Эндокринное старение женщины и проблема сердечно-сосудистой патологии

Эндокринное старение женщины и проблема сердечно-сосудистой патологии. Проблема сердечно-сосудистой патологии у женщин. Анализ возможных  изменений  сердечно-сосудистой  системы  на фоне эндокринного старения организма женщины. Результаты проведенных исследований.

Волков В.И., Исаева А.С.

ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой» АМН Украины, г. Харьков

Проблема сердечно-сосудистой патологии у женщин приобретает все более острое значение в последние годы, что обусловлено увеличением продолжительности жизни и возрастанием социальной роли женщины.

 Так, в развитых странах более 1/3 жизни женщины приходится на период постменопаузы. Следует отметить, что именно этот временной интервал также соответствует наиболее социально активному периоду жизни женщины.

В  то  же  время  современные  тенденции  снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности более  характерны  для  мужской  популяции.  Так,  в 2006 г. сердечно-сосудистая смертность в Европе у мужчин составила 43 %, а у женщин 55 % [22]. Более того,  международные  эксперты  признают  недоста- точное  внимание  к  проблеме  патологии  сердечно- сосудистой системы у женщин [5, 54]. Так, в настоя- щий момент, в  литературе имеются  убедительные данные  о  том,  что  ишемическая  болезнь  сердца (ИБС),  заболевание,  являющееся  основной  причи- ной сердечно-сосудистой смертности, недостаточно диагностируема у женщин [41, 42]. Также женщины с уже установленным диагнозом, как правило, не получают  адекватного медикаментозного лечения, должной         хирургической помощи и недостаточно осведомлены  о серьезности  прогноза  заболевания [42]. G. Mikhail в своей статье, основанной на анали- зе результатов нескольких эпидемиологических исследований, утверждает, что проблема ИБС у женщин  недостаточно  изучена  [35].  Это  утверждение можно расширить и сказать, что проблема заболевания сердца у женщин в зависимости от состояния гормонального статуса недостаточно изучена.

Изучение сердечно-сосудистой патологии у женщин невозможно без учета циклических и возрастных изменений эндокринной системы. Одной из актуальных задач в данном контексте является понимание изменений сердечно-сосудистой системы на фоне эндокринного старения женщины. Под эндокринным ста- рением понимают прогрессивное повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови и сопутствующее ему снижение уровня эстра- диола. Это состояние является ведущим признаком перименопаузы, впервые было описано B. Sherman и S. Korenman в 1975 г. [63, 64]. Данный процесс за- канчивается  прекращением  гормонпродуцирующей функции яичников, уровень ФСГ устанавливается на постоянно высоком уровне (выше 30 МЕ/л), образо- вание эстрогенов значительно снижается, и эстрон становится основным эстрогеном в организме женщины.

Ценность данного метода определения перименопаузы была подтверждена неоднократными популяционными исследованиями. В когортном исследовании SWAN была показана эффективность определения ФСГ и Е2 для оценки эндокринного старения незави- симо   от   расы,   курения,   социального   положения женщины [25, 60]. В отечественной литературе дан- ное состояние часто называют дефицитом эстроге- нов. Следует отметить, что ускоренному эндокрин- ному старению способствуют такие факторы, как голодание, хронический стресс, курение (10–15 сигарет в день), неправильный прием гормональных контрацептивов, многоплодная беременность в анамнезе,  частое  прерывание  беременности,  проживание над уровнем моря выше 3500 м [36].

Отдельного внимания заслуживает такое состояние, как хирургическая менопауза, при которой эндокрин- ная перестройка происходит в более быстрые сроки и  часто  сопровождается  более  быстрыми  и  выра- женными нарушениями соматического здоровья. До- казано, что хирургическая менопауза ассоциирована с большим риском развития ИБС, чем естественное старение женщины. Например, в проспективном ис- следовании, проведенном G. Colditz и соавторами, включившем  121  700 женщин,  было  показано,  что естественная  менопауза  при  отсутствии  анамнеза курения не является независимым фактором риска развития ИБС. Авторы показали, что исключительно хирургическая  менопауза  без  заместительной  гор- мональной терапии способствует развитию ИБС [13]. Исследование                 NHANES    (National Health          and Examination Survey) косвенно подтверждает эти выводы, показывая, что при естественной менопаузе, протекающей без осложнений, возраст не являлся достоверным предиктором коронарной смерти [21].

 Целью настоящего обзора является анализ возможных  изменений  сердечно-сосудистой  системы  на фоне эндокринного старения организма женщины.

Для понимания возможных изменений следует крат- ко остановиться на физиологических эффектах, ока- зываемых                  половыми      гормонами     на        сердечно- сосудистую систему женщины, а также на рецепторах к половым гормонам и их распределении в сердце и сосудах.

Влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему

Эффекты  эстрогенов  реализуются  через  специфические рецепторы к ним. Выделяют два типа рецепторов: a- и b-рецепторы [68]. Оба типа относятся к семейству  рецепторов  к  половым  гормонам  и  при отсутствии гормонов связаны с белками теплового шока. У человека b-рецепторы к эстрогену обнаружены в миокарде, гладкомышечных клетках сосудов и эндотелиальных клетках. При связывании с гормоном происходят конформационные изменения структуры  рецептора,  и  модифицированный  рецептор проявляет  высокое  сродство  к  специфическим  от- резкам ДНК, связывается с ними, вызывая продукцию необходимых белков [24, 69, 75]. Данный механизм  называют  геном-опосредованным,  выделяют также не связанные с геномом эффекты эстрогенов [65].  Влияние  эстрогенов  на  сердечно-сосудистую систему суммировано в табл. 1.

Таблица    1    Влияние    эстрогенов   на    сердечно-сосудистую систему

Биологические эффекты эстрадиола, связанные с гладкомышечными клетками сосудов

Эстрадиол влияет на большое количество функций гладкомышечных клеток сосудов, включая их сокра- тимость и пролиферацию [30, 49]. Эстрадиол может влиять на гладкомышечные клетки сосудов как прямо, так и опосредовано – через систему выработки NO. Гормон снижает сократимость гладкомышечных клеток, влияя на кальциевые каналы L и Т типа. По- казано также, что эстрадиол снижает ответ гладко- мышечных клеток на ангиотензин II и норадреналин. Снижение сократимости гладкомышечных клеток под влиянием эстрадиола частично связано также с активацией калиевых каналов. Показана способность эстрогенов вызывать дилатацию сосудов при отсут- ствии эндотелия, что подтверждает наличие у эстрогенов  эндотелийнезависимого  влияния  на  сосуди- стую  стенку  [38,  48,  55,  66,  67].  Опосредованные эффекты  эстрадиола  связаны  с  повышением  продукции NO.

Биологические эффекты эстрадиола, связанные с эндотелием сосудов

Неоднократно была показана способность эстрадио- ла повышать продукцию NO [45, 72]. Физиологиче- ские концентрации эстрадиола усиливают ацетилхо- линзависимую вазодилатацию артерии предплечья и венечных сосудов у женщин в пери- и постменопау- зальный период. У женщин с гиперхолестеринемией в период постменопаузы добавление эстрогенов повышает эндотелийзависимую вазодилатацию мозговых артерий, уменьшает толщину сосудистой стенки

В исследовании, проведенном у женщин в период постменопаузы,        показано,       что      17-b-эстрадиол уменьшал ишемию миокарда, индуцированную фи- зической нагрузкой. Также выявлено, что внутривен- ное введение эстрадиола прекращает вазоконстрик- цию,  вызванную  ацетилхолином  [14].  Данный  эффект был выявлен только у женщин и не проявлялся у мужчин.

 Биологические эффекты эстрадиола, связанные с прямым действием на миокард

Существование рецепторов к эстрогенам в миокарде доказано неоднократно, но их биологическая роль до настоящего момента полностью не установлена [18, 34, 45, 61]. Известно, что эстрогены обладают влия- нием на проводящую систему сердца подобно антагонистам кальция (группа верапамила) [29, 72, 77].

Также известна способность эстрогенов  замедлять апоптоз  кардиомиоцитов,  оказывать  противовоспалительное действие и регулировать функцию митохондрий [15, 74]. Данные эффекты более подробно будут рассмотрены далее.

Влияние прогестерона на сердечно-сосудистую систему

Прогестерон, как и эстрадиол, действует через связывание со специфическими рецепторами к прогестерону, которые существуют в двух формах: А и В. Эти формы по-разному активируют экспрессию генов в зависимости от типа ткани, в которой они располо- жены, и субстрата. При этом рецепторы А могут по- давлять эффекты рецепторов В. Таким образом, из- менение соотношения рецепторов А и В может вести к различным биологическим эффектам прогестеро- на. У женщин соотношение рецепторов А и В меня- ется в зависимости от фазы менструального цикла. В  сердечно-сосудистой  системе  количество  рецеп- торов  к  прогестерону  модулируется  эстрогеном.  В связи с чем эффекты прогестерона не целесообраз- но изучать изолированно, вне комбинации с эффектами эстрогенов. Известно, что прогестерон спосо- бен подавлять вызванную эстрадиолом эндотелий- зависимую вазодилатацию [12, 25, 76].

Учитывая   множество   биологических   эффектов   у каждого из описанных половых гормонов, существование нескольких подтипов рецепторов к ним, сложные,  не  всегда  агонистические  взаимоотношения между гормонами, можно сказать, что изучения исключительно уровня половых гормонов плазмы недостаточно для понимания эффектов половых гормонов на сердечно-сосудистую систему.

Помимо  прямых  эффектов  половых  гормонов  на сердечно-сосудистую систему женщины, существует также целый ряд особенностей женского сердца, которые также необходимо учитывать для понимания возможных  патологических  изменений  в  сердечно- сосудистой системе. У взрослых женщин по сравне- нию  с  мужчинами  камеры  сердца имеют  меньшие размеры и масса левого желудочка также на 10 % меньше. Соответственно меньшим массе и поверх- ности тела у женщин венечные артерии более мел- кие, чем у мужчин [7]. Этот факт следует оценивать при  атеросклеротическом  поражении  венечных  ар- терий. Так, возможно критическим для женщин явля- ется меньшее, чем 75 %, поражение сосуда. Также следует отметить более высокую частоту сокращений сердца в покое у женщин по сравнению с мужчинами.

Патология  сердечно-сосудистой  системы  на  фоне эндокринного  старения  женщины  проявляется  ма- нифестацией  или  прогрессированием  ИБС  [1,  2], развитием  дисгормональной  кардиомиопатии,  усугублением  течения  гипертонической  болезни  или любой предшествующей сердечно-сосудистой пато- логии. Не следует забывать также о сопутствующих эндокринному старению изменениях в нервной си- стеме,  которые  очень  часто  проявляются  также  в кардиальных жалобах.

Ишемическая болезнь сердца и эндокринное старение женщины

Следует отметить, что ИБС, как правило, относят к поздним         проявлениям поражения     сердечно- сосудистой  системы  при  дефиците  эстрогенов  [3,23].  Неоднократными  были  попытки  найти  связь между концентрацией эстрогенов плазмы и риском развития ИБС. Данные этих исследований противо- речивы,  что  обусловлено  использованием  несопо- ставимых в количественном и возрастном соотноше- нии групп. В исследовании [5] концентрация половых гормонов плазмы не являлась предиктором развития сердечно-сосудистых заболеваний и ИБС. Не выяв- лено  различий  в  исходной  концентрации  половых гормонов    у     женщин     с    патологией    сердечно- сосудистой системы и без патологии. Также не показано  значимых  отклонений  концентрации  половых гормонов при наличии определенных факторов рис- ка. Отличий в уровнях эстрогена не выявлено также в  исследовании  J.  Cauley  и  соавторов,  в  котором оценивали уровень половых гормонов у женщин, по- ступивших для катетеризации сердца в связи с сердечной недостаточностью [11].

 Особого  внимания  заслуживает  обсуждение  роли эстрогенов в зависимости от стадии развития атеро- склеротического           процесса.        Так,     антиатерогенные эффекты эстрадиола связывают с ингибированием пролиферации  гладкомышечных  клеток  сосудов.  В экспериментах in vitro доказаны различные эффекты эстрогенов в зависимости от стадии развития атеро- склеротического поражения. Если на начальных эта- пах избыточная стимуляция эстрогенами ингибирует привлечение  макрофагов  и  повышенную  пролиферацию  гладкомышечных  клеток,  то  при  сформированной атеросклеротической бляшке эффекты эстрогенов  могут  иметь  совершенно  иное  значение. Например, повышение апоптоза под влиянием эст- рогенов в уже сформированной бляшке может сни- жать  ее  стабильность  [62].  Показана  способность эстрогенов повышать активность матриксной метал- лопротеиназы (ММП), в частности ММП-9. Если для интактной венечной артерии это не имеет критиче- ского  значения,  то  в  пораженных  атеросклерозом венечных артериях такое усиление активности ММП-9 может способствовать разрыву бляшки. В экспе- риментах на животных выявлена способность эстро- генов (эстриола) снижать реактивность венечных ар- терий [39]. Выявлено, что эстриол, метаболит 17-b- эстрадиола,  обладает  коронаропротекторным  эф- фектом  у  млекопитающих,  перенесших  хирургиче- скую менопаузу [38].

Эти   экспериментальные   данные   подтверждаются результатами клинических исследований, в которых назначение     гормонозаместительной      терапии    на фоне уже имеющегося атеросклероза ухудшало те- чение заболевания. В то же время, подтверждают показанную  в  популяционных  исследованиях  пози- тивную роль эстрогенов в предупреждении развития ИБС. Данные противоречия позволяют утверждать, что действие эстрогенов может меняться от проти- воатеросклеротического до атеросклеротического в зависимости от длительности эстрогендефицитного состояния [6, 56]. В исследованиях на животных по- казано,  что  имеет  значение  именно  длительность эстрогендефицитного состояния. Так, у обезьян про- тивоатеросклеротическое действие эстрогенов сни- жалось по мере удлинения периода нахождения в эстрогендефицитном  состоянии.     Это                             положение подтверждается результатами клинических исследо- ваний WISE, HERS, WHI, которые не показали сни- жения риска сердечно-сосудистых событий на фоне приема гормонзаместительной терапии [59]. Следует отметить,  что  в  данные  исследования  включали женщин старших возрастных групп, часто через до- статочно  большой  промежуток  времени  от  начала менопаузы.  Таким  образом,  пациентки  уже  могли иметь выраженное атеросклеротическое поражение, и  назначение  эстрогенов  в  данном  случае  могло иметь не защитный, а обратный эффект.

Важной особенностью течения ИБС у женщин является более частое поражение мелких сосудов, а не магистральных венечных артерий. Так, по результатам исследования WISE, у более 60 % женщин не выявлено значимого изменения в венечных артериях при проведении коронарографии [52, 58]. По данным J. Кaski, приблизительно у 30 % женщин при прове- дении коронарографии при наличии типичной ангинозной боли выявляются интактные венечные арте- рии  [27].  В  исследовании  CASS  (Coronary  Artery Surgery Study) у 50 % женщин отсутствовало значи- мое поражение венечных артерий [17]. Тем не ме- нее, эти женщины имели специфическое ограниче- ние физической активности и в дальнейшем высокий уровень осложнений ИБС. Клинические проявления ИБС  у  этих  женщин,  по  всей  видимости,  связаны именно с поражением мелких сосудов и развитием микрососудистой  ишемии.  Исходя  из  приведенных выше данных о влиянии эстрогенов на сосудистую стенку, а также результатов экспериментов, прове- денных на животных, можно предположить, что эст- рогендефицитное  состояние  способствует,  прежде всего, развитию дисфункции мелких сосудов [4]. В исследовании [51] у молодых женщин с дефицитом эстрогенов (Е2) выявлено снижение локального кро- вотока  без  поражения  крупных  венечных  артерий. Данные  обсервационных  исследований  также  подтверждают, что коронарный синдром Х более харак- терен для женщин, чем для мужчин. При этом большая  часть  женщин  с  установленным  коронарным синдромом Х, находилась в периоде пери- и постменопаузы. По данным А. Zeiher и J. Kaski, подобное состояние часто протекает на фоне выявленной си- стемной эндотелиальной дисфункции [27, 78]. Такая системная эндотелиальная дисфункция характерна также для здоровых женщин в период перименопаузы и устраняется введением экзогенных эстрогенов. Показано также вазодилатирующее действие эстрогенов при их экзогенном введении, оно развивается через несколько минут, устраняет симптомы эндотелиальной  дисфункции  и  не  связано  с  эффектами эстрогенов на геном.

 Дисгормональная кардиомиопатия и эндокрин- ное старение женщины

Как было сказано ранее, помимо ИБС, одной из частых патологий сердечно-сосудистой системы жен- щины при развитии абсолютного или относительного дефицита     эстрогенов    является  дисгормональная кардиомиопатия. Данный термин чаще встречается в отечественной  литературе.  Под  дисгормональной кардиомиопатией  понимают  состояние,  развиваю- щееся на фоне дефицита половых гормонов и ха- рактеризующееся поражением миокарда невоспалительного характера, в основе которого лежит нару- шение метаболизма в сердечной мышце, проявляющееся нарушением механической или электрофизиологической  ее  функции  [33].  Данное  состояние отличается  более  благоприятным  прогнозом  для жизни, тем не менее, более тяжело переживается субъективно  и  требует  иной  медицинской  тактики, чем ИБС. До настоящего момента четких диагности- ческих критериев не было предложено и диагноз, как правило,  основывался на характеристике болевого синдрома.  Более широкое внедрение коронарогра- фии и нагрузочных тестов поставило под сомнение такой подход. Во-первых, как было сказано ранее, для женщин характерно частое несоответствие дан- ных, полученных              при    коронарографии,    данным нагрузочных тестов. Во вторых, у женщин с доказан- ным            атеросклеротическим   поражением         венечных артерий  часто  отсутствует  типичный  болевой  син- дром. Подобная ситуация обуславливает необходи- мость поиска диагностических подходов для выяв- ления дисгормональной кардиомиопатии, или, дру- гими  словами,  неатеросклеротического  поражения сердца на фоне эндокринного старения женщины.

До сих пор не изучено, что лежит в основе нарушения функции миокарда в процессе эндокринного ста- рения женщины. Показано, что в возрасте 40–55 лет более чем 20 % женщин отмечают снижение толе- рантности к физической нагрузке, эти изменения бо- лее выражены у женщин, перенесших хирургическую менопаузу  [70].  При  этом  отсутствует  доказанное атеросклеротическое поражение венечных артерий.

Субъективно   женщины   часто   отмечают   болевой синдром, не связанный с физической нагрузкой, дли- тельный, изматывающий. Большинство авторов свя- зывают эти проявления с изменением метаболизма в миокарде. Данное утверждение не лишено экспе- риментальных  подтверждений.  Так,  показано,  что эстрогены имеют прямое влияние на митохондрии и способны  уменьшать  свободнорадикальное  повре- ждение митохондриальной ДНК [16], таким образом сохраняя энергетическую базу клетки. Косвенно данную теорию подтверждают данные S. Buchthal и соавторов, полученные при обследовании женщин, по- ступивших с болью в груди, но при отсутствии атеро- склеротического  поражения  венечных  артерий  [8]. Выявлено  снижение  макроэргических  фосфатов  в миокарде у этих женщин и восстановление их под влиянием эстрогенов. Прояснить тонкие механизмы перехода эстрогендефицита к развитию поражения сердечно-сосудистой  системы  могут  антивоспали- тельные эффекты эстрогенов. Известно позитивное действие эстрогенов на течение определенных за- болеваний, в основе патогенеза которых лежат воспалительные реакции: рассеянный склероз, системные  заболевания  соединительной  ткани,  артриты, болезнь Альцгеймера [73, 31, 41]. Выявлена способ- ность 17-b-эстрадиола снижать воспаление при юве- ите, снижая инфильтрацию воспалительными клет- ками  [40].  В  экспериментах  выявлена  способность эстрогенов уменьшать воспалительную реакцию при индуцированном плеврите [15]. Также во множестве экспериментальных  моделей  было  показано,  что эстрогены  способствуют  down-регуляции  факторов адгезии при воспалении, предотвращая устойчивое взаимодействие лейкоцитов с эндотелием [48, 67]. По всей видимости, не следует полностью исключать возможного воспалительного характера изменений в миокарде  у  женщин,  переживающих  эндокринное старение. В экспериментах in vivo и in vitro показана связь между апоптозом кардиомиоцитов и уровнем половых гормонов. Так, выявлена способность эстрогенов стимулировать активность протеинкиназы В, молекулы, которая является звеном многих клеточных процессов. Показано, что активация протеинки- назы В уменьшает апоптоз кардиомиоцитов и сни- жает повреждение, вызванное ишемией. В исследо- вании [9, 19] выявлено, что добавление эстрогенов вызывает активацию протеинкиназы В. Также пока- зано,  что  17-b-эстрадиол  ингибирует  апоптоз,  вы- званный стауроспорином [71].  Известно также,  что активация протеинкиназы В способствует усилению гликолиза  и  таким  путем  повышает  устойчивость кардиомиоцитов к гипоксии [55]. Эта серия экспери- ментов  наглядно  показала,  что  эстрогены  имеют прямое влияние на миокард, и различия, обуслов- ленные полом, связаны также с глубинными молеку- лярными процессами в миокарде. Кроме того, установлено,  что  активация  протеинкиназы  В  способствует   длительной   NO-зависимой   вазодилатации [20]. Особого внимания заслуживает развитие мик- рососудистого поражения без значимого атероскле- ротического поражения крупных венечных артерий. Данная ситуация обсуждалась ранее при описании течения  ИБС  на  фоне  дефицита  эстрогенов.  Воз- можно, именно микрососудистое поражение, протекающее на фоне системной дисфункции эндотелия, и  является  основой  для  возникновения  дисгормо- нальной кардиомопатии. Помимо сказанного выше, следует добавить, что эстрогендефицитное состоя- ние часто характеризуется изменением болевой чув- ствительности [27] и более низким порогом восприятия болевых ощущений. Данная ситуация имеет значение при сочетании атеросклеротического поражения венечных артерий и дисгормональных измене- ний в организме женщины.

Приведенные    данные    показывают   многообразие возможных путей нарушения в сердечно-сосудистой системе на фоне эндокринного старения женщины. Изменения  могут  быть  связаны  как  с  нарушением липидного профиля и ускоренным развитием атеро- склероза, так и с развитием дисфункции мелких сосудов. Особенностью эндокринного старения явля- ется также непосредственное поражение миокарда. Таким образом, у женщин, переживающих процесс эндокринного старения, возможно развитие нескольких типов поражения сердечно-сосудистой системы.

Необходимы дальнейшие исследования для поиска дифференциально-диагностических критериев и, как следствие,  различных  терапевтических  подходов. Рациональным  является  мониторирование  уровня фолликулостимулирующего  гормона  и  эстрадиола плазмы с целью раннего выявления изменений гор- монального фона и, возможно, при отсутствии про- тивопоказаний,  назначение  гормонозаместительной терапии с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений  в  период  пре-  и  переменопаузы.  Но данное положение еще не получило должного под- тверждения со стороны доказательной медицины.

Ключевые слова: эндокринное старение женщины, половые гормоны, сердечно-сосудистая патология

Литература

1.  Волков В.І., Строна В.І., Смолкін І.М. Дисліпідемії та порушення гемостазу у жінок з ішемічною хво- робою серця // Нова медицина. – 2005. – С. 30-33.

2.  Коваленко В.М. Серцево-судинні захворювання у жінок: підводна частина айсбергу // Нова медицина – 2005. – С. 12-13.

3.  Подзолков  В.И.  Гормональный  континуум  жен- ского здоровья. Эволюция сердечно-сосудистого риска // Здоровье Украины. – 2006. — № 1.

4.  Acs N., Szekacs B., Nadasy G.L. et al. The effect of ovariectomy and oestrogen replacement on small artery  biomechanics  in  the  rat  //  Brit.  J.  Obstet. Gynaecol. – 1999. – Vol. 106 (2). – P. 148-154.

5.  Barrett-Connor E., Goodman-Gruen D. Prospective study  of  endogenous  sex  hormones  and  fatal cardiovascular disease in postmenopausal women // Brit. Med. J. – 1995. – Vol. 311. – P. 1193-1196.

6.  Blackman  M.R.,  Sorkin  J.D.,  Munzer  T.  et  al. Growth hormone and sex steroid administration in healthy aged women and men // JAMA. – 2002. –Vol. 288. – P. 2282-2292

7.  Blankstein R, Ward R., Arnsdorf M. et al. Female gender  is  an  independent  predictor  of  operative mortality after coronary artery bypass graft surgery // Circulation. – 2005. – Vol. 112. – P. 323-327.

8.  Buchthal S.D., den Hollander J.A., Merz C.N.B. et al.  Abnormal  myocardial  phosphorus-31  nuclear magnetic resonance spectroscopy in  women  with chest pain but normal coronary angiograms // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 829-835.

9.  Camper-Kirby  D.,  Welch  S.,  Walker  A.  et.  al. Myocardial  akt  activation  and  gender.  increased nuclear activity in females versus males // Circ. Res.– 2001. – Vol. 88 (10). – P. 1088-1020.

10. Carson-Jurica M.A., Schrader W.T., O’Malley B.W.Steroid receptor family:  structure and functions // Endocr. Rev. – 1990. – Vol. 11. – P. 201-220.

11. Cauley J.A., Gutai J.P., Glynn N.W. et al. Serum estrone concentrations and coronary artery disease in       postmenopausal    women    //    Arteriosclerosis,Thrombosis, and Vascular Biology. – 1994. – Vol.14. – P.14-18.

12. Clarkson T.B. Effects of estrogens, progestins, and androgens   on        coronary         vasomotion     and atherosclerosis // J. Reprod. Med. – 1998. – Vol. 43.– P. 741–745.

13. Colditz  G.A.,  Willett  W.C.,  Stampfer  M.J.  et  al.Menopause and the risk of coronary heart disease in women // New Engl. J. Med. –1987. — Vol. 316. – P.1105-1110.

14. Collins  P.,  Giuseppe  M.,  Rosano  C.  et.  al.  17b- estradiol attenuates acetylcholine-induced coronaryarterial  constriction  in  women  but  not  men  with coronary heart disease // Circulation. – 1995. – Vol.92. – P. 24-30.

15. Cuzzocrea  S.,  Santagati  S.,  Sautebin  L.  et  al.17beta-estradiol       antiinflammatory      activity      in carrageenan-induced  pleurisy  //  Endocrinology.  –2000. – Vol. 141 (4). – P. 1455-1463.

16. Duckles S.P.,    Krause D.N., Stirone C. Estrogen and  mitochondria:  a  new  paradigm  for  vascular protection? // Molecular Interventions. – 2006. – Vol.6. – P. 26-35.

17. Espinola-Klein C., Rupprecht H.J., Erbel R. et al.Ten-year  outcome  after  coronary  angioplasty  in patients with single-vessel coronary artery disease and  comparison with the results of  the Coronary Artery Surgery Study (CASS) // Amer. J. Cardiology.– 2000. – Vol. 85 (3). – P. 321-326.

18. Farhat  M.Y.,  Lavigne  M.C.,  Ramwell  P.W.  The vascular protective effects of estrogen // FASEB J. –1996. – Vol. 10. – P. 615–624.

19. Filardo E.J., Quinn J.A., Bland K.I. et al. Estrogen-protein-coupled  receptor  homolog,  GPR30,  and occurs via trans-activation of the epidermal growth factor receptor through release of HB-EGF // Mol. Endocrinol. – 2000. – Vol. 14 (10). – P. 49-1660.

20. Gielen  S.C.,  Santegoets  L.A.,  Kuhne  L.C.  et  al.Genomic   and   nongenomic   effects   of   estrogen signaling in human endometrial cells: involvement of the  growth  factor  receptor  signaling  downstream AKT pathway // Reprod. Sci. – 2007. – Vol. 14 (7). –P. 646-654.

21. Gooper G.S., Baird D.D., Darden F.R. Measures of menopausal  status  in  relation  to  demographic, reproductive,  and  behavioral  characteristics  in  a population-based  study  of  women  aged  35–49 years // Amer. J. Epidemiol. – 2001. – Vol. 153. – P.1159-1165.

22. Guidelines of cardiovascular disease prevention in clinical practice. Joint task force of the European society   of   cardiology    and    other    societies    on cardiovascular  disease                       prevention                      in    clinical practice // Eur. Heart J. – 2007. – Vol. 28. – P.2375-2414.

23. Heras M. Ischemic heart disease in women: clinical presentation, non-invasive testing and management of       acute    coronary    syndromes    //    Rev.    Esp. Cardiology. – 2006. – Vol. 59. – P. 371-381.

24. Jensen E.V., DeSombre E.R. Mechanism of action of          the       female sex      hormones       //       Ann.  Rev.Biochemistry. – 1972. – Vol. 41. – P. 203-230.

25. Johnston  J.M.,  Colvin  A.,  Johnson  B.  D.  et  al.Comparison   of   SWAN   and   WISE   Menopausal Status   Classification   Algorithms   //   J.  Women’s Health. – 2006. – Vol. 15 (10). — P.1184-1194.

26. Karas  R.H.,  van  Eickels  M.,  Lydon  J.P.  et  al.  A complex role for the progesterone receptor in the response to vascular injury // J. Clin. Invest. – 2001. – Vol. 108 (4). – P.611–618 .

27. Kaski J.C. Cardiac syndrome in women: the role of estrogen  deficiency  //  Heart.  –  2006.  –  Vol.  92 (Suppl. III). – P.1115-1119.

28. Kublickiene K., Svedas E., Landgren B.-M. et al. Small       artery       endothelial        dysfunction       in postmenopausal           women:           In                     vitro                function, morphology,  and  modification  by  estrogen  and selective  estrogen  receptor  modulators  //  J.  Clin. Endocrin. & Metab. – 2005. – Vol. 90, № 11. – P.6113-6122.

29. Lee  T.M.,  Lin  M.S.,  Chang  N.C.  Physiological concentration  of  17beta-estradiol  on  sympathetic reinnervation  in  ovariectomized  infarcted  rats  // Endocrinology. – 2008. – Vol. 149 (3). – P. 1205-

30. Leung W.S., Hwee T., Keung W., Man R.Y.K. Non-genomic vascular action of female sex hormones: physiological implication and signaling pathways // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. – 2007. – Vol. 34 (8).– P. 822-826.

31. Licinio  J.,  Wong  M.L.  The  role  of  inflammatory mediators in the biology of major depression: central nervous system cytokines modulate the biological substrate of depressive symptoms, regulate stress- responsive systems, and contribute to neurotoxicity and neuroprotection // Mol. Psychiatry. – 1999. –Vol. 4 (4). – P. 317-327.

32. Losordo D.W., Kearney M., Kim E.A. et al. Variable expression of the estrogen receptor in normal and atherosclerotic coronary arteries of premenopausal women // Circulation. – 1994. – Vol. 89. – P. 1501-1510.

33. Maron    B.J.,    Towbin    J.A.,    Thiene    G.    et    al. Contemporary Definitions and Classification of the Cardiomyopathies // Circula-tion. – 2006. – Vol. 113.– P. 1807-1816.

34. Mendelsohn   M.E.,   Karas   R.H.   Mechanisms   of disease: the protective effects of estrogen on the cardiovascular system // New Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340. – P. 1801-1811.

35. Mikhail G.W. Coronary heart disease in women // Brit. Med. J. – 2005. – Vol. 331. – P. 467-468.

36. Mikkelsen T.F., Graff-Iversen S., Sundby J. et al.Early     menopause,     association     with     tobacco smoking,  coffee  consumption  and  other  lifestyle factors:  a  cross-sectional  study  //  BMC  Public Health. – 2007. – Vol. 7. – P. 141-149.

37. Mishra  R.G.,  Burry  K.A.,  Stanczyk  F.Z.  et  al. Metabolite  ligands  of  estrogen  receptor-b  reduce primate coronary hyperreactivity // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2006. – Vol. 290. – P. H295- H303.

38. Mishra R.G., Pavcnik D., Hermsmeyer R.K. et al. Prevention      of      coronary      hyperreactivity      in preatherogenic  menopausal  rhesus  monkeys  by transdermal  progesterone  //  Arterioscler.  Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – Vol. 24 (5). – P. 955-961.

39. Mishra R.G., Hermsmeyer R.K., Miyagawa K. et al.Medroxyprogesterone                acetate                and dihydrotestosterone induce coronary hyperreactivity in intact male rhesus monkeys // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2005. – Vol. 90 (6). – P. 3706-3714.

40. Miyamoto N., Mandai M., Suzuma I. et al. Estrogen protects against cellular infiltration by reducing the expressions  of  E-selectin  and  IL-6  in  endotoxininduced uveitis // J. Immunol. –   1999. – Vol. 163 (1). – P. 374-379.

41. Mori  K.,  Takeda M.  Hormone replacement  up-to-date.  Hormone  replacement  therapy  and  brain function // Clin. Calcium. – 2007. – Vol. 17 (9). – P.1349-1354.

42. Mosca L., Jones W.K., King K.B. et al. Awareness, perception, and knowledge of heart disease risk and prevention  among  women  in  the  united  states  // Arch. Fam. Med. – 2000. – Vol. 9. – P. 506-515.

43. Mosca L., Manson J.E., Susan E. Sutherland et al.Cardiovascular disease in women // Circulation. –1997. – Vol. 96. – P. 2468-2482.

44. Murphy E.,  Korach K.S.  Actions of  estrogen and estrogen receptors in nonclassical target tissues // Ernst. Schering. Found. Symp. Proc. – 2006. – Vol.1. – P. 13-24.

45. Murphy     E.,     Steenbergen     C.     Gender-based differences        in                     mechanisms               of                 protection                    in myocardial       ischemia-reperfusion        injury       //Cardiovasc. Res. – 2007. – Vol. 75 (3). – P. 478-486.

46. Nakamura Y., Igarashi K., Suzuki T. et al. E4F1, a novel     estrogen-responsive   gene    in         possible atheroprotection, revealed by microarray analysis //Amer. J. Pathology. – 2004. – Vol. 165 (6). – P.2019-2031.

47. Nakamura  Y.,  Suzuki  T.,  Miki  Y.  et  al.  Estrogen receptors in atherosclerotic human aorta: inhibition of human vascular smooth muscle cell proliferation by estrogens // Mol. Cell. Endocrinol. – 2004. – Vol. 30, №  219 (1-2). – P.17-26.

48. Nilsson    B.O.    Modulation   of   the    inflammatory response                      by                    estrogens        with                   focus                    on   the endothelium and its interactions with leukocytes //Inflamm. Res. – 2007. – Vol. 56 (7). – P. 269-273.

49. Nilsson S., Makela S., Treuter E. et al. Mechanisms of estrogen action // Physiol. Rev. – 2001. – Vol. 81, № 4. – P. 1535-1565.

50. Nordmeyer J., Eder S., Mahmoodzadeh S.  et  al.Upregulation  of  myocardial  estrogen  receptors  in human aortic stenosis // Circulation. – 2004. – Vol.110. – P. 3270-3275.

51. O’Donnell  E.,  Harvey  P.J.,  Goodman  J.M.  et  al.Long-term estrogen deficiency lowers regional blood flow, resting systolic blood pressure, and heart rate in  exercising  premenopausal  women  //  Amer.  J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2007. – Vol. 292. – P. E1401-E1409.

52. Pepine C.J. Ischemic heart disease in women // J.Amer. Coll. Cardiology. – 2006. – Vol.47. – P.1S–3S.

53. Piper D.S., Krause D.N., Stirone C. et al. Estrogen and  mitochondria:  a  new  paradigm  for  vascular protection? // Molec. Interventions. – 2006. – Vol.6.– P. 26-35.

54. Rautaharju P., Neaton J.D. for the MRFIT research group.          Electrocardiographic  abnormalities  and coronary      heart       disease      mortality      among hypertensive           men     in         the       multiple                    risk                factor intervention trial // Clin. Invest. Med. – 1987. – Vol.10. – P. 606-615.

55. Rosano G.M., Panina G. Oestrogens and the heart// Therapie. – 1999. – Vol. 54 (3). – P. 381-385.

56. Rosano    G.M.,    Vitale     C.,    Fini    M.    Hormone replacement therapy and cardioprotection: what is good  and  what  is  bad  for  the  cardiovascular system? // Ann. N. Y. Acad. Sci. – 2006. – Vol. 1092. – P. 341-348.

57. Robertson    M.    R.   Women    and    cardiovascular disease // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 2318-2320.

58. Rosenfeld A.G. State of the heart: building science to improve women’s cardiovascular health // Amer.J. Critical. Care. – 2006. – Vol. 15. – P. 556-566.

59. Ross    P.L.,    Marcia   S.L.,    Barbara   H.V.   et   al. Combined  postmenopausal  hormone  replacement therapy        and      cardiovascular            disease:                 toward resolving  the  discrepancy  between  observational studies and the women’s health initiative clinical trial // Amer. J. Epidemiology. –  2006. – Vol. 163. – P.1067-1069.

60. Santoro N.F. What a SWAN can teach us about menopause // Contemporary Ob. And Gyn. – 2004. – Vol. 49. – P. 69-79.

61. Scott  G.A.,      Walker  V.R.,  London  R.E.  et  al. Estrogen receptor beta mediates gender differences in ischemia/reperfusion injury //J. Mol. Cell. Cardiol.– 2005. – Feb. Vol.38 (2). – P. 289-297.

62. Seli  E.,  Guzeloglu-Kayisli  O.,  Cakmak  H.  et  al.Estradiol  increases  apoptosis  in  human  coronary artery  endothelial  cells  by  up-regulating  fas  and fasligand expression // J. Clin. Endocrinol. Metab. –2006. – Vol. 91. – P. 4995-5001.

63. Sherman     B.M.,     Korenman     S.G.      Hormonal characteristics        of         the       human menstrual cycle throughout reproductive life // J. Clin. Invest. – 1975.– Vol.55. – P. 699-706.

64. Sherman  B.M.,  West  J.H.,  Korenman  S.G.  The menopausal           transition:        analysis           of                        LH,              FSH, estradiol  and  progesterone  concentrations  during menstrual cycles of older women // J. Clin. Endocr. Metab. – 1976. – Vol. 42. – P. 629-636.

65. Simoncini T., Genazzani A.R. Non-genomic actions of sex steroid hormones // Eur. J. Endocrin. – 2000.– Vol. 148. – Issue 3. – P. 281-292.

66. Simoncini              T.,              Genazzani              A.R. Dehydroepiandrosterone,    the    endothelium,    and cardiovascular protection // Endocrinology. – 2007.– Vol. 148 (7). – P. 3065-3067.

67. Simoncini  T.,  Genazzani  A.R.,  De  Caterina  R.Towards    a     molecular    understanding     of    the atheroprotective effects of  estrogens: a review of estrogen  effects  on  endothelial  activation  //  Ital. Heart J. – 2000. – Vol. 1 (2). – P. 104-107.

68. Skafar D.F., Rui X, Morales J. et al. Female sex hormones and cardiovascular disease in women // J. Clin. Endocrin. Metab. – 1997. – Vol. 82, № 12. – P. 3913-3918.

69. Sowers    M.,   Pope    S.,   Welch   G.    et    al.    The association of menopause and physical functioning in women at midlife // J. Amer. Geriatr. Soc. – 2001.– Vol. 49. – Issue 11. – P. 1485-1492.

70. Sugden P.H., Clerk A. Akt like a woman. Gender differences       in         susceptibility   to                      cardiovascular disease // Circulation Research. – 2001. – Vol. 88. –P. 975.

71. Sun     J.,     Picht     E.,     Ginsburg     K.S.     et     al. Hypercontractile female hearts exhibit increased S- nitrosylation  of  the  L-type  Ca2+  channel  alpha1 subunit and reduced ischemia/reperfusion injury //Circ. Res. – 2006. – Vol. 17. – Vol. 98 (3). – P. 403-411.

72. Vegeto  E.,  Ciana  P.,  Maggi  A.  Estrogen  and inflammation: hormone generous action spreads to the brain // Mol. Psychiat-ry. – 2002. – Vol. 7 (3). –P. 236-238.

73. Wang M., Tsai B.M., Crisostomo P.R. et al. Tumor necrosis factor receptor 1 signaling resistance in the female myocardium during ischemia // Circulation. –2006. – Vol. 4, № 114 (Suppl. I). – P. 282-289.

74. Weisz  A.  Molecular  mechanism  of  female  sex hormones action on proliferation // 5th International Symposium   Women’s    health    and    menopause.Florence, Italy. – 2004. – Apr. – P. 21-24.

75. Williams J.K., Honore E.K., Washburn S.A. et al. Effects   of    hormone    replacement    therapy    on reactivity  of  atherosclerotic  coronary  arteries  in cynomolgus monkeys // J. Amer. Coll. Cardiology. –1994. – Vol. 24. – P. 1757-1761.

76. Wong     K.A.,     Ma    Y.,     Cheng     W.T.     et     al. Cardioprotection  by  the  female  sex  hormone  –interaction  with  the  beta(1)-adrenoceptor  and  its signaling pathways // Sheng. Li. Xue. Bao. – 2007. – Vol. 25, № 59 (5). – P. 571-577.

77. Yamanaka Y., Matsuo H., Kurachi O. et al. Effects of  combined estriol/pravastatin therapy on intima- media   thickness   of   common   carotid   artery   in hyperlipidemic postmenopausal women // Gynecol. Obstet. Invest. – 2005. – Vol. 59 (2). – P. 67-69.

78. Zeiher  A.M.,  Krause  T.,  Schachinger  V.  et  al. Impaired   endothelium-dependent   vasodilation   of coronary  resistance  vessels  is  associated  with exercise-induced myocardial ischemia // Circulation.– 1995. – Vol. 91 (9). – P. 2345-2352.