишечному типам. Решающим моментом при установлении диагноза ХГ является эндоскопическое исследование с проведением гистологического анализа биоптата (5 биоптатов из различных отделов слизистой оболочки желудка).

Изучение уровней сывороточных маркеров – пепсиногена и гастрина-17 (исследование “Гастропанель”) также дает информацию, достаточно точно отражающую наличие выраженной атрофии слизистой оболочки фундального отдела.

Известно, что у больных HP-ассоциированным ХГ перестройка эпителия может закончиться его дисплазией, что грозит развитием онкологического процесса – аденокарциномы кишечного типа. Больше половины всех случаев рака желудка обусловлены наличием и колонизацией H. pylori слизистой оболочки желудка.

Исходя из приведенных рассуждений, отказ от диагноза ХГ на всех этапах наблюдения за больным кажется неоправданным, т. к. врач теряет важный ориентир: сейчас он знает, что диагноз ХГ (особенно с атрофическими формами) ассоциируется с повышенными риском рака желудка. Соответственно, врач уже на ранних стадиях атрофических изменений может и должен назначать эрадикационную терапию, что может предотвращать или отодвигать во времени развитие онкологического заболевания.

Как мы уже отмечали выше, диагноз ФД помогает правильно рассмотреть патогенез диспепсических симптомов, прослеживающихся у больного, что помогает оптимизировать лечение. Складывается впечатление, когда диагнозы ФД и ХГ должны не противопоставляться, а дополнять друг друга, облегчая врачу решение вопросов терапии и наблюдения за больным.

По мнению В.Т. Ивашкина и соавт., “при наличии эндоскопически подтвержденного диагноза ХГ и клинического симптомокомплекса, характерного для ФД, возможна комбинация этих понятий и шифрование их в МКБ-10 как в рубрике “Хронический гастрит”, так и в рубрике “Функциональное расстройство желудка”[5]. Подобный компромисс можно считать оправданным и вполне реальным.

 Хочется подчеркнуть, что принятые международные критерии в отношении ФД не лишены недостатков. Например, это отказ от выполнения больным эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) в отсутствие у них т. н. симптомов тревоги. Вместе с тем известно, что эти симптомы не всегда имеются у пациентов с опухолевыми поражениями верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В подобных случаях ЭГДС заменяется тестированием на инфекцию H. pylori и при положительном исходе в обязательном порядке осуществляется эрадикация.

В этом состоит смысл известной концепции “test and treat” (“диагностировать неинвазивно и лечить”). Но при такой схеме действий можно пропустить предопухолевые состояния в слизистой оболочке желудка. Возможно, такая практика может применяться для молодых людей с умеренными диспепсическими проявлениями, однако с подобными рекомендациями сложно согласиться, когда речь идет о пациентах старших возрастных групп.

Вопросы терапии больных с диагнозами ХГ и ФД также достаточно сложны. Во многих случаях в терапии этих расстройств используются идентичные препараты и сходные лекарственные схемы. Так, например, в основе современного лечения больных ХГ, вызванным H. pylori, лежит этиологическая терапия, направленная на эрадикацию инфекции. Как правило, она либо осуществляется путем назначения трехкомпонентной схемы (ингибитор протонной помпы [ИПП] + кларитромицин + амоксициллин), либо используют резервную четырехкомпонентную схему (ИПП + препарат висмута + 2 антимикробных средства).

В ряде исследований показано, что существует взаимосвязь между диспепсическими явлениями у больных ФД и наличием инфекции H. pylori. В этой группе больных чаще выявляли ослабление моторики антрального отдела и замедление эвакуации из желудка, чем у HP-негативных пациентов [4, 5]. Однако ситуация с применением антихеликобактерной терапии в лечении ФД далеко не так однозначна, как при ее использовании в лечении ХГ.

Длительное время велись дискуссии вокруг вопроса о целесообразности назначения эрадикационной терапии. Предметом спора являлась неоднородность получаемых результатов. Так, L.E. Mazzoleni и соавт. [6] сообщали, что проведенная ими эрадикационная терапия положительно повлияла на частоту диспепсических жалоб у больных ФД в сравнении с пациентами, получавшими плацебо, причем анализ проводился в отдаленном периоде – через 12 месяцев после окончания лечения. На достаточно высокую частоту (39 %) купирования диспепсических проявлений после эрадикации H. pylori в сравнении с группой плацебо (3 %) указывают K.A. Gwec и соавт. [7].

Однако эти результаты опровергаются данными многих исследователей, указывающих в своих работах, что антихеликобактерная терапия не оказывает значимого эффекта на частоту и выраженность симптоматики ФД ни после ее окончания, ни в отдаленные сроки (анализировались данные за периоды от 3 до 12 месяцев) [8, 9]. В метаанализе исследований (3168 больных ФД) сделан вывод о сравнительно небольшом преимуществе эрадикационной терапии перед плацебо в отношении ликвидации диспепсических жалоб [10].

Несмотря на такие неоднородные результаты, согласительное совещание Маастрихт-III приняло решение проводить эрадикацию H. pylori у больных ФД (в первую очередь в странах с высокой инфицированностью населения, к числу которых можно отнести и РФ). В основе решения – попытка снизить риск возникновения рака желудка и язвенной болезни, при этом остаточные явления диспепсии не являются критическими и могут сохраняться. Непосредственно схемы эрадикационной терапии при ФД остаются классическими (дополнительно рекомендованы удвоенные дозы ИПП), срок лечения составляет 7 или 14 дней.

Антихеликобактерная терапия проводится, как правило, у пациентов с язвенноподобным (или ЭБС) вариантом ФД и доказанным наличием инфекции, в то же время при ПДС-варианте логично применение современных прокинетиков (стимуляторов моторики ЖКТ). Из достаточно большого числа препаратов этой группы в настоящее время широко используются лишь антагонисты дофаминовых рецепторов (домперидон и метоклопрамид) и препарат с комбинированным механизмом действия – итоприда гидрохлорид [11].

 Фармакологические эффекты домперидона и метоклопрамида обусловлены блокадой дофаминовых рецепторов. Домперидон не проникает через гематоэнцефалический барьер, он воздействует на дофаминовые рецепторы, локализующиеся в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки. В отличие от домперидона метоклопрамид обладает и центральным, и периферическим антидофаминергическим действием. В целом препараты этой группы усиливают сократительную способность желудка, ускоряют прохождение пищи и эвакуацию ее из желудка, повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера. Оба средства улучшают антродуоденальную координацию (распространение перистальтических волн из антрального отдела желудка через привратник к 12-перстной кишке).

Достаточно многочисленные побочные эффекты, которыми обладает метоклопрамид (экстрапирамидные нарушения, гиперкинезы, головная боль, депрессия, гормональные расстройства – гиперлактинемия, гинекомастия и др.), сдерживают его широкое применение, и сейчас клиницистами отдается предпочтение домперидону.

Эффективность домперидона доказывают данные мета-анализа четырех работ, в которых этот прокинетик сравнивался с плацебо. Домперидон чаще и эффективнее устранял симптомы диспепсии у больных ФД, чем это наблюдалось у пациентов, получавших плацебо [12]. По данным Кокрейновского метаанализа [13], домперидон, метоклопрамид и мозаприд более эффективны, нежели плацебо-терапия, и положительный результат от их приема следует ожидать в группе пациентов с ПДС.

Домперидон хорошо сочетается с ИПП, причем подобное сочетание лекарственных средств представляется весьма выгодным при комбинации симптомов ЭБС и ПДС (ранее, в соответствии с Римскими критериями II, этот вариант терапии присутствовал и назывался неспецифическим, однако из Римских критерий III он исключен).

Сегодня в распоряжении врачей появился прокинетик с комбинированным механизмом действия – итоприда гидрохлорид. Он является и антагонистом дофаминовых рецепторов, и блокатором ацетилхолинэстеразы одновременно, при этом происходит активация высвобождения ацетилхолина со снижением уровня его деградации [4, 5]. Итоприда гидрохлорид усиливает пропульсивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение, оказывает противорвотный эффект. Данные клинических исследований указывают на эффективность этого лекарственного средства в отношении субъективных проявлений ФД и степени их выраженности [13].

Еще одним направлением в поиске новых средств фармакотерапии ФД является разработка комбинированных препаратов [15]. Для их создания выбираются лекарственные компоненты, эффективно купирующие различные проявления ФД. Например, комбинация омепразола и домперидона практически идеальна для лечения неспецифического варианта ФД (кстати, наиболее часто встречающегося в практике), когда имеют место жалобы и симптомы, характерные как для ЭБС, так и для ПДС. Представляется, что комбинация ИПП и прокинетика может обеспечить как купирование болей в эпигастрии, так и нормолизацию моторики желудка и пищевода. В этом случае купирование проявлений ФД, характерных для ЭБС-варианта, выглядит вполне логичным.

Недавно на фармацевтическом рынке РФ появился новый комбинированный препарат, сочетающий в одной капсуле омепразол (ИПП) и домперидон (прокинетик), получивший название Омез Д. Новое лекарственное средство, предназначенное для лечения функциональных заболеваний ЖКТ, разработано компанией Dr. Reddy’s Laboratories Ltd. Основные его компоненты представлены в дозировках по 10 мг каждого вешества. Двойной механизм действия обеспечивает ингибицию секреции соляной кислоты (омепразол) и регуляцию моторной функции пищеварительного канала (домперидон), определенный вклад вносит и противорвотный эффект домперидона, повышающего тонус нижнего сфинктера пищевода. Лекарство Омез Д рекомендова но к применению при ФД и желудочно-пищеводном рефлюксе.

 Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, имеющая некоторые общие с ФД патофизиологические механизмы [16], также может рассматриваться в качестве показания к применению этого комбинированного препарата. В последнее десятилетие омепразол и домперидон достаточно часто назначаются совместно при лечении ГЭРБ. Такая комбинация обладает дополняющим действием, эффективно контролирует проявления ГЭРБ, уменьшает суточную дозу лекарств и снижает количество и выраженность побочных эффектов.

Эффективность Омеза Д в лечении ФД недавно была подтверждена в ходе проведенных клинических испытаний. В исследованиях Пасечникова В.Д., и Пасечникова Д.В. [2], включивших 60 больных (возраст – 18–75 лет) с типичными для ФД проявлениями и жалобами, отсутствием эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ, была оценена терапевтическая оценка Омеза Д в отношении купирования симптомов ФД. Омез Д назначался по 1 капсуле 2 раза в день за 20 мин. до еды в течение 4 недель [16].

Среди всех больных ФД были выделены три группы пациентов, две из которых соответствовали Римским критериям III, то есть ЭБС и ПДС, и третья группа, сочетающая признаки ЭБС и ПДС в пропорции 53 %, 32 % и 15 % соответственно. В ходе работы оценивалась динамика изменений в клинической картине, проводилось сравнение средних величин индексов симптомов до и после терапии комбинированным средством. Лечение Омезом Д оказывало положительное воздействие на основные проявления ФД, корригирующее влияние на клиническое течение заболевания.

Последнее характеризуется снижением суммарного индекса основных симптомов. Выделение группы больных с сочетанием синдромов ЭБС и ПДС, а также купирование синдромов при назначении Омеза Д свидетельствует об общности ряда патогенетических процессов, обусловливающих появление симптомов в различных группах пациентов с ФД. Авторы [2] полагают, что применение фиксированной комбинации прокинетика и ИПП, в частности, Омеза Д, является патогенетически обоснованным шагом при выборе оптимальной терапии больных ФД.

Зная, что под маской диагноза “хронический гастрит” в нашей стране нередко скрывается диагноз ФД, можно предположить, что назначение в таких случаях комбинированных лекарств, основанных на сочетании ИПП и прокинетиков, может быть оправданным. Вместе с тем не будем забывать, что ХГ практически всегда обнаруживается у пациентов с ФД [5], и тогда реально рассчитывать на помощь комбинированных средств в лечении этих заболеваний. Можно предположить, что и ХГ в определенных ситуациях также может быть объектом лечения Омезом Д. В этом случае реально рассчитывать, что прием Омеза Д ликвидирует или облегчит жалобы и проявления функционального происхождения, что, как правило, и отягощает жизненный статус пациента с ХГ.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что в данном сообщении рассмотрены достаточно сложные проблемы взаимоотношения диагнозов ХГ и ФД с позиций сегодняшнего дня. Не следует забывать, что многие факты, касающиеся данной проблемы, достаточно противоречивы и до конца не решены. Тем не менее следует приветствовать стремление гастроэнтерологов разных стран продолжить работу по выработке единых взглядов и подходов к трактовке рассматриваемых заболеваний. Что касается терапии этих расстройств, то появление комбинированных лекарств, в частности Омеза Д, может расширить фармакотерапевтический арсенал и существенно помочь пациентам.

Литература:

1.  Drossman  DA.  The  functional  gastrointestinal  disorders  and  the  Rome  III  process.  Gastroenterology 2006;130(5):1377–90.

2. Ивашкин В.Т., Шетпулин А.А., Баранская Е.К. и др. Рекомендации по обследованию и лечению больных с синдромом диспепсии. М., 2001. 30 с.

3. Mahadeva S, Gohk L. Epidemiology of functional dyspepsia. World J Gastroenterol 2006;12:2661–66.