Энерготропная терапия в современной педиатрии

Проблемы применения метаболических препаратов, влияющих на внутриклеточные  процессы  энергообмена.  Определение области патогенетических обоснований для их назначения. Обсуждение спектра показаний для энерготропной терапии и различных примеров успешного применения энерготропных препаратов в педиатрии.

В.С. Сухоруков1, С.О. Ключников2, Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава(1), Российский государственный медицинский университет (2)

Статья посвящена проблемам применения метаболических препаратов, влияющих на внутриклеточные  процессы  энергообмена.  Эти  препараты,  которые  предложено  называть  энерготропными, приобретают все большую популярность в современной медицине. Тем актуальнее становится задача определения области патогенетических обоснований для их назначения. Авторами предлагается к обсуждению спектр показаний для энерготропной терапии. Обсуждаются различные примеры успешного применения энерготропных препаратов в педиатрии.

Ключевые слова: митохондриальные болезни, вторичная митохондриальная недостаточность, энергодефицитный диатез, метаболическая терапия, энерготропные препараты, показания к назначению.

В современной медицине все более значимое положение занимает учение о полисистемных нарушениях клеточного энергообмена (митохондриальная патология). Ключевая область этого раздела медицины – наследственные синдромы, в основе которых лежат мутации генов, ответственных за митохондриальные белки (синдромы Кернса-Сейра, MELAS, MERRF, Пирсона, Барта и др.). Однако, класс состояний, характеризующихся митохондриальной недостаточностью, отнюдь не ограничивается этими «первичными» митохондриальными заболеваниями. Громадное количество болезней включает в себя нарушения клеточного энергообмена в качестве «вторичных» звеньев патогенеза. Среди них: синдром хронического утомления, мигрени, кардиомиопатии, гликогенозы, болезни соединительной ткани, диабет, рахит, тубулопатии, панцитопения, гипопаратиреоз, печеночная недостаточность и многие другие.

Особое значение изучение указанных нарушений имеет для практической медицины в связи с наличием достаточно эффективных возможностей терапевтической коррекции. Однако при этом следует принять во внимание, что спектр патологических нарушений клеточного энергообмена чрезвычайно велик (повреждения различных звеньев цикла Кребса, дыхательной цепи, бета-окисления и др.). И хотя спектр соответствующих метаболических препаратов, которые мы предлагаем называть «энерготропными», также достаточно широк, далеко не всегда имеется возможность выявить конкретное точечное повреждение митохондрий  и точно  подобрать  подходящий  лекарственный препарат. В связи с этим наиболее эффективными в широкой клинической практике могут быть комплексы энерготропных препаратов, обладающих способностью воздействовать сразу на несколько ключевых этапов клеточного энергообмена.

Коэнзим Q10, карнитин, витамины группы В и многие другие энерготропные препараты широко используются в современной медицине. Однако, также как и для других метаболических средств, рациональные основы для их применения плохо разработаны, часто недостаточно используются эффективные подходы или переоцениваются неэффективные, лекарства применяются хаотично, без достаточных знаний об их возможностях и особенностях, без планирования стратегии лечения с позиций целесообразности.

Одной из существенных сторон формирования рациональных лечебных подходов является создание ясного представления о том, какие все-таки категории больных и в каких случаях нуждаются в лекарственной помощи. Четкая очерченность показаний нужна для энерготропных препаратов не менее чем для любых других.

В нашей статье мы рассмотрим вопрос о спектре заболеваний, нуждающихся в энерготропной коррекции. Выявление области патогенетически целесообразного использования – есть одно из обязательных условий разработки рациональной концепции применения лекарственных препаратов. На основании наших данных, а также данных других авторов, мы предлагаем список показаний к использованию энерготропных препаратов.

Итак, какие же лечебные мероприятия нуждаются в энерготропном подкреплении? Мы считаем, что к ним должны относится:

Лечение:

митохондриальных болезней;

«вторичных» (эндогенных и экзогенных) митохондриальных нарушений при других заболеваниях и состояниях.

Профилактика:

возможных осложнений различных заболеваний у пациентов с энергодефицитным диатезом;

преждевременных патологических нарушений, связанных с пожилым возрастом.

Реабилитационные мероприятия при различных хронических заболеваниях.

Подробно предлагаемый нами список показаний представлен в Приложении. Мы же постараемся остановиться на обосновании ряда позиций этого списка.

Митохондриальные болезни

Понятие «митохондриальные болезни» сформировалось в медицине в конце ХХ века благодаря открытым незадолго до этого наследственным заболеваниям, основными этиопатогенетическими факторами которых являются мутации генов, ответственных за синтез митохондриальных белков. В первую очередь были изучены болезни, связанные с мутациями митохондриальной ДНК, открытой в начале 60-ых годов. Эта ДНК, имеющая относительно простое строение и напоминающая по своему строению кольцевую хромосому бактерий, была достаточно быстро детально изучена (полная первичная структура митохондриальной ДНК человека была опубликована в 1981 го¬ду), и уже в конце 80-ых годов была доказана ведущая роль ее мутаций в развитии ряда наследственных заболеваний. К последним относятся: наследственная атрофия зрительных нервов Лебера, синдром NARP (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит), синдром MERRF (миоклонусэпилепсия с «рваными» красными волокнами в скелетных мышцах), синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды), синдром Кернса-Сейра (пигментный ретинит, наружная офтальмоплегия, блокада сердца, птоз, мозжечковый синдром), синдром Пирсона (поражение костного мозга, панкреатическая и печеночная дисфункции) и многие другие. Число описаний таких болезней растет с каждым годом и сейчас. Уточняются эпидемиологические данные об этих заболеваниях (по последним данным совокупная частота наследственных болезней, связанных с мутациями митохондриальной ДНК, достигает довольно высокого значения – 1:5000).

В меньшей степени изучены наследственные митохондриальные дефекты, связанные с повреждением ядерного генома. На сегодняшний день их известно сравнительно немного (среди них различные формы младенческих миопатий, болезни Альперса, Лея, Барта, Менкеса, синдромы недостаточности карнитина, некоторых ферментов цикла Кребса и дыхательной цепи митохондрий). А между тем можно предположить, что число их должно быть гораздо больше, ведь гены, кодирующие информацию 98% митохондриальных белков, находятся именно в ядре.

В целом можно сказать, что изучение болезней, причиной которых являются наследственные нарушения митохондриальных функций, произвело своего рода революцию в современных представлениях о медицинских аспектах энергетического обмена человека. Помимо вклада в теоретическую патологию и медицинскую систематику одним из главных достижений медицинской «митохондриологии» явилось создание эффективного диагностического инструментария (клинические, биохимические, морфологические и молекулярно-генетические критерии полисистемной митохондриальной недостаточности), позволившего оценивать полисистемные нарушения клеточного энергообмена.

«Вторичные» митохондриальные дисфункции

Упомянутый выше диагностический инструментарий позволил на сегодняшний день выделить большое число хронических заболеваний, одним из патогенетических звеньев которых является вторичная митохондриальная недостаточность. Их список, отраженный в Приложении, далеко не полон, и расширяется по сей день.

Все эти нарушения полиморфны, могут иметь различную степень выраженности и представлять интерес для медицинских специалистов самых различных областей – невропатологов, кардиологов, неонатологов, нефрологов, хирургов, урологов, отоларингологов, пульмонологов и др.

По нашим данным не менее трети всех детей-инвалидов в симптомокомплексе своих заболеваний имеют признаки полисистемного нарушения клеточной энергетики. Следует отметить, что за последние годы значительно выросло число детей с заболеваниями, сопровождающимися высокой вероятностью тканевой гипоксии.

Проведенные недавно в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии исследования детей, поступивших в генетическую клинику с недифференцированными нарушениями физического и нервнопсихического развития, показали, что у половины из них отмечены нарушения клеточного энергообмена. Сотрудниками этого же института впервые обнаружено наличие митохондриальных нарушений при таких заболеваниях у детей как: болезни соединительной ткани (синдромы Марфана и Элерса-Данло), туберозный склероз, ряд неэндокринных синдромов, сопровождающихся задержкой роста (остеохондродисплазии, синдромы Аарскóга, Сильвера-Рассела и др.), выявлено влияние митохондриальной недостаточности на течение ряда кардиологических, наследственных, хирургических и других заболеваний у детей. Совместно с сотрудниками Смоленской медицинской академии описана декомпенсирующая митохондриальная недостаточность при сахарном диабете I типа у детей со сроком заболевания свыше 5 лет.

Особо в этом разделе следует отметить полисистемные митохондриальные дисфункции, вызванные экопатогенными факторами. Среди последних как хорошо известные (например, угарный газ, цианиды, соли тяжелых металлов), так и описанные сравнительно недавно (в первую очередь побочные действия ряда лекарственных веществ – азидотимидина, вальпроатов, аминогликозидов и некоторых других). Кроме того, к этой же группе относятся митохондриальные дисфункции, вызванные рядом алиментарных нарушений, в первую очередь недостаток витаминов группы В.

Наконец, отдельно нужно упомянуть о том, что, по мнению многих исследователей, нарастание митохондриальных дисфункций является если не основным, то одним из важнейших механизмов старения. На международном симпозиуме по митохондриальной патологии, состоявшемся в Венеции в 2001 году, было сообщено об открытии специфических мутаций митохондриальной ДНК, появляющихся при старении. Эти мутации не обнаруживаются у молодых лиц, а у пожилых определяются в различных клетках организма с частотой более 50%.

Энергодефицитный диатез

На основании комплекса работ последних лет нами выдвинуто положение о наличии различных типов индивидуального энергетического статуса организма и о существовании скрытой формы относительной индивидуальной недостаточности цитоэнергетического статуса организма – «энергодефицитного диатеза». Представляется вероятным, что это состояние достаточно широко распространено, откладывает свой отпечаток на течение различных болезней и требует специфической «энерготропной» коррекции. Для пациентов с энергодефицитным диатезом характерно своеобразие индивидуального течения многих болезней, когда обычное лечение недостаточно эффективно. Так, именно при энергодефицитном диатезе у детей наблюдается повышенная частота заболеваемости ОРВИ, соединительнотканных нарушений, вегетативных дисфункций, нарушено заживление ран (склонность к келоидному типу рубцевания).

Стимуляция адаптогенеза

Кроме того, целесообразно применение энерготропных препаратов в качестве стимуляторов адаптационных процессов при заболеваниях, не несущих митохондриальной дисфункции в качестве патогенетической составляющей. Эта область наименее изучена, однако, по предварительным данным, полученным в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии, повышенная митохондриальная пролиферация может обладать важным адаптационным потенциалом, компенсирующем функциональный дефект при некоторых заболеваниях (например, при врожденных структурных миопатиях).

ПРИМЕРЫ  ЭФФЕКТИВНОГО  ИСПОЛЬЗОВАНИЯ  ЭНЕРГОТРОПНЫХ  СРЕДСТВ  В  КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Схемы лекарственной коррекции цитоэнергетической недостаточности у детей активно разрабатываются в настоящее время в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии и в Российском государственном медицинском университете. По нашим данным примерно у 45% больных с митохондриальными энефаломиопатиями и не менее чем у 10% больных другими заболеваниями, сопровождающимися тканевой гипоксией, при надлежащем лечении инвалидизация может быть существенно снижена (вплоть до полного снятия инвалидности).

Так, данные Е.А.Николаевой свидетельствуют о том, что при митохондриальных энцефаломиопатиях комплексная энерготропная терапия позволяет добиться существенного клинического эффекта во всех сферах проявления патологического процесса. Результатом лечения является нарастание массы тела, уменьшение выраженности сердечно-сосудистых нарушений, снижение частоты приступов  рвоты,  судорог,  уменьшение  выраженности  проявлений  энцефалопатии  и  миопатии, снижение утомляемости. Некоторые примеры свидетельствуют о том, что эффективность правильно подобранной энерготропной терапии даже при тяжелых «первичных» митохондриальных синдромах может быть поразительной. В качестве одного из примеров можно привести историю болезни ребенка с синдромом Барта – одним из таких синдромов, включающих в клиническую картину

задержку роста и психомоторного развития, миопатию, кардиомиопатию, нарушения со стороны крови. Многолетнее лечение комплексом препаратов, включавшим в себя коэнзимQ10 (кудесан), цитохром С, L-карнитин (Элькар®), и некоторые другие, привело к тому, что в подростковом возрасте главной проблемой этого мальчика с тяжелым наследственным заболеванием стали попытки избежать воинского учета.

При заболеваниях, включающих в свой симптомокомплекс «вторичную» митохондриальную недостаточность, также можно добиться улучшения качества жизни больных (эффектный пример: значительная стимуляция роста энерготропными препаратами – L-карнитином, коэнзимом Q10 и другими у низкорослых детей c различными неэндокринными наследственными заболеваниями – до 6-7 см в год). При некоторых заболеваниях благодаря энерготропной терапии впервые была продемонстрирована возможность относительного успеха в лечении (например, при лечении синдрома Ретта и туберозного склероза впервые удалось добиться улучшения когнитивных и эмоциональных функций).

Применение средств метаболической коррекции позволило оказать существенное влияние на состояние здоровья детей дошкольного возраста с различными вариантами нарушения речевого развития (общее недоразвитие речи, дислалия, задержка психоречевого развития). У наблюдавшихся детей регистрировались жалобы главным образом «вегетативного» характера: повышенная возбудимость, эмоциональная лабильность, быстрая утомляемость, нарушения сна, плохой аппетит, боли в животе. Заинтересованность механизмов вегетативной регуляции у этих детей была подтверждена результатами специального исследования функций вегетативной нервной системы. Установлено, что при нарушении речевого  развития  часто выявляется гиперсимпатикотоническая или асимпатикотоническая реактивность, что свидетельствует о перенапряжении или истощении адаптационных механизмов у большинства детей.

В лечении этой группы детей с нарушением речевого развития был применен комплекс, включающий коэнзим Q10 (кудесан), лецитин, а также растительные компоненты (экстракты черники, гингко двулопастного, корня солодки). Необходимо отметить, что данный комплекс дети получали длительно в течение 2,5-3 месяцев. Повторное комплексное исследование позволило выявить существенную положительную динамику в состоянии здоровья детей, что подтверждалось минимизацией предъявляемых жалоб, улучшением сна и аппетита, исчезновением или снижением выраженности ряда клинических признаков заболевания. Важным и в определенной степени объективным свидетельством эффективности данного метаболического комплекса может служить и трехкратное уменьшение числа детей с неблагоприятными вариантами вегетативной регуляции, лабораторными показателями, а главное, с клиническим проявлением болезни.

Еще одним примером эффективности средств метаболической коррекции являются результаты нашего наблюдения за так называемыми «часто болеющими» детьми. Хорошо известно, что данная, условно объединенная лишь по частоте респираторных заболеваний, группа детей доставляет множество проблем практическим врачам. Как уже было изложено выше, программы для часто болеющих детей должны включать и применение метаболических комплексов. Наши исследования позволили оценить как эффективное применение комплекса средств, включающего: коэнзим Q10 (кудесан), L-карнитин (элькар), препараты кальция и магния. Использование данных средств не изолированно, а именно в комплексе позволяет воздействовать одновременно на ряд принципиальных для данной категории детей патогенетических механизмов, в частности: перенос продуктов обмена жирных кислот в митохондрии для последующего окисления (L-карнитин), интенсификация работы цепи дыхательных ферментов и антирадикальное действие (коэнзим Q10), кофакторное подкрепление биоэнергетических реакций (препараты кальция и магния).

Такое лечение позволило существенно улучшить состояние здоровья часто болеющих детей, стабилизируя, в том числе, и механизмы вегетативной регуляции. Значительная положительная динамика выявлена при этом и в лабораторных показателях активности митохондриальных ферментов.

Так, через один месяц от начала метаболической коррекции активность некоторых из них повысилась в среднем на 25% от исходного уровня. Интересным фактом является то обстоятельство, что чем ниже были эти начальные показатели биоэнергетики (дети с «энергодефицитным» диатезом), тем большая динамика в активности ферментов (до 63% от исходного) была отмечена. Это тем более подчеркивает актуальность и потенциальную эффективность своевременного энерготропного лечения детей с энергодефицитом.

Возможность успешного применения комплекса энерготропных препаратов была нами продемонстрирована в программах реабилитации детей старшего возраста (11-15 лет), страдающих различными заболеваниями на фоне синдрома недифференцированной соединительно-тканной дисплазии. В частности, при бронхиальной астме и хроническом гастродуодените при использовании данного комплекса (карнитин , коэнзим Q10, препараты кальция и магния) в течение 2-3 месяцев существенно улучшалось самочувствие детей, редуцировались вегетативные жалобы, возрастала выносливость к физическим и интеллектуальным нагрузкам, повышалось качество жизни. Положительная клиническая динамика коррелировала и с нормализацией активности ферментов митохондрий. Безусловно, это сочетание препаратов должно рассматриваться лишь как один из примеров энерготропной коррекции и нуждается в дальнейшем изучении.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Все вышесказанное свидетельствует о необходимости целенаправленных исследований по отработке состава энерготропных комплексов, тщательному подбор доз активных веществ, определению оптимальных схем назначения, в том числе с учетом хронобиологических ритмов.

Практически  важным  является  вопрос  о  возможности  комплексного  применения  энерготропных средств. Выше приведенные примеры свидетельствуют о необходимости именно комплексного использования таких средств как L-карнитин и коэнзим Q10, коэнзим Q10 и магний. Однако при каждой нозологической форме должны разрабатываться свои специализированные комплексы, включающих патогенетически наиболее значимые компоненты клеточного энергообмена (например, цитохром С, янтарная кислота и др.).

Перспективная возможность широкого применения энерготропных веществ при многочисленных заболеваниях, а также при профилактических и реабилитационных мероприятиях свидетельствует о целесообразности постановки вопроса об экономической эффективности использования энерготропных препаратов. Данный аспект требует специального анализа с привлечением не только специалистов-фармакологов, клиницистов, но и организаторов здравоохранения. Тем не менее, результаты наших исследований свидетельствуют в пользу экономической целесообразности такого подхода, реализация которого позволяет повысить качество жизни у пациентов с различными заболеваниями.

ПРИЛОЖЕНИЕ

 Область  патогенетически  обоснованного  применения  энерготропных  препаратов

1 Лечение

1.1. Лечение наследственных состояний, связанных с нарушениями клеточного энергообмена (митохондриальных болезней):

1.1.1. митохондриальных болезней (синдромы Кернса-Сейра, MERRF, MELAS, Пирсона и другие)

1.1.2. нарушений метаболизма жирных кислот (энцефалогепатопатия Рейе, Рейе-подобный синдром, болезни транспорта и бета-окисления жирных кислот)

1.1.3. органических ацидемий (изовалериановой, метилмалоновой, пропионовой и др.)

1.1.4. полисистемных митохондриальных дисфункций, вызванных экопатогенными факторами

1.2. Лечение патологических состояний, проявляющихся в виде тканевой гипоксии (вторичной митохондриальной недостаточности) различной локализации и выраженности при разнообразных заболеваниях и состояниях (в связи с активными исследованиями, нижеприведенный список не является исчерпывающим):

1.2.1. различные заболевания периода новорожденности и раннего детского возраста (инфекционные заболевания, желудочно-кишечные расстройства, нарушения вскармливания, недостаток массы тела) в связи с относительной физиологической недостаточностью карнитина (особенно эта недостаточность проявляется у недоношенных детей)

1.2.2. гемохроматоз

1.2.3. туберозный склероз

1.2.4. болезни соединительной ткани (синдромы Марфана и Элерса-Данло, соединительнотканные дисплазии)

1.2.5. наследственные обменные заболевания (гликогенозы, болезнь Вильсона-Коновалова, Леша-Найхана и др.)

1.2.6. эндокринные заболевания (диабет 1-го и 2-го типа, гипотиреоз)

1.2.7. атеросклероз

1.2.8. нейродегенеративные болезни (болезни Ретта, Баттена, Фридрейха, Гентингтона, Паркинсона, Альцгеймера, энцефалопатия Вернике, др.)

1.2.9. мигрени

1.2.10. гиперхолестеринемии

1.2.11. кардиомиопатии

1.2.12. синдром раздраженного кишечника

.2.13. гастропарез

1.2.14. аутоиммунные заболевания (рассеянный склероз, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, тиреотоксикоз и др.)

1.2.15. у больных с эпилепсией и эпилептическими синдромами на фоне лечения препаратами вальпроевой кислоты

1.2.16. болезни крови (панцитопении, анемии)

1.2.17. карликовость (особенно неэндокринного генеза)

1.2.18. токсикозы беременности

1.3. Восполнение дефицита карнитина