Эпидемиология и профилактика цитомегаловирусной инфекции

Врожденная цитомегаловирусная инфекция. Про­блема внутриутробных и перинатальных инфекций. Источники инфекции и пути передачи. Факторы риска. Состояние иммунитета. Особенности клинической картины. Диагностика. Диспансерное наблюдение. Неспецифическая профилактика. Специфическая пассивная профилактика и специфическое лечение. Специфическая активная профилактика.

Актуальность проблемы

В последние годы значительно возрос интерес к про­блеме внутриутробных и перинатальных инфекций, среди которых особое внимание уделяется герпесви­русным инфекциям и, в частности, цитомегаловирусной инфекции. Герпетическая и цитомегаловирусная инфекции остаются одной из ведущих причин мертворождаемости, самопроизвольных выкидышей, пре­ждевременных родов, заболеваемости новорожден­ных и младенческой смертности: согласно отечествен­ной статистике, внутриутробные инфекции развивают­ся у 27,4-36,6 % детей, рожденных живыми, а в струк­туре причин смертности новорожденных инфекцион­ная патология занимает 1-3 место, обусловливая от 11 до 45 % потерь, мертворождаемость при этой патоло­гии достигает 14,9 — 16,8 % [Е. И. Боровкова et а1., 2004; А.Туки et а1., 2000].

ЦМВИ (синонимы: цитомегалия, инклюзионная бо­лезнь) — широко распространенная антропонозная ин­фекция из группы герпесвируса с необычайно широким спектром клинико-патогенетических вариантов [В. И. Ку­лаков et а1., 2001]. Так как ЦМВИ относится к оппортуни­стическим инфекциям, особенное значение она приоб­ретает в рамках того, что в последние годы распростра­ненность иммунодефицитных состояний существенно повысилась в связи с появлением ВИЧ-инфекции, дей­ствием факторов, нарушающих экологическое равно­весие, различными ятрогенными вмешательствами (ле­карственная болезнь, гемотрансфузии, применение цитостатиков, в частности, при трансплантации органов и тканей) [В. И. Кулаков et а1., 2001].

Врожденная цитомегаловирусная инфекция, явля­ясь самой частой инфекционной фетопатией, представ­ляет значительную проблему из-за возможности реали­зации тяжелого генерализованного процесса, врожден­ных пороков развития и потенциального риска форми­рования хронической патологии. По тератогенной зна­чимости ЦМВ занимает 2 место после вируса красну­хи. Способность вируса к длительной персистенции в ЦНС приводит к развитию у плода специфического эн­цефалита, в исходе которого нередко формируются не­врологические дефекты в виде умственной отстало­сти, эпилепсии, сенсорно-невральной глухоты. Способ­ность вируса реплицироваться в клетках иммунной си­стемы и индуцировать ее недостаточность является фо­ном для развития рецидивирующих септических, гриб­ковых и вирусных заболеваний. Повреждение иммун­ной системы на этапах раннего онтогенетического раз­вития может приводить к необычному формированию иммунных реакций и неадекватности иммунного отве­та в позднем онтогенезе. Это проявляется отсроченной патологией, развитием аллергических и аутоиммунных заболеваний [К. В. Орехов et а1., 2004; Л. Л. Нисевич et а1., 1999; К. И. Григорьев, 2004]. С врожденной ЦМВИ связы­вают высокую частоту болезни Дауна [К. И. Григорьев, 2004].

Кроме того, инфицированность ЦМВИ проявляет­ся утяжелением течения заболеваний, вызванных дру­гими патогенами. При бронхолегочной патологии ДНК ЦМВ выявлялась в 52,6 % случаев, причем особенно ча­сто (в 72,7 %) ее детектировали при острых деструктив­ных пневмониях. У детей с ХОБЛ этот показатель соста­вил 42 %. При этом отмечалась также корреляция меж­ду частотой выявления ЦМВ и тяжестью заболевания [О. Ю. Манзенюк et а1., 2003]

К сожалению, в России частота ЦМВИ официально не регистрируется [В. Л. Тютюнник et а1., 2002]. По данным разных исследовательских групп, популяционная инфи­цированность женщин фертильного возраста герпети­ческой, ЦМВили коксакивирусной инфекции в Москве превышает 80-90 % [Е. И. Боровкова et а1., 2004]. При­мерно 1 % детей рождаются с признаками ЦМВИ, часто­та ЦМВИ новорожденных — 0,2-2,5 % [К. Фризе et а1., 2003; В. И. Кулаков et а1., 2001]. В Омской области инфи­цированность ЦМВ среди взрослого населения состав­ляет 76,5 % [Т. И. Долгих et а1., 2004].

Табл. 1. Показатели инфицированности ЦМВ и нали­чия смешанной инфекции у практически здорового взрослогонаселения (Н. В. Каражас, 1997)

Табл. 2. Показатели инфицированности ЦМВ и наличия смешанной инфекции у практически здоровых детей (Н. В. Каражас, 1997)

Число серопозитивных пациентов в разных странах мира колеблется в среднем от 44 до 85 %, больных от 0,2 до 3 % [В. И. Кулаков etal., 2001]. По другим данным, уровень серопозитивности населения к ЦМВ в разных странах мира колеблется от 40 до 100 %, в России со­ставляет 32 94,7 % [К. В. Орехов etal., 2004].

В США при 4 млн родов в год и приблизительно при 1% врожденно инфицированных младенцев ежегод­но примерно 8700 детей страдают ранними и поздни­ми осложнениями цитомегаловирусной инфекции [Н.В.  Каражас, 1997; К. Фризе etal., 2003]. В Германии при 810 000 родов в год доля врожденно инфицированных младенцев 0,2-0,3 %, у 500 детей ежегодно проявля­ются ранние и поздние ЦМВ-повреждения [К. Фризе etal., 2003]. Кроме того, по данным исследователей США, у 3,5-20 % практически здоровых беременных из кана­ла шейки матки был выделен ЦМВ [Н. В. Каражас, 1997].

P. Bosetal. выявили противоцитомегаловирусные IgM-антитела у 19,2 % женщин, страдающих бесплодием, T. Guo— у 6,8 % беременных. В масштабном исследова­нии НИИ акушерства и гинекологии республики Казах­стан первичная ЦМВИ выявлена у 31,2 % женщин с угро­зой прерывания беременности, у 18,2 % — с самопроиз­вольным выкидышем, у 39,5 % — с преждевременными родами, у 53,4 % — с многоводием, у 35,4 % — с неразвивающейся беременностью [Д. Б. Асранкулова, 2003].

У многих выживших детей длительно, а иногда в те­чение всей жизни, сохраняются осложнения: у 28, % — отставание в умственном развитии, у 58 % — нейромышечные нарушения, в том числе церебральный па­ралич, а также соматосенсорная недостаточность, у 20 % — потеря слуха, у 24 % — нарушения зрения [Н. В. Каражас, 1997].

Все это привело Европейское региональное бюро ВОЗ в 1984 году к решению включить ЦМВИ в группу заболеваний, которые определяют будущее инфекци­онной патологии [В. И. Кулаков etal., 2001]. Кроме того, ВОЗ включила ЦМВИ в синдром внутриутробной инфек­ционной патологии, так называемый TORCH-синдром, в который входят Tтоксоплазмоз, Oсифилис, листериоз  и прочие инфекции, Rкраснуха, Cцитомегаловирусная инфекция и хламидиоз, Hгерпес и гепатит С [Л. Б. Кистенева, 2003].

Этиология

Возбудитель ЦМВИ в современной классификации вирусов относится к виду Cytomegalovirushominis, подцарству Deoxyvira, классу Deoxicubika, поряд­ку Haplovirales, семейству Herpesviridae(герпесвирус человека 5), подсемейству Betahepresviridaeи роду Cytomegalovirus[К. В. Орехов etal., 2004]. В настоящее время в международных каталогах зарегистрировано 4 штамма ЦМВ: АД169, Davis, Towne Kerr. Этиологиче­ское значение для человека имеют все 4 штамма. От одного человека можно выделить несколько штаммов этого вируса [В. И. Кулаков etal., 2001; А. П. Обрядина, 2005]. Четко различающихся серотипов нет. Степень родства отдельных вирусных изолятов может быть вы­явлена с помощью молекулярно-биологического ана­лиза, что пригодно для установления инфекционных це­почек (мать-ребенок, половые партнеры etc.) [К. Фризе et al.,2003].

ЦМВ относительно термолабилен: утрачивает ин­фекционные свойства при 10-20-минутном нагревании до 56° С. При комнатной температуре (22° С) вирус со­храняется до 2 недель, при 37° С его полная инактива­ция наступает через 2 недели [В. И. Кулаков etal., 2001]. Вирус в течение 30 минут персистирует на игрушках, в течение 2 ч — на поверхности предметов, на которую попала слюна, и в течение 48 ч — на пеленках [Н. В. Ка­ражас, 1997].

Вирус чувствителен к повторному замораживанию и оттаиванию. Быстрое охлаждение до -50° С инактиви­рует ЦМВ; постепенное охлаждение он переносит луч­ше. Вирус плохо сохраняется в замороженном состоя­нии при -20° С, утрачивая инфекционные свойства че­рез 3 недели. Ультрафиолетовое облучение полностью инактивирует вирус через 7 минут. ЦМВ чувствителен к эфиру и другим растворителям липидов. При pH среды 10,0-11,0 инактивация вируса наступает через 10 дней, при pH5,6-6,0 — через 18 ч и при pH3,0-4,0 — в тече­ние 1 ч. Оптимальные для ЦМВ значения pH — 7,2-8,0. Таким образом, считается, что ЦМВ быстро инактивиру­ется во внешней среде и для поддержания в условиях лаборатории требует систематических пассажей в кле­точных культурах.

Наиболее интенсивно ЦМВ размножается в культу­рах фибробластов гомологичных хозяев [В. И. Кулаков etal., 2001]. Кроме того, хорошо культивируется ви­рус в культурах диплоидных клеток из легких эмбри­она человека [К. В. Орехов etal., 2004]. Эпителиальные клетки малочувствительны к ЦМВ. Возможно размно­жение ЦМВ в клеточных культурах, полученных из щи­товидной железы взрослого человека, а также в кле­точных культурах почек плода человека. Размножение ЦМВ в культурах чувствительных клеток сопровожда­ется развитием цитопатического эффекта в сроки от 24 часов до 1 месяца после заражения. Наиболее ощу­тимые дегенеративные изменения в клетках в виде возникновения гигантских (25-40 мкм) «цитомегалических» клеток с типичными внутриядерными включе­ниями возникают между 5 и 20 днем культивирования.

Медленное развитие цитопатического эффекта явля­ется характерной биологической особенностью ЦМВ [В. И. Кулаков etal., 2001]. Вместе с тем для ЦМВ харак­терен короткий цикл репродукции [В. Л. Тютюнник etal., 2002].

Источники инфекции и пути передачи

Источниками инфекции могут быть носители ЦМВ или больные ЦМВИ. Вирус передается через биологические жидкости и выделения:

1. кровь,
2. мочу,
3. слюну,
4. слезную жидкость,
5. отделяемое носоглотки,
6. спинно-мозговую жидкость,
7. грудное молоко,
8. околоплодные воды,
9. цервикальный и вагинальный секреты,
10. сперму,
11. фекалии.

Пути передачи ЦМВ многочисленны, заражение происходит относительно легко.

Возможны следующие механизмы и пути передачи ЦМВ в естественных условиях:

1. Фекально-оральный, для которого характерен бы­товой путь передачи через загрязненные руки, различ­ные предметы обихода, используемые для питья, еды, курения, игр etc.
2. Аспирационный, при котором основную роль играет воздушно-капельный путь передачи.
3. Контактный, когда инфекция передается через по­врежденные кожные покровы и мацерированные сли­зистые оболочки.
4. Вертикальный — переход возбудителя от матери к плоду. Этот механизм определяет развитие внутриу­тробной инфекции.

Передача ЦМВ от матери к плоду возможна в тече­ние всей беременности. Однако последствия инфек­ции значительно серьезнее при инфицировании в пер­вой половине гестационного периода [В. И. Кулаков etal., 2001]. Особую опасность для плода представляет острая первичная ЦМВИ у беременных женщин: если беременная женщина страдает первичной инфекцией, вероятность инфицирования плода повышается до 40­50 % [Е. А. Григорьева etal., 2003; К. Фризе etal., 2003]. Поражается лишь 1 % новорожденных, если у матери рецидивирующая инфекция [К. Фризе etal., 2003].

Наиболее вероятными средствами трансмиссии ЦМВ считают половые пути и грудное молоко. Груд­ное молоко «ответственно» за инфицирование в сред­нем 63 % новорожденных, а поражение половых путей матери — 26-57 % [В. И. Кулаков etal., 2001], по другим данным, 58 и 12,5 — 26 % соответственно [Н. В. Каражас, 1997]. Трансплацентарная передача вируса — главная причина антенатальных повреждений. При этом вирус, нарушая плацентарный барьер, проникает из межворсинчатого пространства в кровоток плода с последую­щей диссеминацией в его органах. Поражается и плодо­вая часть плаценты. Возможно развитие синдрома «ин­фекции околоплодных вод», когда вирусы с током кро­ви достигают околоплодных оболочек, адсорбируются на них и инфицируют амниотическую жидкость. Инфи­цирование вод может происходить также восходящим путем — через родовой канал, при преждевременном или раннем повреждении плодных оболочек и нисхо­дящим — через синцитий хориона, из брюшной поло­сти через маточные трубы. Плод может инфицировать­ся околоплодными водами и при их аспирации и загла­тывании, через кожные покровы и конъюнктиву. Восхо­дящий путь инфицирования возможен также при про­хождении плодом родового канала, что обусловливает заражение в интранатальном периоде.

Существенная роль отводится непосредственному воздействию на эмбрион и плод; интоксикации продук­тами нарушенного метаболизма матери (ацидоз, изме­нения клеточных мембран), а также продуктами распа­да вируса; гипертермии и гипоксии.

Возможна передача ЦМВ и при половом контакте [В. И. Кулаков etal., 2001; Н. В. Каражас, 1997]. Пример­но у 30 % здоровых мужчин в сперме содержался ЦМВ [Н. В. Каражас, 1997].

Поскольку ЦМВ проявляет особый тропизм к клет­кам слюнных желез, не исключена передача вируса при поцелуях, поэтому ЦМВИ в иностранной литературе на­зывают также «болезнью поцелуев». В связи с этим рас­сматривают две волны заболеваемости ЦМВИ: в трех­летнем возрасте и в периоде полового созревания [В. И. Кулаков etal., 2001]. Однако, по данным M. Ryanetal., в Англии пик частоты острой ЦМВИ приходится на возрастной период 25-34 года [Д. Б. Асранкулова, 2003]. Кроме того, ЦМВИ остается универсальной професси­ональной болезнью проституток, а также частым забо­леванием мужчин-гомосексуалистов [В. И. Кулаков etal., 2001]. У 90 % из них обнаружены IgM-антитела, что указывает на свежую инфекцию [Н. В. Каражас, 1997]. M. Kiyanetal. выявил противоцитомегаловирусные IgMантитела у 22,2 % лиц, представляющих сексуальные меньшинства [Д. Б. Асранкулова, 2003].

Искусственная передача ЦМВ возможна при парен­теральных манипуляциях, трансплантации органов и тканей, гемотрансфузиях. В трансплантологии источни­ками ЦМВ могут быть донорские органы и ткани, осо­бенно костный мозг и почки. Инфицирование возмож­но и при трансфузии серопозитивной (инфицирован­ной) крови серонегативным реципиентам, в том числе беременным и недоношенным новорожденным. Осо­бенно велик риск инфицирования детей при заменных переливаниях крови или повторных гемотрансфузиях от эпидемиологически опасных доноров [В. И. Кулаков etal., 2001]. Немецкие ученые, обследовав 3450 доно­ров, выявили, что у 56 % из них имелись специфические антитела к ЦМВ. По данным американских исследовате­лей, у ряда доноров до 2 % лейкоцитов содержали преранние белки ЦМВ. Имеются сообщения о том, что по­сле пересадки органов у 90 % реципиентов обнаружи­ваются признаки ЦМВИ, у 10 %— клинически выражен­ная инфекция, у 20 %— цитомегаловирусная пневмо­ния. Пневмония развивается в течение 8 недель после трансплантации и в 90 % случаев приводит к летально­му исходу. Свежие антитела класса 1дМ могут выявлять­ся в интервале от 6 до 12 недель после трансплантации. При этом помимо передачи вируса от донора к реципи­енту, может происходить активизация латентного ви­руса на фоне терапии иммуносупрессорами в сочета­нии со стероидными и антибактериальными средства­ми [Н. В. Каражас, 1997]. Например, при выявлении при­чин посттрансфузионной лихорадки у больных, опери­рованных по поводу заболеваний сердца, в крови реци­пиентов были обнаружены комплементфиксирующие антитела к ЦМВ, при этом в донорских сыворотках и дооперационных сыворотках реципиентов антител к ЦМВ не находили [Л. Б. Кистенева, 2003].

Другие факторы риска

Сезонность, вспышки, эпидемии нехарактерны для ЦМВИ [В. И. Кулаков et а1., 2001]. Однако, хотя эпидемий ЦМВИ до настоящего времени не было зарегистриро­вано, такую возможность в принципе исключить нель­зя. В частности, в 1988 году в Калмыкии был отмечен по сравнению с 1987 годом подъем заболеваемости ди­зентерией, сальмонеллезами, вирусными гепатитами. На этом фоне в лечебных учреждениях Элисты прои­зошла вспышка ВИЧ-инфекции. Одновременно был от­мечен рост детской смертности от ЦМВИ: если в 1985 году она составила 8,7 %, то в 1988 году — 21,4 %. В 1985 году было 50 % генерализованных форм ЦМВИ, в 1988 году — 76,6 % [Л. Б. Кистенева, 2003].

На распространенность ЦМВИ влияют не толь­ко возраст человека, но и социально-экономические условия, а также расовая принадлежность. По данным ученых США, специфические ЦМВ-антитела в крови определяются у 10-20 % детей, у 40 % лиц до 35 лет и у 99 % — старше 50 лет. В странах с низким социально­экономическим уровнем поголовное инфицирование населения происходит в более раннем возрасте. Вско­ре после рождения оказываются инфицированными от 3 до 5 % детей, после посещения школы — от40 до 80 % [В. И. Кулаков et а1., 2001]. Доля ЦМВ-серопозитивных детей дошкольного возраста в африканских странах и странах южной части Тихого океана приблизительно составляет 80 %, в то время как у детей из определен­ных слоев населения в западно-европейских странах и некоторых странах США, а также в Германии она рав­на только 20-40 % [К. Фризе et а1., 2003]. Аналогичные данные получены и отечественными исследователями: в группах с низким социально-экономическим уров­нем жизни 40-60 % лиц инфицируются в возрасте моло­же 5 лет [Н. В. Каражас, 1997]. Что касается расовой при­надлежности, то у коренных жительниц Лондона часто­та инфицированности составляет 3,1 %, в то время как у эмигранток из Азии — 8,7 %. Также отмечен высокий уровень ЦМВИ у лиц негроидной расы [В. И. Кулаков et а1., 2001]. Как показывает проведенное в США в течение 11 лет проспективное исследование, наивысший риск появления на свет детей с врожденной ЦМВИ отмечает­ся у цветных и белокожих матерей в возрасте 14-20 лет из низких социальных слоев. Последние заражаются первично главным образом в результате полового сно­шения, в то время как беременные женщины из сред­них и высших слоев общества в первый раз инфициру­ются в возрасте 20-30 лет посредством контакта с деть­ми грудного и младшего возраста, выделяющими вирус [К. Фризе et а1., 2003].

ЦМВИ, как уже было упомянуто, относится к оппор­тунистическим инфекциям: клинически манифестиро­ванные формы ЦМВИ развиваются у лиц с ИДС (особен­но при СПИДе), а также у новорожденных в связи с воз­растными особенностями противовирусного иммуните­та, в особенности у недоношенных [Е. А. Григорьева et а1., 2003; В. И. Кулаков et а1., 2001]. Кроме того, манифестация ЦМВИ происходит у онкологических больных, при луче­вой болезни, тяжелой ожоговой травме [Л. Б. Кистенева, 2003]. Физиологическая иммунодепрессия при бере­менности также создает предпосылки для возникнове­ния или активации латентно протекающей цитомегалии [Е. А. Григорьева et а1., 2003; А. М. Ожегов et а1., 2001].

ЦМВИ считается одной из самых распространенных ассоциированных со СПИДом инфекций. У 95 % боль­ных СПИДом развивается острая симптоматическая ЦМВИ, приводящая к тяжелым нарушениям: у 37 % — к слепоте на почве хориоретинита, у 42 % — к слабоу­мию и другим неврологическим проявлениям. Из числа больных СПИДом 39 % погибают от прогрессирующей ЦМВИ, из них 56 % — от ассоциированной с ЦМВ пнев­монии, 34 % — от почечной недостаточности и неукро­тимого поноса. Во взаимоотношениях с ВИЧ ЦМВ может выступать в роли кофактора, причем репликация обоих вирусов в клетке усиливается, отягощая и ускоряя тече­ние СПИДа [Н. В. Каражас, 1997].

Факторами риска в развитии внутриутробной ЦМВИ считаются предшествующие в анамнезе аборты, выки­дыши, мертворождения, ранняя детская смертность, юный возраст матери или возраст старше 35 лет, нали­чие хронической патологии, осложненное течение на­стоящей беременности и родов.

ЦМВ-инфицированию, по некоторым данным, более подвержены женщины, страдающие хроническими вос­палительными заболеваниями гениталий, имеющие ча­стые ОРВИ и ангины в анамнезе [К. В. Орехов et а1., 2004]. Изучение соматического анамнеза в обширном иссле­довании узбекских ученых показало, что 86,7-91,7 % женщин с верифицированной ЦМВИ страдали различ­ными экстрагенитальными заболеваниями, у 2/3 из них регистрировались частые ОРВИ [Д. Б. Асранкулова, 2003]. По данным отечественных исследователей, 19 % обследованных первородящих женщин были серонега­тивными, в то время как среди женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом лишь 5,5 % пациенток не имели антител к ЦМВ класса ^ [Л. Б. Ки­стенева et а1., 2003].

Патологические изменения шейки матки, снижение защитных свойств цервикальной слизи, а также аку­шерские вмешательства и манипуляции повышают риск ЦМВ-инфицирования [В. Л. Тютюнник et а1., 2002].

По данным Е. А. Григорьевой и др., 2003, к ухудше­нию состояния больных ЦМВИ приводили интеркуррентные заболевания, очередная по календарю приви­вок вакцинация, смена климатической зоны.

Состояние иммунитета

Исследования показали, что у пациентов с острой и хро­нической ЦМВИ отмечен дисбаланс показателей кле­точного и гуморального иммунитета [Д. Б. Асранкулова et а1., 2004]. Еще до открытия ВИЧ в 1981 году ЦМВ счи­тался ведущим вирусным агентом, вызывающим иммунодефицитное состояние. И до сих пор считается, что по повреждающему действию на Т-клетки ЦМВ уступа­ет только ВИЧ [К. В. Орехов et а1., 2004]. Иммунорегуляторный индекс (соотношение Т4и Т8-лимфоцитов) на­рушается вследствие увеличения содержания СD8+ [Н. В. Каражас, 1997].

Депрессия CD4+ субпопуляции Т-лимфоцитов мо­жет быть следствием прямого избирательного действия ЦМВ на эти клетки или служить фоном, на котором про­исходит инфицирование ЦМВ. О преимущественном значении клеточного иммунитета при цитомегаловирусной инфекции свидетельствует тот факт, что дети с врожденным Т-клеточным иммунодефицитом не могут с ней справиться, а пациенты с дефицитом иммуногло­булинов, но с нормально функционирующей системой клеточного иммунитета выздоравливают [Д. Б. Асранку­лова et а1., 2004].

ЦМВ приводит к слабой индукции интерферона, об­ладает малой чувствительностью к его действию. Это несомненно является важным фактором, ведущим к хронизации инфекции [Л. Б. Кистенева, 2003].

Считается, что ЦМВ присуща способность вызывать депрессию практически всех звеньев иммунитета кро­ме угнетения клеток-киллеров и продукции интерферо­на, ЦМВ может вызывать дисфункцию макрофагов, де­фицит продукции интерлейкинов. Во внутриутробном периоде вирус может вызывать клональную элимина­цию созревающих Ти В-лимфоцитов, что нарушает раз­витие иммунного ответа на данный вирус. Преждев­ременная внутриутробная стимуляция иммунной си­стемы может приводить к поликлональной активации В-лимфоцитов и формированию аутоантител и иммун­ных комплексов. Это является фоном для развития ау­тоиммунных и иммунокомплексных заболеваний [Т. И. Долгих et а1., 2004].

Особенности клинической картины

Многообразие клинических проявлений заболева­ния обусловлено способностью ЦМВ реплицировать­ся практически во всех клетках организма: в лейкоци­тах, в моноцитах, тканевых макрофагах, эндотелиаль­ных клетках сосудов, эпителиальных, нервных клетках, а также в фибробластах [Н. В. Каражас, 1997]. При персистенции инфекции можно выделить две стадии — ста­дию продуктивной репликации, при которой происхо­дит формирование зрелого инфекционного вириона с выделением в окружающую среду полноценного вирус­ного потомства в течение нескольких месяцев и даже лет, и латентную стадию, которая характеризуется от­сутствием формирования зрелых вирионов. Обе ста­дии персистирующей инфекции не являются стабиль­ными, в течение жизни человека сменяя одна другую, поэтому в популяции в любом возрастном периоде не менее 10 % населения являются вирусовыделителями [С. А. Демидова etal., 1976; Л. Б. Кистенева, 2003].

Единой классификации цитомегаловирусной ин­фекции не существует, что связано с широчайшим спек­тром ее клинико-патогенетических вариантов. Деление ЦМВИ на локализованную форму, при которой инфици­рованы только слюнные железы, и генерализованную, когда поражаются внутренние органы, очень условно. А. П. Казанцев и Н. И. Попова (1980) предложили следу­ющую классификацию:

1. Врожденная цитомегалия:
a) Острая форма.
b) Хроническая форма.

2. Приобретенная цитомегалия:
a) Латентная форма.
b) Острая форма.

3. Мононуклеозная форма.

4. Генерализованная форма.

Н. А. Фарбер в зависимости от сроков и механизма инфицирования разработал другую систематику:
1. Перинатальное инфицирование.
а) Пренатальное инфицирование:
I. выкидыши, мертворождения;
II. пороки развития;
III. врожденная цитомегаловирусная инфекция.
b) Интра- и постнатальное инфицирование:
I. острое инфекционное заболевание;
II. латентное носительство, инаппарантные, субклинические формы хронической инфекции;
III. реактивация инфекции.

2. Инфицирование через кровь, слюну, мочу, при сексуальном контакте.
a) Острое инфекционное заболевание.
b) Латентное носительство, инаппарантные, субклинические формы.
c) Реактивация инфекции [Л. Б. Кистенева, 2003].

Приобретенное ЦМВ-заболевание не укладывается в рамки какой-либо нозологической формы. Оно может протекать с лихорадкой, интоксикацией, слабостью, миалгией, лимфоаденопатией, сиалоаденитом, гепатитом, язвами желудочно-кишечного тракта, миокардитом.

О пренатальном инфицировании свидетельствует выявление симптомов заболевания с первых дней жизни ребенка. Характерны желтуха, гепатоспленомегалия, ге­моррагический синдром. Желтуха может быть обуслов­лена поражением печени (врожденные гепатиты и цир­розы), атрезией желчных путей, а также повышенным ге­молизом эритроцитов. Поражаются и другие органы и си­стемы: легкие (интерстициальная пневмония), централь­ная нервная система (гидроцефалия, менингоэнцефалит), пищеварительная система (энтерит, колит, фиброз, поликистоз поджелудочной железы), почки (нефрит). Острая врожденная форма ЦМВИ, как правило, носит ге­нерализованный характер, протекает тяжело, осложня­ется присоединением вторичных инфекций и часто за­канчивается летально в первые недели жизни ребенка. Одним из характерных проявлений ЦМВИ при внутриу­тробном заражении служит синдром диссеминирован­ного внутрисосудистого свертывания. Нарушения свер­тывающей и противосвертывающей систем у плода и но­ворожденного возникают на фоне неразвитости ретикулоэндотелиальной системы, связаны с неадекватностью васкуляризации на микроциркуляторном уровне и недо­статочной способностью печени к компенсаторному син­тезу факторов свертывания крови [Л. Б. Кистенева, 2003].

Однако приблизительно 90 % всех новорожденных, инфицированных во время беременности, не имеют не­обычных симптомов. Только у 10 % наблюдаются такие симптомы, как врожденные пороки, микроцефалия, вну­тричерепной кальциноз, хориоретинит, глухота, гидро­цефалия, гепатоспленомегалия, тромбопения, желтуха, петехии. При этом по-прежнему неясно, в каких случаях у плода и новорожденных болезнь переходит в тяжелую форму [К. Фризе et а1., 2003; Ю. Н. Воронцова et а1., 2004].

Инкубационный период колеблется от 15 до 90 дней. При интранатальном и раннем постнатальном инфици­ровании клинические признаки болезни определяются чаще через 1-2 месяца после родов. Заболевание мо­жет протекать с изолированным поражением слюнных желез или с поражением внутренних органов. Выде­ляют, исходя из ведущего клинического синдрома, ре­спираторную, церебральную, желудочно-кишечную, гепатобилиарную, почечную, гематологическую формы. Помимо перечисленных органов и систем, могут пора­жаться надпочечники, щитовидная железа, яички и яич­ники, глаза, кожный покров, тимус. Заболевание, как правило, носит длительный, рецидивирующий харак­тер. Одна из особенностей ЦМВИ — отсроченный ха­рактер поражения ЦНС, снижение умственного разви­тия к 5-6 годам жизни у 20-30 % внутриутробно инфи­цированных детей [Л. Б. Кистенева, 2003]. Такое явле­ние носит название «скрытого цитомегаловирусного синдрома». 95 % таких детей относится к группе услов­но здоровых. У таких «здоровых» при рождении детей в отдаленном периоде могут выявляться неврологиче­ские расстройства: низкий коэффициент интеллектуаль­ного развития, нарушения в поведении, плохая успевае­мость в школе, а также дефекты зрения, слуха, речи, хро­ническая патология печени. С бессимптомными форма­ми инфекции связан синдром внезапной смерти у детей [К. В. Орехов etа1., 2004].

Инфицирование детей старшего возраста и взрос­лых в большинстве случаев не приводит к развитию за­болевания. Формируется бессимптомное вирусоносительство или субклиническая, инаппарантная форма хронической ЦМВИ. Манифестация заболевания проис­ходит у лиц с дефектным иммунным статусом, как было сказано выше.

Острая приобретенная форма ЦМВИ имеет кли­ническое сходство с инфекционным мононуклеозом [Л. Б. Кистенева, 2003]. Например, через 2-8 недель по­сле гемотрансфузии может развиться мононуклеозоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой, пораже­нием печени, гепатоспленомегалией, атипическим лимфоцитозом (атипические мононуклеары). Наблюдаются также интерстициальная пневмония, субклинический миокардит, энцефалиты, менингиты, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, гепатит, нефрит, увеит [Н. В. Ка­ражас, 1997].

Реактивация ЦМВИ приводит к широкому спек­тру патологических проявлений — от сиалоаденита со скудной клинической симптоматикой (увеличение слюнных желез, регионарный лимфаденит) до тяже­лых диссеминированных форм. Чаще поражаются пе­чень (цитомегаловирусный гепатит с холестатическим компонентом), легкие (интерстициальная пневмония), желудочно-кишечный тракт (эзофагит, энтероколит, в том числе язвенно-некротический). ЦМВ играет роль в развитии гинекологических заболеваний (цервицит, вульвовагинит, эндометрит, эрозии и рак шейки матки). При тяжелых генерализованных формах изменения но­сят полиорганный характер. Заболевание по клиниче­ской картине напоминает сепсис, сопровождается дли­тельной лихорадкой, симптомами интоксикации, увели­чением лимфатических узлов [Л. Б. Кистенева, 2003].

Диагностика

По данным А. Г. Балазамах (1988), достоверность диа­гностики TORCH-инфекций и цитомегаловирусной ин­фекции в частности только по клиническим данным не превышает 10 %. Поэтому диагноз ЦМВИ не может быть установлен без соответствующего лабораторного под­тверждения [Л. Б. Кистенева et а1., 2003].

Основанием для обследования ребенка на наличие инфекций должны быть: подозрение на наличие вну­триутробной инфекции, поражение центральной нерв­ной системы, полиорганные поражения, а также рож­дение детей от матерей, у которых во время беремен­ности отмечались клинические и/или лабораторные признаки активации цитомегаловирусной инфекции [Т. И. Долгих et а1., 2004].

По данным общего лабораторного обследования часто отмечаются тромбоцитопения, прямая гипербилирубинемия, повышение уровня аспартатаминотрансферазы. Изменения в крови неспецифичны, их характер целиком определяется формой повреждения: при по­ражении печени страдают печеночные пробы, при мононуклеозоподобной форме в анализе крови появля­ются атипичные мононуклеары [Л. Б. Кистенева, 2003; П. А. Самохин, 1987]. Кроме того, при микст-инфекции могут встречаться нетипичные для вирусных пораже­ний проявления со стороны крови вплоть до лейкоци­тоза (87 %) и нейтрофилеза со сдвигом влево (56,3 %) [Т. И. Долгих et а1., 2004].

Структурной основой специфической диагностики является антигенная характеристика ЦМВ. Гликопротеи­ды внешней оболочки ЦМВ являются типоспецифически­ми антигенами, позволяющими дифференцировать от­дельные серотипы вирусов герпеса в реакциях нейтра­лизации и иммунофлюоресценции. Гликопротеиды вы­зывают образование защитных, вируснейтрализующих антител. Белки нуклеокапсида в основном несут группо­специфические антигенные эпитопы, одинаковые для от­дельных вирусов герпеса. Их выявляют в реакциях пре­ципитации и иммунодиффузии [В. И. Кулаков et а1., 2001].

Частота выявления вируса в крови значительно выше, чем в фарингеальных мазках и других средах, особенно в лейкоцитарной взвеси, а не в сыворотке крови [О. Ю. Манзенюк et а1., 2003].

Среди лабораторных методов с целью специфиче­ской диагностики ЦМВИ в нашей стране наиболее часто применяются полимеразная цепная реакция и опреде­ление специфических антител. В то же время золотым стандартом для диагностики ЦМВИ является культу­ральный метод [Ю. Н. Воронцова et а1., 2004]. Недостат­ком этого высокочувствительного в отношении ЦМВ ме­тода является длительность исполнения, так как вслед­ствие медленного развития цитопатического эффек­та методика культивирования вируса требует 2-3 неде­ли для получения окончательного результата. Еще од­ним безусловным недостатком этого метода является его высокая стоимость [Л. Б. Кистенева et а1., 2003]. В по­следние годы в клиническую практику активно внедря­ется его модификация — быстрый культуральный ме­тод. При этом прослеживается зависимость между от­рицательными результатами ПЦР и положительными результатами быстрого культурального метода: в боль­шинстве случаев отрицательные результаты ПЦР на­блюдались при минимальном количестве инфекционно активного вируса в крови и в моче, в то время как бы­стрый культуральный метод давал положительные от­веты даже в этом случае [Ю. Н. Воронцова et а1., 2004]. В основе метода лежит выявление вирусоспецифиче­ских антигенов с помощью гипериммунной сыворотки или моноклональных антител в клеточной культуре, за­раженной материалом, полученным от больного: ЦМВ индуцирует синтез предраннего или раннего антигена в ядрах клеток-фибробластов. Ограничением для приме­нения данной методики является необходимость нали­чия специального оборудования и свежеприготовлен­ного монослоя фибробластов; результат может быть по­лучен уже через 24 часа [Л. Б. Кистенева et al.,2003].

Антитела формируются в среднем через 17 дней по­сле появления симптомов ЦМВИ и персистируют в орга­низме 2-3 месяца [Н. В. Каражас, 1997].

Исследователи отмечают, что диагностическая цен­ность рутинных серологических методов, основанных на оценке гуморального иммунитета к ЦМВ (определе­ние антител к ЦМВ классов IgMи IgG), особенно в пе­риод ранней неонатальной адаптации является низ­кой. Установлено, что для новорожденных и детей пер­вых трех месяцев жизни характерны низкие и средние уровни специфических антител класса IgG (1 : 100 — 1  :  1600), что, очевидно, связано с наличием материн­ских антител, полученных ребенком трансплацентар­но. Проспективные исследования, проведенные с це­лью выявления активной ЦМВИ, свидетельствуют о том, что у детей первого года жизни ЦМВ-IgM детектируют­ся лишь в 8,4 % случаев, а у новорожденных — в 5,1 % случаев. Далее, оказалось, что в возрасте 1-3 месяца и 4-6 месяцев на фоне исчезновения материнских анти­тел соответственно чаще в 1,5 раза и в 3 раза выявля­лись IgM. Во втором полугодии жизни ЦМВ-IgM обнару­живались в 3,9 раза чаще, чем в первом полугодии жиз­ни [Т. И. Долгих et al.,2004].

Кроме того, недостатком ИФ-метода определения антител является то, что он может быть положительным при инфекции, вызванной другими вирусами семейства Herpesviridae вирусом Эпштейна-Барр и вирусом гер­песа типа 3 (Varicella-Zoster). IgM-тест в ряде случаев яв­ляется ложноположительным, например, у больных с коллагенозами, поскольку ревматоидный фактор, буду­чи IgM-антителом по отношению к IgG, определяется у таких пациентов в большом количестве.

Использование специальных серологических ме­тодов (иммуноблоттинг, авидность) дает дополнитель­ную информацию, но лишь в некоторых случаях позво­ляет оценить прогноз развития инфекционного процес­са [Ю. Н. Воронцова et al.,2004]. С помощью иммунно­го блоттинга можно точно оценить соотношение между анти-ЦМВ разных классов. Метод определения авидности анти-ЦМВ антител позволяет выявить текущую или недавно перенесенную ЦМВИ.

Доказательством внутриутробной инфекции являет­ся выделение ЦМВ или ЦМВ-антигена в первые 2-4 не­дели жизни. Первое выявление ЦМВ в материале, полу­ченном позже четырехнедельного возраста, может яв­ляться свидетельством не только пренатальной, но и постнатальной инфекции [К. В. Орехов et al.,2004].

По мнению некоторых исследователей, высокий титр анти-ЦМВ-антител у беременных имеет неблаго­приятное прогностическое значение для плода, одна­ко другие авторы считают, что такие антитела, прони­кая через плаценту, защищают его от инфицирования [Д. Б. Асранкулова et al.,2004; В. М. Сидельникова et al.,1996].

Для повышения надежности клинико-лабораторной диагностики данного заболевания большинством уче­ных рекомендуется соблюдение следующих условий:

1. использование двух методов диагностики для об­наружения прямых маркеров ЦМВ (быстрого культу­рального метода и ПЦР);
2. исследование двух биологических жидкостей (кровь, моча) от одного пациента;
3. повторное обследование в обязательном порядке пациентов из группы риска независимо от результатов первичного анализа [Ю. Н. Воронцова et al.,2004].

По данным С. А. Демидовой (1976), морфологиче­ский метод обнаружение клеток-цитомегалов при ги­стологических исследованиях материалов от больных (слюна, моча, грудное молоко etc.), материалов аутоп­сии и биоптатов паренхиматозных органов — позволя­ет диагностировать ЦМВИ лишь в 50 % случаев, а отсут­ствие цитомегалических включений не исключает нали­чия инфекции [Л. Б. Кистенева et al.,2003].

Для пренатальной диагностики ЦМВИ применяют комбинацию серийного ультразвукового сканирования, специфического (с выявлением антител IgG и IgM, вирус­ной ДНК) анализа амниотической жидкости, материн­ской и фетальной крови (взятой при кордоцентезе) [В. И. Кулаков et al.,2001]. По данным американских авторов при массовом скрининговом ультразвуковом исследова­нии плода обнаружение эхогенных фокусов в легких пло­да является достаточно редкой находкой, а в случае об­наружения они расцениваются как прогностически не­благоприятные (беременность при этом заканчивалась прерыванием, патологией внутриутробного развития) [Л. Б. Кистенева, 2003]. Кроме петрификатов в легких и па­ренхиматозных органах, перивентрикулярного кальци­ноза, УЗИ позволяет выявить синдром «инфекции около­плодных вод» и плацентарную недостаточность [В. И. Ку­лаков et al.,2001]. Далее, выявленные уже в первые сут­ки жизни по данным ультразвукового исследования го­ловного мозга порэнцефалия, кальцификаты в перивентрикулярной зоне, небольшие очаги высокой эхоплотности в области базальных ганглиев, сравнимые с эхоплотностью костей черепа, субэпендимальные псевдокисты также свидетельствуют о внутриутробном инфекцион­ном поражении ЦНС [Л. Б. Кистенева, 2003].

Некоторые авторы сообщают, что в качестве монито­ринга ЦМВИ целесообразно исследовать мочу на нали­чие антигена / ДНК вируса в качестве отборочного теста [Т. И. Долгих et al.,2004].

Диспансерное наблюдение

Выздоровление констатируется при отсутствии клини­ческой симптоматики и стойких отрицательных резуль­татах исследования на антигены ЦМВ в крови и моче, антитела к ЦМВ класса IgM. Пациенты с острым и затяж­ным течением ЦМВИ должны наблюдаться в течение года, с хроническим — в течение 3 лет после клинико­лабораторной ремиссии. При резидуальной форме на­блюдение осуществляется длительно. Кратность осмо­тров: через 1, 3, 6, 12 месяцев, в дальнейшем через каж­дые 6 месяцев после выписки из стационара. В ука­занные сроки проводится обследование на активную ЦМВИ: выявление антигенов вируса в крови, моче, слю­не, серологическое обследование (выявление специфи­ческих к ЦМВ IgG, IgM, IgA). Проводится оценка гемато­логических показателей, биохимические тесты, имму­нологическое обследование, неврологическое и аудиологическое обследование, УЗИ головного мозга и па­ренхиматозных органов. В периоде реконвалесценции проводится терапия, направленная на восстановление функционального состояния поврежденных органов и регуляцию иммунитета [К. В. Орехов et al.,2004].

Неспецифическая профилактика

Профилактика экспозиции ЦМВ едва ли возможна из-за различных путе й передачи и скудной симптоматики [А. Туки et al.,2000].

Поэтому прежде всего неспецифическая профилак­тика предусматривает выявление серонегативных пла­нирующих беременность либо уже беременных жен­щин. Внимание последних нужно привлечь к необхо­димости тщательного соблюдения норм гигиены, в том числе при половом акте, избегания контактов с часто болеющими ЦМВИ группами (маленькими детьми), со­блюдать осторожность при работе в детских яслях etc. Речь идет об установлении ЦМВ-иммуностатуса поло­вого партнера, о гигиенических мероприятиях после смены пеленок или после прикосновения к игрушкам, испачканным слюной, а также об отказе от поцелуев в губы детей грудного возраста, которые могут выделять вирус [К. Фризе et al.,2003; А. Туки et al.,2000].

Серонегативным женщинам с маленькими детьми, которые обращали внимание на соблюдение упомяну­тых выше правил, профилактика экспозиции оказалась эффективной [К. Фризе et al.,2003].

В случае развития ЦМВИ у серопозитивной лактирующей женщины грудное кормление ее ребенка не должно прекращаться, так как при грудном вскармли­вании ребенок получает с молоком анти-ЦМВ-антитела [К. В. Орехов et al.,2004].

Кроме того, невозможно переоценить значение ис­следований крови и органов на ЦМВ, что считается на­столько же важным, как и проводимые в настоящее время проверки на ВИЧ, гепатит и сифилис [Н. В. Каражас, 1997].

Специфическая пассивная профилактика и специфическое лечение

Вследствие широкого распространения ЦМВИ абсо­лютное большинство доноров содержат в крови антитела к ЦМВ. Это служит основанием для использования имму­ноглобулинов в профилактике и лечении активной ЦМВИ.

Препараты иммуноглобулинов оказывают иммуномоду­лирующее и антитоксическое действие, активизируют опсонофагоцитарные реакции [Л. Б. Кистенева, 2003].

Для пассивной иммунизации существуют различные препараты гипериммуноглобулина с известным содер­жанием нейтрализующих антител, а также специфиче­ская гипериммунная плазма. Их назначают главным об­разом профилактически ЦМВ-негативным реципиентам перед трансфузией и трансплантацией либо с терапев­тической целью в сочетании с ганцикловиром пациен­там с иммуносупрессией, а также недоношенным с ЦМВсимптоматикой. Серонегативной беременной, особенно после профессионального контакта с больным, надо по­думать о применении гипериммуноглобулина. Значение этой меры для предотвращения ЦМВИ до сих пор не оце­нено [К. Фризе et al.,2003, К. И. Григорьев, 2004].

При лечении активной цитомегаловирусной инфек­ции широко используется Цитотект, нормальный чело­веческий иммуноглобулин для внутривенного приме­нения с повышенным содержанием антител к цитомегаловирусу. Стоимость цитотекта высока.

Для лечения активной цитомегаловирусной инфек­ции целесообразно использовать серии отечественно­го нормального человеческого иммуноглобулина с вы­соким титром антител к цитомегаловирусу (в иммуноферментном анализе 1 : 640 000).

Препараты иммуноглобулина противопоказаны больным с повышенной чувствительностью к иммуно­глобулину человека [Л. Б. Кистенева, 2003].

Специфическая активная профилактика

Разработаны два вида вакцин аттенуированная жи­вая HCMV-вакцина Towne 125 и вакцина субъединичного гликопротеина В, которые в настоящее время про­ходят испытания в целях введения их больным реци­пиентам трансплантируемых органов; у этих пациен­тов после курса иммуносупрессивной терапии возника­ет риск массивного ЦМВ-инфицирования [А. Туки et al.,2000; К. Фризе et al.,2003].

Экспериментально Yow и Demmler удалось разрабо­тать вакцину для серонегативных женщин репродуктив­ного возраста [К. Фризе et al.,2003]. Однако маловероят­но, что живая вакцина может быть пригодной для профи­лактики врожденной инфекции. Существует опасность возможной реактивации инфекции, вызванной вакци­ной, в период беременности, а также вероятного онкогенного действия вакцины [А. Туки et al.,2000]. Тем не ме­нее рассчитано, что рутинная вакцинация всех женщин в возрасте 15-25 лет и выборочная вакцинация неиммун­ных женщин этой возрастной группы в популяциях с низ­кой или средней распространенностью ЦМВИ является экономически эффективной [К. Фризе et al.,2003].

При создании вакцины из отдельных функциональ­ных частей генома ЦМВ должен быть решен вопрос о группах наиболее активных «целевых» частиц генома [А. Туки et al., 2000].

Список сокращений
P. carinii —Pneumocystis carinii pH —кислотность
ВОЗ —Всемирная Организация Здравоохранения
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
ИДС — иммунодефицитное состояние
ИФ — иммунофлюоресценция
ИФА — иммуноферментный анализ
ПЦР — полимеразная цепная реакция
РИФ — реакция иммунофлюоресценции
СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита
УЗИ — ультразвуковое обследование
ХОБЛ — хронические обструктивные болезни легких
ЦНС — центральная нервная система
ЦМВ — цитомегаловирус
ЦМВИ — цитомегаловирусная инфекция

Список литературы

1. Д. Б. Асранкулова Эпидемиологические особен­ности цитомегаловирусной инфекции среди различных контингентов населения Узбекистана. — в: Эпидемио­логия и инфекционные болезни, №3, 2003. — с. 19-21.
2. Д. Б. Асранкулова, А. П. Ризопулу, Д. Д. Курбанов Иммунный статус и провоспалительные цитокины у бе­ременных с острой цитомегаловирусной инфекцией. — в: Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммуноби­ологии, №4, 2004. — с. 84.
3. Ю. И. Барашнев Перинатальная неврология. — М., Триада-Х, 2001. — 640 с.
4. Е. И. Боровкова, И. С. Сидорова et al. Факторы и условия, влияющие на процесс инфицирования плода на разных сроках беременности. — в: Вестник Россий­ской Академии Медицинских Наук, №1, 2004. — с. 48-50.
5. Ю. Н. Воронцова, Н. Н. Володин et al. Сравнитель­ный анализ клинических и лабораторных характери­стик врожденной цитомегаловирусной инфекции у не­доношенных детей. — в: Российский вестник перинатологии и педиатрии, №2, 2004. — с. 60-65.
6. К. И. Григорьев Внутриутробные и неонатальные инфекции. — в: Медицинская помощь, №5, 2004. — с. 7-15.
7. Е. А. Григорьева, И. А. Московская et al. Пери­натальная цитомегаловирусная инфекция (клинико­лабораторные параллели). в: Эпидемиология и инфек­ционные болезни, №1, 2003, с. 40-42.
8. С. А. Демидова, Е. И. Семенова et al. Цитомегалови­русная инфекция человека. М., Медицина, 1976. 167 с.
9. Т. И. Долгих, Е. А. Гашина et al. Герпетическая и ци­томегаловирусная инфекции у детей первого года жиз­ни: оптимизация диагностики и лечения. в: Вестник Уральской Медицинской Академии Наук, №4, 2004, с. 24.
10. Т. И. Долгих, В. В. Далматов et al. Эпидемиологи­ческие аспекты цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни. в: Журнал микробиологии, эпиде­миологии и иммунобиологии, №5, 2004, с. 25-30.
11. Н. В. Каражас Цитомегаловирусная инфекция типичный представитель оппортунистических инфек­ций. — в: Российские медицинские вести, №2, 1997, с. 34-38.
12. Л. Б. Кистенева Цитомегаловирусная инфекция как проблема перинатальной патологии: классифика­ция, клинические проявления, дифференциальный ди­агноз, лечение, профилактика. в: Российский вестник перинатологии и педиатрии, №5, 2003, с. 52-56.
13. Л. Б. Кистенева, К. А. Мартынов et al. Цитомегало­вирусная инфекция у беременных. Диагностика, трак­товка результатов обследования. в: Вопросы вирусо­логии, №6, 2003, с. 4-7.
14. В. И. Кулаков, Б. Л. Гуртовой et al. Цитомегалови­русная инфекция в акушерстве. М., Гэотар-мед, 2001. 32 с.
15. О. Ю. Манзенюк, О. В. Москалец Цитомегалови­русная инфекция у детей с различной инфекционно­воспалительной патологией. в: Медицинская иммуно­логия, №3/4, 2003, с. 305-306.
16. Л. Л. Нисевич et al. Значение различных вирусных инфекций в невынашивании, мертворождении, пери­натальной и младенческой смерти. в: Педиатрия, №1, 1999. с. 4.
17. А. П. Обрядина Диагностика герпес-вирусных ин­фекций. Материалы семинара НПО «Диагностические системы», Ростов-на-Дону, НИИАП, 2005.
18. А. М. Ожегов, С. В. Мальцев, Л. С. Мякишев Клинико-иммунологическая характеристика активной цитомегаловирусной инфекции и сочетанной с ней ин­фекции у детей первого года жизни. в: Педиатрия, №2, 2001, с. 26.
19. К. В. Орехов, М. В. Голубева, Л. Ю. Барычева Врож­денная цитомегаловирусная инфекция. в: Детские ин­фекции, №1, 2004, с. 49.
20. В. М. Сидельникова, Д. Г. Дадальян et al. Цитомега­ловирусная инфекция у пациенток с привычным невы­нашиванием беременности. в: Акушерство и гинеко­логия, №4, 1996, с. 21.
21. А. Туки, С. Пекхем et al. Врожденные, перинаталь­ные и неонатальные инфекции. М., Медицина, 2000. — 288 с.
22. В. Л. Тютюнник, Н. В. Орджоникидзе et al. Пери­натальные аспекты цитомегаловирусной инфекции. в: Акушерство и гинекология, №1, 2002, с. 9-11.
23. К. Фризе, В. Кахель Инфекционные заболевания бе­ременных и новорожденных. М., Медицина, 2003. 424 с.