Эндокринология

Сахарный диабет: Лабораторная диагностика сахарного диабета

Сахарный диабет: Лабораторная диагностика сахарного диабета

Часть 1. Классификация сахарного диабета.
Часть 2. Методы и критерии диагностики сахарного диабета.
Часть 3. Контроль содержания глюкозы в крови.
Часть 4. Портативные системы самоконтроля и лабораторный анализ концентрации глюкозы крови.

О. И. Залюбовская, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой клинической лабораторной диагностики, Национальный фармацевтический университет

В. В. Зленко, кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической лабораторной диагностики, Национальный фармацевтический университет

Часть 1. Классификация сахарного диабета

Сахарный диабет. История заболевания

Диабет впервые упоминается в книгах выдающихся индий ских врачевателей, о нем знали также арабы и евреи в III веке до н. э. Демет рий из Апамеи и Малой Азии ввел понятие диабет (от греческого «диабайно» — протекаю, прохожу сквозь что-то), из которого следует, что жидкость, введенная в организм человека, не задерживается в нем, не видоизменяется, а проходит и выделяется неизменной. А поскольку слово «диабет переводится с греческого как  «истечение»,  то  «сахарный  диабет»  буквально означает «теряющий сахар». Это отражает основной признак заболевания — потерю сахара с мочой. Еще до  нашей  эры  известный  врач  Аретаиус  писал:

«Диабет — загадочная болезнь». Это высказывание актуально и сегодня, потому что причина диабета, и особенно его поздних осложнений, остается во многом неразгаданной.

Ошибаясь в определении сущности диабета, медики  все  же  пытались  его  лечить,  опираясь  на наблюдения и опыт. Уже тогда они знали, что диабет сопровождается большим упадком сил, ведущим  к смерти.

Прошло более трехсот лет с тех пор, когда была  открыта  болезнь,  которую  сейчас  называют сахарный диабет (СД). В XVII веке впервые был обнаружен сладкий привкус мочи у больных диабетом. Позже врачи использовали этот признак для диагностики болезни. В 1869 году  при  микроскопическом исследовании поджелудочной железы были обнаружены характерные скопления клеток, которые назвали «островками Лангерганса» по имени ученого, открывшего их, но их значение для организма объяснить не удалось. В 1889 году Меринг и Минковский вызвали у животных сахарный диабет, удалив поджелудочную железу, в которой вырабатывается инсулин (от слова «инсула» — островок). В 1921 году исследователям Бантингу и Бесту удалось получить из ткани поджелудочной железы инсулин, который у собаки с сахарным диабетом устранял признаки болезни. И  уже в следующем  году  инсулин  впервые был с успехом использован для лечения больного сахарным диабетом. В 1960 году была установлена химическая структура инсулина человека, в 1976 году из инсулина свиньи был синтезирован человеческий инсулин, а в 1979 году был осуществлен полный синтез человеческого инсулина методом генной инженерии.

Эпидемия XXI века

СД — это нарушение обмена веществ, характеризующееся повышением сахара в крови. СД возникает в результате дефектов выработки инсулина, дефекта действия инсулина или обоих этих факторов. Заболевание, помимо повышенного уровня сахара крови, проявляется выделением сахара с мочой, обильным мочеиспусканием, повышенной жаждой, нарушениями жирового, белкового и минерального обменов и развитием осложнений.

СД признан ВОЗ эпидемией неинфекционного  происхождения.  СД  на  столько  быстро  распространяется по планете, что был принят ряд нормативных  документов  (Сент-Винсентская  декларация ВОЗ 1989 года; Веймарская инициатива 1997 года) по борьбе с этим тяжелым заболеванием.

По официальным данным на 01.01.2009 г. в Украине у 1 138 000 человек диагностирован СД — приблизительно 2 % от всей численности населения.

Однако истинное их количество, по-видимому, в 2–3 раза больше. Из случаев заболевания 15,7 % приходится на СД 1 типа. Остальные 84,3 % — на СД 2 типа. Статистические данные о росте заболеваемости этой нозологией во всем мире позволяют предположить,  что  количество  больных  каждые  15  лет будет удваиваться.

Коварной  особенностью  заболевания,  преимущественно СД 2 типа, является малосимптомное или бессимптомное течение. Ранняя инвалидизация и смертность больных обусловлены развитием различных сосудистых и неврологических осложнений. Например, 40 % не обусловленных травмой ампутаций конечностей проводится на фоне СД.

Характер глобальной эпидемии диабету придает СД 2 типа, которым по прогнозам, в 2010 году будет страдать 221 млн человек. Дети составляют около 7 % от общего количества больных СД.

По  данным  ВОЗ,  СД  сокращает  среднюю продолжительность  жизни,  приводит  к  серьезным инвалидизирующим осложнениям СД.

Первая унифицированная классификация СД была предложена в 1979 году, впоследствии стала использоваться классификация ВОЗ (1999). Классификация сахарного диабета (ВОЗ, 1999)

•  Сахарный  диабет  1  типа  (аутоиммунный, идиопатический): разрушение β-клеток поджелудочной железы, которые продуцируют инсулин.

Сахарный диабет 2 типа — с преиму щественной  нечув  ствительностью  тканей  к  инсулину или преимущественным дефектом выработки инсулина с нечувствительностью тканей или без нее.

Гестационный сахарный диабет — возникает во время беременности.

Другие типы сахарного диабе та (вызванные генетическими  дефектами,  лекарствами  и  другими химическими веществами, ин фекциями, панкреатитом, трав мами, удалением поджелудочной железы, акромегалией, синдромом Иценко—Ку шинга, тиреотоксикозом и др.).

Степень тяжести сахарного диабета

Сахарный диабет легкого течения протекает без осложнений.

Сахарный диабет средней степени тяжести — наблюдается поражение глаз, почек, нервов.

Сахарный диабет тяжелого течения — далеко зашедшие осложнения сахарного диабета.

Американская      диабетическая      асоциация (ADA) в 1997 году предложила новые критерии диагностики  и  классификацию,  модифицированную  в 2003 году, в которую включено понятие нарушенного уровня глюкозы натощак.

Классификация СД (АДА, 2003)

1. Тип 1 — возникает в результате разрушения β-клеток поджелудочной железы и обычно приводит к абсолютной инсулиновой недостаточности.

2. Тип 2 — возникает в результате прогрессирующего  дефекта  секреции  инсулина  на  основе инсулинорезистентности.

3.  Другие  специфические  типы  СД,  предопределенные разными причинами — генетическими дефектами функции β-клеток, действием инсулина, экзокринной патологии поджелудочной железы и т. п.

4. Гестационный СД (диагностированный во время беременности). В отдельных больных невозможно четко отличить 1-й тип от 2-го, поскольку клинические проявления этой патологии достаточно разнообразные при обоих типах СД. Новая классификация предлагает исключить названия «инсулинозависимый» и «инсулинонезависимый» типы сахарного диабета, заменив их арабскими цифрами 1 и 2, поскольку эти названия основываются на виде лечения, получаемого больным, а не на его этиологии.

Новая классификация, в отличие от предшествующей, систематизирует как клинические стадии, так и этиологические типы сахарного диабета и других  категорий  гипергликемии.  Клинические  стадии заболевания отражают тот факт, что диабет, независимо от его этиологии, при своем прогрессировании проходит через определенные стадии.

Необходимо признать, что новая классификация сахарного диабета, безусловно, является шагом вперед в развитии клинической диабетологии. А поскольку она на сегодняшний день не принята ВОЗ, то ее положения носят рекомендательный характер. Многие из них дискутируются.

Диагностика СД

Для диагностики диабета у детей и взрослых (мужчин  и  небеременных  женщин)  рекомендуется определение уровня глюкозы плазмы натощак (ПГН) (уровень доказательности Е).

В настоящее время не рекомендуется определение  гликозилированного  гемоглобина  (HbA1c) для диагностики СД (уровень доказательности Е).

Критерии диагностики СД у взрослых (мужчин и небеременных женщин) (должен быть один из трех критериев. — Прим. авт.):

а) уровень ПГН ≥ 7,0 ммоль / л (неупотребление пищи в течение 8 часов до проведения анализа) или

б) признаки гипергликемии (полиурия, полидипсия, немотивированная потеря массы тела) или случайный уровень глюкозы плазмы ≥ 11,1 ммоль /л (определение в любое время суток независимо от приема еды) или

в) уровень глюкозы плазмы ≥11,1 ммоль /л во время проведения перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) с использованием 75 г глюкозы. ПГТТ следует осуществлять у лиц со склонностью к СД, но с  нормальными показателями ПГН или с  ее  нарушенным уровнем.

Критерии диагностики преддиабета

Уровень гипергликемии не отвечает диагностическим критериям СД, нарушенного уровня ПГН или нарушенной толерантности к глюкозе: ПГН составляет 5,6–6,9 ммоль /л; ПГТТ через 2 часа после нагрузки — 7,8–11,0 ммоль /л.

Преддиабет  —  это  состояние,  при  котором ПГН и ПГТТ отвечают представленным выше данным. Оба критерия преддиабета считаются факторами риска СД и cердечнососудистой  патологии в будущем.

Критерии  диагностики преддиабета и  СД  у лиц без характерных симптомов

Активная  диагностика  преддиабета  и  СД  2 типа осуществляется у взрослых лиц с избыточной массой  тела  или  ожирением  (ИМТ  ≥  25  кг  /м2)  и наличием  одного  дополнительного  фактора  риска диабета и более:

малоподвижный образ жизни (низкая физическая активность);

близкие родственники, больные СД;

•  представители  определенных  этнических популяций с высоким риском;

•   женщины,   родившие   ребенка   с   массой свыше 4,5 кг, или больные гестационным сахарным диабетом (ГСД);

артериальная гипертензия (ар териальное давление больше или равно 140 / 90 мм рт. ст. или нормальные  показатели  на  фоне  антигипертензивной терапии);

уровень холестерина липопротеинов высокой плотности < 0,9 ммоль/л и/или уровень триглицеридов > 2,82 ммоль/л;

женщины с синдромом поликистозных яичников;

выявление ПГТТ или ПГН во время предыдущих обследований;

•  другие  клинические  симптомы,  соединенные с инсулинорезистентностью;

сердечно-сосудистая патология.

При отсутствии отмеченных факторов риска активную диагностику преддиабета и диабета следует начинать с 45-летнего возраста (уровень доказательности В).

Если результаты  тестирования  в  норме,  их следует повторить, по край ней мере, через 3 года (уровень до ка зательности Е).

Для диагностики преддиабета или СД можно определять уровень как ПГН, так и ПГТТ с использованием 75 г глюкозы (уровень доказательности В).

ПГТТ рекомендуется пациентам с высокими уровнями ПГН с целью луч шего определения риска развития СД (уровень доказательности Е).

При  выявлении  преддиабета  следует  обратить   внимание         на        факторы          риска           сердечнососудистой патологии и соответственно  их  коррекцию (уровень доказательности Е).

Если при разных заболеваниях  существуют отличия между тестами для скрининга и диагностики, то при СД такие тесты идентичны.

Диагностика преддиабета и СД 2 типа у детей

На протяжении последнего десятилетия частота СД 2 типа среди детей и подростков неуклонно возрастает.

Показания для активной диагностики СД 2 типа у детей:

избыточная масса тела;

наличие двух из таких факторов риска: семейный анамнез СД 2 типа, признаки инсулинорезистентности, ГСД у матери, определенные этнические группы.

Скрининг СД 1 типа

В большинстве случаев впервые выявленного СД 1 типа имеются выраженные диабетические симптомы со значительной гипергликемией. Диагностика наличия аутоантител, которые имеют отношение к СД 1 типа, у лиц без признаков диабета на момент определения нель зя рекомендовать для идентификации лиц с риском его развития. При этом учитывают,  что  методы  определения  аутоантител  не всегда  стандартизированы,  отсутствует  консенсус относительно последующего наблюдения за лицами с  позитивными  тестами,  незначительный  уровень заболеваемости СД 1 типа, а также отсут ствие эффективных  методов  вмешательства  на  этом  этапе развития СД.

Диагностика ГСД

Скрининг  ГСД  осуществляется  у  женщин  с факторами риска с использованием при необходимости ПГТТ (уровень доказательности С). Женщин, больных ГСД, следует обследовать с целью выявления СД в течение 6–12 недель после родов с последующим диспансерным наблюдением (уровень доказательности Е).

ГСД определяется как любая степень нарушения толерантности к глюкозе с началом или первым выявлением во время беременности.

Около 7 % всех беременностей (в зависимости от популяции и использованных диагностических тестов могут составлять 1–14 %) осложняются ГСД, что составляет более 200 тыс. случаев ежегодно.

Учитывая риск ГСД как для матери, так и для плода, уже при первом пренатальном визите необ ходимо оценить риск развития ГСД. Женщин с очень высоким  риском  развития  ГСД  рекомендуется  как можно быстрее после подтверждения беременности обследовать с целью выявления диабета.

Критерии высокого риcкa:

значительное ожирение;

ГСД в анамнезе;

рождение ребенка с большой массой тела;

наличие глюкозурии;

наличие случаев СД в семье.

Скрининг ГСД на этой стадии беременности осуществляют, используя стандартные диагностические тесты.

Все  женщины  с  высоким  риском  развития ГСД (включая тех, у которых не был обнаружен диабет на  ранних сроках беременности)  повторно обследуют на 24–28-й неделях беременности.

Низкий риск развития ГСД (нет необходимости осуществлять  скрининг  ГСД)  предусматривает  такой спектр характеристик:

возраст до 25 лет;

нормальная масса тела до беременности;

отсутствие случаев СД в семье;

отсутствие нарушения толерантности к глюкозе в анамнезе;

отсутствие патологии во время предыдущей беременности и родов.

Для скрининга ГСД в период беременности от 24-й до 28-й недели можно использовать два подхода.

Первый (двухэтапный):

1.    Определение  глюкозы  плазмы  или  сыворотки через 1 час после нагрузки 50 г глюкозы. Уровень глюкозы ≥ 140 мг / дл позволяет идентифицировать до 80 % женщин с ГСД.

2.    Проведение ПГТТ с использованием 100 г глюкозы в другой день, если порог гликемии превышает отмеченный показатель.

Второй (одномоментный) — осуществление диагностического ПГТТ (100 г глюкозы) у всех женщин в течение  24–28  недель  беременности  (преимущественно в специализированных клиниках). Такой тест проводится в утреннее время после 8-часового ночного голодания.

Диагностика ГСД предусматривает, по крайней мере, два из следующих значений уровня глюкозы плазмы: ≥ 5,3 ммоль / л — натощак; ≥ 10,0 ммоль / л — через 1 час; ≥ 8,6 ммоль / л — через 2 часа; ≥ 7,8 ммоль / л — через 3 часа.

Предложены и иные диагностические критерии сахарного диабета и других нарушений углеводного обмена. Помимо стадии нарушенной толерантности к глюкозе, определяется аналогичный ему тест ПГН.

Часть 2. Методы и критерии диагностики сахарного диабета

Диагностика сахарного диабета подразумевает установление точного диагноза заболевания: установление формы заболевания, установление формы заболевания, оценку общего состояния организма, определение сопутствующих осложнений

Основные симптомы сахарного диабета

  • Полиурия (избыточное выделение мочи) — часто бывает первым признаком диабета.
  • Повышение количества выделяемой мочи обусловлено растворенной в моче глюкозой, препятствующей обратному всасыванию воды из первичной мочи на уровне почек.
  • Полидипсия (сильная жажда) — является следствием усиленной потери воды с мочой.
  • Повышенный аппетит.
  • Общая слабость.
  • Поражения кожи (например, витилиго), влагалища и мочевых путей особенно часто наблюдают у нелеченых больных в результате возникающего иммунодефицита.

Потеря массы тела является непостоянным симптомом диабета, более характерным для диабета 1 типа. Похудание наблюдается даже при усиленном  питании  больного  и  является  следствием неспособности  тканей  перерабатывать  глюкозу  в отсутствие инсулина. «Голодающие» ткани в таком случае начинают перерабатывать собственные запасы жиров и белков.

Сахарный диабет 1 типа начинается обычно в молодом возрасте. Сахарный диабет 2 типа обычно диагностируют у лиц старше 35– 40 лет.

Тесты для диагностики СД

Для диагностики СД определяют концентрацию глюкозы в крови (важное обстоятельство — повторное определение повышенного уровня сахара). Норма (натощак или через 2 часа после теста): венозная  кровь  —  3,3–5,5  ммоль  /  л;  капиллярная кровь — 3,3–5,5 ммоль / л; плазма венозной крови — 4–6,1 ммоль / л.

Содержание  глюкозы  больше  6,1,  но  ниже 7,0 ммоль / л определяется как нарушенная гликемия натощак. Уровень гликемии выше 7,0 ммоль/ л является  основанием  для  предварительного  диагноза СД (табл. 1). 

Таблица 1. Критерии оценки ТТГ (ВОЗ, 1999)
Оценка результатовКонцентрация глюкозы в капиллярной крови, моль / л

натощак

Через 2 часа
Норма

≤5,5

<7,8

Нарушенная гликемия натощак

5,6–6,0

<7,8

Нарушенная толерантность к глюкозе

<6,1

≥7,8, но <11,1

Сахарный диабет

≥6,1

≥11,1

Также   основанием   для   предварительного диагноза СД является факт повышения уровня глюкозы через 2 часа после теста или через 2 часа после приема пищи или случайное определение уровня сахара в любое время дня не зависимо от времени  приема  пищи:  венозная  кровь  —  более  10 ммоль / л; капиллярная кровь — более 11,1 ммоль / л; плазма венозной крови — более 11,1 ммоль / л (табл.  2).  Определения  концентрации  глюкозы  в крови для диагностики сахарного диабета не проводят на фоне острого заболевания, травмы или хирургического вмешательства, на фоне приема препаратов,   повышающих  концентрацию   глюкозы   в крови   (глюкокортикоиды,   препараты   тиреоидных гормонов, тиазиды и др.), у больных с циррозом печени.

Таблица 2. Диагностически значимые уровни глюкозы в плазме, венозной и капиллярной крови

Категория гиперглике-

мии

Концентрация глюкозы, ммоль / л<

Цельная кровь

Плазма

венознаякапиллярнаявенозная
Сахарный диабет натощак

> 6,1

> 6,1

> 7,0

через 2 часа

>10,0

> 11,1

> 11,1

Нарушенная толерант-ность к глюкозе натощак

< 6,1

< 6,1

< 7,0

через 2 часа

> 6,7 < 10,0> 7,8 < 11,1

> 7,8 < 11,1

Нарушенный уровень глю-

козы плазмы натощак

> 5,6 < 6,1

> 5,6 < 6,1> 6,1 < 7,0
через 2 часа

<6,7

< 7,1

< 7,8

Более чувствительным и специфичным методом  диагностики  является  глюкозотолерантный тест, который позволяет выявить латентные (скрытые) нарушения метаболизма глюкозы (нарушения толерантности тканей к глюкозе). Тест проводится в утренние часы после 10–14 часов ночного голодания. Накануне обследования больному рекомендуется отказаться от повышенных физических нагрузок, употребления алкоголя и курения, а также препаратов способствующих повышению концентрации глюкозы в крови (адреналин, кофеин, глюкокортикоиды, контрацептивны и пр.). Пациенту дают выпить раствор, содержащий 75 граммов чистой глюкозы. Определение концентрации глюкозы в крови проводят через 1 час и спустя 2 часа после употребления глюкозы. Нормальным результатом считают концентрацию глюкозы менее 7,8 ммоль / л спустя два часа после употребления глюкозы. Если концентрация глюкозы колеблется от 7,8 до 11 ммоль / л, то состояние  исследуемого  расценивается  как  нарушение толерантности к глюкозе (преддиабет). Диагноз диабет устанавливается, если концентрация глюкозы превышает 11 ммоль / л через два часа с начала проведения  теста.  Как  простое  определение  концентрации глюкозы, так и проведение глюкозотолерантного теста дают возможность оценить состояние гликемии только на момент исследования.

Тесты для контроля СД

  • Для оценки уровня гликемии на более длительном промежутке времени (примерно три месяца)  проводят анализ  по  определению  уровня гликированного гемоглобина (HbA1c). Образование этого соединения находится в прямой зависимости от концентрации глюкозы в крови. Нормальное содержание этого соединения не превышает 5,9 % (от общего содержания гемоглобина). Повышение процентного содержания HbA1c выше нормальных значений  свидетельствует  о  длительном  повышении концентрации глюкозы в крови на протяжении трех последних месяцев. Данный тест проводят в основном для контроля качества лечения больных диабетом.
  • Глюкоза  в  моче  появляется  только после  превышения  «почечного  порога»  (примерно 180 мг % [9,9 ммоль / л]). Характерны значительные колебания  «порога»  и склонность  к  повышению  с возрастом;  поэтому  определение  глюкозы  в  моче считают нечувствительным и ненадежным тестом.

Тест служит грубым ориентиром наличия или отсутствия   значительного   повышения   уровня   сахара (глюкозы) в крови и в некоторых случаях используется  для  ежедневного  наблюдения  за  динамикой сахарного диабета.

  • Определение  ацетона  в  моче  (ацетонурия) — нередко диабет осложняется нарушением   обмена   веществ   с   развитием   кетоацидоза (накопление в крови органических кислот промежуточных продуктов метаболизма жиров). Определение в моче кетоновых тел служит признаком тяжести состояния пациента с кетоацидозом.
  • Содержание    С-пептида    позволяет оценить функциональное состояние бета-клеток. У больных сахарным диабетом 1 типа этот уровень обычно понижен, у больных сахарным диабетом 2 типа — в норме или повышен, у больных инсулиномой — резко повышен.
  • Концентрация       иммунореактивного инсулина снижена при 1 типе, в норме или повышена при 2 типе.
  • Для диагностики осложнений диабета  и  составления  прогноза  заболевания  проводят дополнительные обследования: исследование глазного    дна      (ретинопатия), электрокардиограмма (ишемическая  болезнь  сердца),  экскреторная  урография (нефропатия, почечная недостаточность).

Интенсивный   контроль   уровня   глюкозы   как фактор снижения риска сосудистых осложнений
СД как 1 типа, так и 2 типа ассоциируется с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, cмертность от которых у больных СД 2 типа в 3 раза выше, чем в популяции в целом, и составляет 75–80 %  общей  смертности,  при  этом  более  половины этих смертей приходится на ИБС, остальная часть — на цереброваскулярные заболевания и заболевания периферических сосудов.

В    исследовании     DCCT     (The     Diabetes Complications  and  control  Trial)  установлено,  что  у больных диабетом 1 типа строгий контроль уровня глюкозы инсулином достоверно снижает риск микрососудистых осложнений и на 41 % — макрососудистые осложнения, однако он был статистически недостоверным. В крупном длительном исследовании UKPDS (the United Kingdom Prospective Diabetes Study) у больных сахарным диабетом 2 типа агрессивный контроль за уровнем глюкозы с применением пероральных сахароснижающих препаратов был эффективен в отношении микрососудистых осложнений диабета, они снизились на 25 %, но он не устранял повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений у этой категории больных.

Результаты этих двух крупных клинических исследований убедительно свидетельствуют, что у больных диабетом и 1 типа, и 2 типа интенсивный контроль уровня глюкозы достоверно снижает риск микрососудистых осложнений, но не оказывает значимого влияния на мак рососудистые осложнения и общую смертность.

Нарушенная гликемия натощак и толерантность к глюкозе — это не взаимозаменяемые понятия,  оба  состояния  рассматриваются  как  стадии развития нарушений углеводного обмена, которые могут привести к манифестации СД. Лица с указанными  нарушениями  требуют  более  жесткого  контроля факторов риска развития сосудистых осложнений.

Важность ранней диагностики метаболического синдрома

Говоря о диагностике СД, в качестве фактора риска развития и прогрессирования сосудистых осложнений нельзя не упомянуть о метаболическом синдроме.  Практически  все  его  составляющие  — установленные факторы риска развития сердечнососудистых заболеваний, сочетание которых многократно ускоряет их развитие, поэтому ранняя диагностика   метаболического   синдрома   —   это,   в первую  очередь,  профилактика,  предупреждение или отсрочка манифестации СД 2 типа и атеросклеротических сосудистых заболеваний.

Нарушения, объединенные метаболическим синдромом, длительное время протекают бессимптомно,  нередко  начинают  формироваться  в  подростковом и юношеском возрасте, задолго до клинической манифестации СД 2 типа, гипертензии и атеросклеротических поражений сосудов. Наиболее ранними проявлениями метаболического синдрома являются дислипидемия и артериальная гипертензия.

Критерии метаболического синдрома (ВОЗ):

  • артериальная гипертензия, при которой: систолическое АД выше 160 мм рт. ст. или диастолическое АД выше 90 мм рт. ст., а также факт гипотензивной терапии;
  • дислипидемия:    повышение    уровня триглицеридов плазмы (> 1,7 ммоль / л) и / или низкий  уровень  холестерина  липопротеидов  высокой плотности (< 0,9 ммоль / л для мужчин и <1,0 ммоль / л для женщин);
  • ожирение: индекс массы тела > 30 кг/ м2 и / или отношение объема талии к объему бедер: > 0,90 — для мужчин, > 0,85 — для женщин;
  • микроальбуминурия.

При сахарном диабете 2 типа или нарушении  толерантности  к  глюкозе  достаточно  двух  из перечисленных критериев, при отсутствии нарушений  углеводного  обмена  рекомендуется  оценить резистентность тканей к инсулину.

В большей  степени отвечают  как  клиническим нуждам, так и эпидемиологическим требованиям  критерии  экспертов На  ционального  института здоровья США, 2001 год:

  • окружность  талии:  >  89  см  —  для женщин, > 102 см — для мужчин;
  • триглицериды:  >  150  мг  /  дл  (1,69ммоль / л);
  • ХС ЛПВП: < 50 мг / дл (1,29 ммоль / л) — для женщин; < 40 мг / дл (1,04 ммоль / л) — для мужчин;
  • систолическое АД > 135 мм рт. ст. и /или диастолическое АД ≥ 85 мм рт. ст.;
  • глюкоза натощак: ≥ 110 мг / дл (6,1ммоль / л).

Диагноз   метаболического   синдрома   устанавливается при наличии трех или более указанных признаков.

В 2005 году на I Международном конгрессе по преддиабету и метаболическому синдрому предложено  новое  определение  метаболического  синдрома. Критерии сохранились те же, однако их значения стали более жесткими. Основным критерием диагностики  метаболического  синдрома  осталось наличие  абдоминального  ожирения,  но  нормативные параметры объема талии снизились до > 80 см для женщин и до > 94 см — для мужчин. Изменились также значения ХС ЛПВП: < 1,1 ммоль / л — для женщин, < 0,9 ммоль / л — для мужчин; гликемии натощак — > 5,6 ммоль / л.

Пациенты    с   метаболическим    синдромом обязательно должны быть обследованы эндокринологом для выявления ранних, клинически не выраженных нарушений углеводного обмена.

Критерии компенсации сахарного диабета

В настоящее время в мире накоплено достаточно  доказательств  того,  что  эффективный  контроль  диабета  может  свести  до  минимума  или предотвратить многие из связанных с ним осложнений. Вследствие значительно большего риска развития сердечно-сосудистой патологии больные сахарным  диабетом требуют особого внимания кардиологов и эндокринологов, более жест кого подхода к терапии и профилактике сосудистых осложнений.   Лечение   этой   категории   больных   должно предусматривать   как   коррекцию   метаболических нарушений,  так  и  воздействие  на  факторы  риска развития сердечно-сосудистой патологии. Критерии компенсации сахарного диабета приведены в табл.3. 

Таблица 3. Критерии компенсации сахарного диабета
КомпенсацияХорошаяУдовлетворительнаяНеудовлетворительная
Гликемия натощак, моль/л

4,4–6,1

6,2–7,8

>7,8

Гликемия через 2 часа после еды, моль/л

5,5–8

8,1–10

>10

Глюкозурия, г/л

5–10

>10

Гликилированный гемогло-

бин, %

<6,5

6,5

>7,5

Холестерин, ммоль/л

<5,2

5,2–6,5

>6,5

Триглицериды, мг/дл

<1,7

1,7–2,2

>2,2

ИМТ, кг/м2 Мужчины

<25

25–27

>27

Женщины

<24

24–26

>26

АД, мм рт. ст.

<130/90

>130/90

>130/90

По данным зарубежных исследователей, количество больных с компенсированным СД в развитых странах мира составляет около 14 %. Аналогичная объективная информация с учетом всех перечисленных выше критериев в Украине отсутствует.

Осложнения СД

Осложнения СД развиваются в любом случае, однако на фоне компенсации заболевания — значительно медленнее. Осложнения СД бывают острыми и хроническими.

А. Острые осложнения (комы):

  • гипогликемическая;
  • кетоацидотическая;
  • гиперосмолярная;
  • лактоцидемическая;
  • их комбинации наряду с предшествующими им несколько менее выраженными состояниями.

Б. Хронические осложнения (при чем чаще в комбинациях, реже— изолированно):

  • макрои микроангиопатии;
  • нейропатия;
  • снижение иммунитета.

Цели лечения СД

  • Устранение симптомов диабета. Основная цель лечения — избежать гипергликемии и кетоацидоза, но даже небольшое повышение уровня глюкозы в крови может привести к повышенной утомляемости и инфекционным осложнениям.
  • Предотвращение или отсрочка поздних осложнений. В свете данных о связи уровня глюкозы с осложнениями сахарного диабета хороший метаболический контроль должен стать целью лечения, кроме случаев заболевания в пожилом возрасте, когда более важная задача — избежать гипогликемических состояний, а риск возникновения поздних осложнений диабета значительно ниже.
  • Помощь в психологической адаптации к заболеванию и улучшение качества (и длительности) жизни.


Часть 3. Контроль содержания глюкозы в крови

Частое определение глюкоза крови (ГК) является  самой  важной  составляющей  постоянного контроля при сахарном диабете

Методы определения глюкозы крови

Существуют 3 возможных метода определения ГК:

1.         Лабораторный  метод:  требует  внутривенных манипуляций и нескольких часов до получения результатов.

2.         Измерение с помощью портативного глюкометра: возможность забора крови из пальца и немедленный результат.

3.         Тест-полоски  для  определения  ГК: визуальное определение результата. Удобны в случаях, когда необходимо получить срочный результат (напри мер, в приемном покое больниц), а глюкометр недоступен).

Самоконтроль уровня глюкозы крови

При  подозрении  и  установлении  диагноза СД пациенту необходимо самому фиксировать значения  ГК  с  последующим  составлением  дневника самоконтроля. Следует отмечать соотношение значения уровня глюкозы с приемом пищи (например, перед обедом или через 2 ч после ужина), поскольку время приема пищи варьирует день ото дня. Самоконтроль  уровня  глюкозы  крови  (СКГК),  который проводится пациентом дома или на работе, является лучшим методом контроля при сахарном диабете.

Показания для СКГК

  • беременность;
  • лабильное течение сахарного диабета;
  • частые гипогликемии и кетоацидоз;
  • значительные  изменения  почечного порога;
  • интенсифицированная      инсулинотерапия (например, шприцручка, дозатор);
  • все пациенты, получающие инсулин;
  • больные,  получающие  пероральные сахароснижающие препараты;
  • ожирение;
  • все типы диабета.

Противопоказания для СКГК:

  • стабильное течение ИНЗСД
  • у пожилых пациентов;
  • нарушения зрения или ограниченная подвижность рук;
  • отказ самого пациента.

Выполнение СКГК

  • определить порядок и цели СКГК;
  • регулярно  просматривать  с  пациентом уровни ГК;
  • проверять   точность   самоконтроля, сравнивая результаты с данными лаборатории;
  • использовать СКГК как средство обучения для лучшего понимания СД пациентом, его родными и близкими;
  • на  основе  СКГК  проводить  подбор диеты, физической активности и медикаментозного лечения больным и лечащим врачом;
  • немедленное  реагирование  в  неотложных ситуациях (гипогликемия, гипергликемия)

ПриборыдляСКГК

Глюкометры  подразделяются  на   приборы первого  и  второго  поколения  (табл.  1).  На  выбор прибора также влияют такие факторы, как точность измерения, размеры, простота использования и цена. Запомните, что для некоторых глюкометров используются тест-полоски, не имеющие визуального определения  содержания  глюкозы,  что  не  очень удобно при поломке глюкометра или отсутствии батареек.

Надежность глюкометров

Все глюкометры второго поколения достаточно точны и надежны, но на практике при использовании пациентом (а иногда и медицинским персоналом) результаты недостаточно точны для использования в клинических целях. До 50 % значений отличаются более чем на 20 % от действительных цифр, и даже среди очень аккуратных пользователей со временем появляются неточности. Как правило, это результат ошибок пользователя, наиболее частыми из которых являются:

  • неправильный размер или местоположение капли крови;
  • неправильное время экспозиции;
  • неправильное удаление крови с тестполоски;
  • использование просроченных полосок;
  • плохой уход за глюкометром (например, грязь в оптической системе).

Необходима предварительная теоретическая и практическая подготовка персонала, нельзя полагаться на результаты исследователя, не знакомого с методикой определения или типом глюкометра. Наиболее точные результаты получаются у персонала и пациентов, прошедших тщательную предварительную подготовку. Полученные результаты исследования не должны отличаться от лабораторных анализов более чем на 10 %.

Необходимо регулярно проверять уровень метаболического контроля при помощи одновременного лабораторного определения ГК, а также гликированного гемоглобина. Также необходимо регулярно проверять исправность оборудования и технику проведения анализа, особенно в случаях расхождения результатов самоконтроля и лабораторного анализа.

Таблица 1. Основные характеристики глюкометров
НАЗВАНИЕ ГЛЮКОМЕТРАТИП ТЕСТ-ПОЛОСКИПРИМЕЧАНИЯ

 

1. Производство и распространение LifeScan (Johnson & Johnson)
One Touch IIOne TouchПамять на 250 результатов,средний результат за 14 дней
One Touch BasicOne TouchПамять (последний результат)
One Touch ProfileOne TouchПамять на 250 результатов,средний результат за 14 и 30 дней, электронный дневник самоконтроля
2. Производство и распространение Boehringer Mannheim
RefloluxSF*BM-Testl-44Память на 50 результатов,подсоединяется к системе Camit для ввода деталей лечения и компьютерного анализа
Accutrend GCAccutrend GlucoseAccutrend CholesterolИзмерение глюкозы через 12 сИзмерение холестерина через 3 мин
Accutrend alphaAccutrend Glucose
Accutrend miniAccutrend Glucose
Accu-Chek EasyEasy Test StripsПамять на 350 результатов
3. Распространение Boehringer Ingelheim
DiascanS*DiascanПамять на 10 результатов
4. Производство и распространение Bayer Diagnostics
Glucometer GX*GlucostixПамять на 10 результатов
Glucometer3*GlucofilmПамять на 10 результатов
Глюкометр4*GlucotideПамять на 10 результатов и средний результат
Glucometer EliteElite SensorenПамять на 10 результатов
5. Производство и распространение Medisense
ExactechExactechОчень малого размера
MedisenseMedisense Test Strips
Precision Q-I-DPrecision Test Strips
6. Производство и распространение АО «Элта» (Россия)
СателлитСателлитПамять на 10 результатов
7. Производство НИИ биологического приборостроения (Россия)
Глюкохром М*Глюкохром ДПамять на 15 результатов

Режимы проведения СКГК

1.         «Интенсивный» режим, например, при лабильном течении ИЗСД или изменении тактики лечения: 3–4 исследования в день перед приемом пищи и периодически в 3 ч ночи и через 2 ч после еды.

2.         «Средний» режим, например, при стабильном течении ИЗСД: 1–2 исследования в день перед приемом пищи.

3.         «Минимальный» режим, например, при стабильном течении ИНЗСД: 1–2 исследования в неделю — натощак и через 2 ч после еды.

Стабильность метаболического контроля пациента определяется показателями ГК. Если эти значения не очень отличаются от значений, определяемых как цель лечения, не требуется такого же частого определения ГК, как в случае нестабильного контроля.

Критерии метаболического контроля

Задачи и цели метаболического контроля определяются индивидуально, после обсуждения с пациентом, принимая во внимание его возраст, другие факторы (табл. 2).

Самой желанной целью является «идеальный» контроль, особенно во время беременности. Однако, как правило, достичь такой степени контроля нереально, да и не всегда необходимо, например, у пожилых пациентов из-за риска возникновения гипогликемии.

«Хороший» контроль — это такие уровни, при которых риск возникновения осложнении сахарного диабета сведен к минимальному. Более высокие значения требуют уточнения тактики лечения.

Таблица 2. Критерии метаболического контроля

Цель

ИдеальноХорошоУдовлетворительно

Плохо

ГК натощак

<6

<8

<10

>10

ГК после еды

<8

<11

<13

>13

Глюкоза мочи

0-1 %

>1 %

HbA1c*

<7 %

7-8 %

9-10 %

>10 %

Концентрации гликированного гемоглобина

(HbA1c) отражают «средний» уровень ГК за последние 2–3 месяца и являются объективным долгосрочным показателем уровня метаболического контроля. Однако «нормальный» уровень HbA1c возможен и при частых состояниях гипогликемии, в этом случае «среднее» значение ГК как бы занижено.

Уровень ГК за прошедшие 2–3 недели можно определить исходя из уровня фруктозамина, однако это исследование в настоящее время не считается стандартным и широко не распространено. Также необходимы:

  • отказ от курения;
  • контроль артериального давления и содержания липидов в сыворотке крови, лечение сопутствующих заболеваний;
  • достижение и поддержание близкой к идеальной массе тела;
  • достижение удовлетворительного физического развития и роста у детей (в соответствии с таблицами роста и уровня созревания).

Часть 4. Портативные системы самоконтроля и лабораторный анализ концентрации глюкозы крови

Прогресс медицинских технологий привел к созданию портативных cистем контроля cодержания глюкозы (СКСГ, глюкометров), которые начали использоваться не только больными сахарным диабетом для домашнего самоконтроля уровня глюкозы, но и в офисах врачей общей практики, поликлиниках,  отделениях  эндокринологии  лечебных  учреждений. В связи с этим остро встал вопрос об истинности и сопоставимости данных, получаемых с помощью СКСГ и референтных лабораторных методов исследования глюкозы, о спектре задач, для решения которых могут быть привлечены портативные СКСРГеферентным  лабораторным  методом  считается гексокиназный (Glucose — НК). Он требует дорогостоящих реактивов, ферментов и коферментов и может быть выполнен в ограниченном числе лабораторий, как и глюкозодегидрогеназный метод (Glucose  —  GDH).  Наиболее  распространенным  в мире и экономически оправданным является аналитически          надежный        глюкозооксидазный     метод (Glucose — GOD).

Это подтверждается данными, полученными при определении концентрации глюкозы в одних и тех же образцах сывороток, контрольных материалах  с  помощью  гексокиназного  метода  (реактивы корпорации La Roche, автоматический анализатор Cobas MIRA, La Roche) и глюкозооксидазного метода  (реактивы  корпорации  La  Roche,  а  также  Vital Diagnostics).

Cуществуют    специальные     лабораторные фотометрические анализаторы типа ESAT (Россия), Biosen (Германия) для определения глюкозы глюкозооксидазным методом по конечной точке. Они позволяют работать как с сывороткой, так и с цельной кровью. Появились приборы, реализующие кинетический принцип регистрации скорости глюкозооксидазной  реакции.  Результаты  определения  концентрации глюкозы, полученные таким методом, не зависят  от  наличия  в  пробе  интерферирующих  веществ.

Стационарные  лабораторные  приборы,  работа которых основана на электрохимическом (ампероме три ческом) принципе измерения: Stat Pro file (США), Эксан Г (Литва), Eco Twenty (Гер мания), Super GL Am bu lance (Германия) и др., имеют мембрану с  иммобилизованной глюкозооксидазой. Измерительная ячейка прибора с одной стороны ограничена ферментной мембраной, с другой — платиновым электродом. Проба цельной крови разводится в специальном буфере и подается в проточную измерительную ячейку.  В  ходе  глюкозооксидазной реакции  образуется  перекись  водорода,  которая диффундирует через мембрану и легко окисляется под действием платины, отдавая электроны. Электрический ток пропорционален количеству молекул перекиси  водорода,  образующихся  в  результате преобразования такого же количества молекул глюкозы, т. е. пропорционален концентрации глюкозы в пробе. Последняя вычисляется с помощью аналогоцифрового преобразователя.

«Сухие»    реагентные     зоны    тест-полосок, предназначенные  для  работы  глюкометров,  также содержат  глюкозооксидазу.  Некоторые  из  них  дополнительно имеют пероксидазу и реализуют глюкозооксидазно-пероксидазную  реакцию,  в  ходе  которой  в  зоне  реакции  накапливается  окрашенный продукт.  Количество  хромогенного  продукта  пропорционально концентрации глюкозы. Глюкометры в этом случае выполняют роль портативных отражательных фотометров.

При работе с глюкометрами первого поколения  приходилось  через  некоторое  время  удалять капельку крови с реагентной зоны, чтобы не мешать работе фотометра: Reflolux (Германия), Глюкохром (Россия),  Accu-Chek  Active  (Гер  мания).  Большинство                   современных            моделей          предлагают     более удобную, не требующую этой операции работу со специально   сконструированными   тест-полосками, имеющими особый слой, который выполняет роль фильтра,   задерживающего   клетки   крови,   губкирезервуара, собирающего необходимое количество жидкости, и гладкой поверхности, помогающей отражать свет: One Touch (Basic, Profile, Ultra; США, корпорация Life Scan), Glucotrend (Германия, Roche) и др.

Результат,  получаемый  с  помощью  таких тест-систем, зависит от чистоты, количества и активности ферментов, соотношения глюкозооксидазы / пероксидазы, концентрации реагентов, способа первоначальной калибровки, т. е. неизбежно варьирует в зависимости от фирмы-производителя.

Наряду с данным подходом развивается и совершенствуется   направление   создания   «электронных» тест-полосок, базирующееся на использовании   электрохимического   метода.   Это   модели Smart Scan (фирма Life Scan), Glucocard II (Arkray), Elite и Esprit (Bayer), AccuChek Advantage (Roche), Precision QID, XTRA (Medi Sense) и др.

Такая тест-полоска имеет микроячейку, содержащую  комплекс  реагентов  и  измерительные электроды.  Амперометрический  метод  измерения концентрации  глюкозы  несколько  модифицирован. Окисление  глюкозы  при  участии  глюкозооксидазы сопровождается   восстановлением   ферроцианида калия, который при контакте с электродом окисляется, отдавая электрон. В пределах диапазона измерения прибора зависимость электрического тока от концентрации глюкозы имеет линейный характер и характеризуется калибровочным фактором, который в свою очередь зависит от конструкции измерительной ячейки, концентрации реагентов, активности фермента.

Фирмы-производители    постоянно     вносят технические  усовершенствования,  позволяющие уменьшать объем пробы и сокращать время анализа  с  4  мкл,  45  с  (One  Touch  Basic,  Accu Chek Advantage) до  1  мкл, 5 с  (One  Touch  Ultra,  AccuChek Active). Многим приборам для этого требуется

2–3 мкл и 15–30 с: Sure Step, Fast Take (Life Scan), Glucocard  II  (Arkray),  Elite,  Esprit  (Bayer),  Sof  Tact (Medi Sense). Упрощается техника нанесения крови на полоску. Первые модели требовали нанесения капли точно в центр реагентной зоны, не допуская касания  полоски  пальцем.  Современные  аналоги допускают прикосновение даже к одной из сторон полоски,  так  как  благодаря  встроенным  микрокапиллярам кровь быстро и равномерно попадает в зону  тестирования  (Glucocard  II,  Glucotrend,  AccuChek Complete, Elite, Esprit и др.). Разработаны приборы, совмещенные с ланцетом, в которых игла сама набирает кровь и передает на тест-полоску (At Last,  Chek  Mate  Plus;  США),  а  также  глюкометр, совмещенный со шприцем (In Duo, США).

Одни  производители  идут  по  пути  максимального упрощения работы с прибором для пользователя,                   уменьшения     его    габаритов,    массы (Glucocard  II,  Япония)  или  удешевления  (Reli  ON, США). Другие усовершенствуют программное обеспечение, позволяя высчитывать средние показатели за сутки, неделю, месяц, строить графики, соединять глюкометр при необходимости с персональным компьютером (фирмы Roche, Bayer и др.). Третьи дополняют  определение  глюкозы  созданием  тестполосок  на  кетоны  (для прибора  Precision  XTRA), холестерин (для Accutrend GC).

Прибор Sens Lab 1A (Германия), позволяющий определить глюкозу, лактат и этанол, снабжен тремя          видами амперометрических    ферментных биосенсоров, которые могут промываться и неоднократно  использоваться.  Появились  другие  устройства нового типа, например Thera Sense Free Style и Tracker  (США),  позволяющие  определить  концентрацию глюкозы всего в 0,3 мкл крови, неинвазивный  глю  кометр  Gluco  Watch  Biographer  (Cyg  nus Inc., США), который пока еще дорог и требует замены сенсора каж дые 12 часов.

Разработка  портативных  систем  контроля содержания глюкозы чрезвычайно важна. При этом естественным желанием эндокринологов и врачейлаборантов является получение информации о сопоставимости результатов, получаемых с помощью какой-либо портативной СКСГ (глюкометра) и более привычного  эталонного  лабораторного  метода.  В связи с этим учеными разных стран были проведены исследования, результаты которых отличались не  только  из-за  использования  разных  моделей глюкометров, но и наборов реактивов, измерительных устройств и технологии проведения эталонного глюкозооксидазного метода. Известно, что величины содержания глюкозы в цельной крови составляют приблизительно 90 % от ее уровня в сыворотке (плазме). Поэтому результаты, полученные в клинико-диагностической  лаборатории  с  помощью  эталонного метода в сыворотке крови, необходимо было предварительно уменьшать в 1,12 раз и только потом сравнивать с данными, полученными с помощью глюкометра в капиллярной крови того же пациента.  (В  настоящее  время  в  приборе  Smart  Scan предусмотрен подобный пересчет.)

Несмотря на учет этого фактора, отклонение данных, предоставляемых СКСГ, от лабораторного значения составило от 2 % до 30 %, причем отмечалась  устойчивая  тенденция  в  получении  более низких    цифр              концентрации                глюкозы    на    тестполосках. Более логичной представляется попытка сравнения   результатов,  полученных   с   помощью глюкометра,  с  данными  лабораторных  эталонных методов,  в  которых  используется  цельная  кровь (анализаторы глюкозы для цельной крови типа Stat Profile, Yellow Springs Instruments (YSI, США), ESAT (Германия)).

В   рамках   Европейской   клинической   программы  по  системам  мониторинга  глюкозы  крови учеными Франции, Италии, Германии, Нидерландов были выполнены исследования по сравнению данных, представляемых СКСГ One Touch и эталонным лабораторным  методом  определения  глюкозы  на анализаторе   YSI.   Они   объединены   в   European Clinical Compendium. Сводные данные, выраженные в виде линейной регрессии результатов, показывают хорошую корреляцию с эталонным методом.

Подобную хорошую корреляцию результатов демонстрирует  эталонный  лабораторный  гексокиназный метод определения глюкозы (с цельной кровью) и СКСГ Glucotrend последнего выпуска фирмы Roche  —  Behringer.  Оба  прибора  (One  Touch  и Glucotrend)   показывают   корреляционную   зависимость с тем методом, по которому его калибровали (соответственно  глюкозооксидазным  и  гексокиназным), хотя абсолютные цифры содержания глюкозы в одном и том же образце отличаются.

Литература

1. Atkinson M. A. Atlas of Diabetes (editor C. R. Kahn), 2000, p.4557.

2. Charles M, Clark J Oral therapy in type 2 diabetes: Pharmacological properties and clinical use of currently available agents. Diabetes spectrum, 1998, 11(4), p. 211221 /

3. Edelman S V, Henry R. R. Diagnosis and management of type II diabetes, 1998, PCI, chapt 7. Oral agens.

4. European Diabetes Policy A Desktop Guide to Type 2 Diabetes Mellitus, Group 19981999.

5. Kannel W. B., Abbot R. D. Inci dence and prognosis  of  unrecognized  myocardial  infarc  tion:  an update of the Framinham Study / / New Engl. J. Med. —1984. — № 311. — P. 1144-1147. Haffner S. M., Lehto

S., Ronnemaa et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction / / N Engl. J. Med. — 1998; 339. — P. 229-234.

6. Stamler J., Vaccaro O., Neanon J. D. Diabetes, ither risk factors and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial / / Diabetes Care. — 1993. — № 16. — P.434-444.

7. The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. Effect of intensive diabetes management on macrovascular events and risk factors in the Diabetes Control and Complications Trial / / Am. J. Cardiol. — 1995. — № 75. — P. 894-903.

8. Zimmet P., Mc Carty D., de Courten M The global epidemiology of non-insulindependent diabetes mellitus  and  the  metabolic  syndrome  /  /  J  Diabetes Complications. — 1997. — 11. — P. 60-68.

9.  Балаболкин  М.  И.  Эндокринология,  М,Универсум Паблишинг, 1998, с. 367470.

10. Бринк С. Эндокринология, (пер. с англ),М, 1999, с. 777802.

11. Дедов И. И., Фадеев В. В. Введение в диабетологию, М, 1998, с. 1518.

12. Сахарный диабет. Клиника, диагностика,поздние  осложнения,  лечение:  Учеб.-метод.  пособие. — М., Медпрактика. — М., 2005.

13. Дедов И. И. Сахарный диабет у детей и подростков, — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.

14. Лябах Н. Н. Сахарный диабет: мониторинг, моделирование, управление. — Ростов н / Д,2004.

15. Edelman S V, Henry R. R. Diagnosis and management of type II diabetes, 1998, PCI, chapt 7. Oral agens.

16. Астахов Ю. С., Благосклон ная Я. В., Панов А. В. и др. Поздние осложнения сахарного диабета 2-го типа. — СПб, 1999.

17. Эмануэль Ю. В., Карягина И. Ю. Лабораторные технологии диагностики и мониторинга сахарного диабета / / Клинич. лаб. диагн. — 2002. —№ 5. — С.25–32.

18. Kallner A. / / Scand. J. Clin. Lab. In vest. —1998. — Vol.58, № 228. — P.98–104.

19. Stahl M., Brandslund I., Iversen S., Filtenborg J. / / Clin. Chem. — 1997. — Vol. 43, № 10. — P.1926–31.

20. Charles M, Clark J Oral therapy in type 2 diabetes: Pharmacological properties and clinical use of currently available agents. Diabetes spectrum, 1998, 11 (4), p. 211221.

Комментировать

Нажмите для комментария

Здравствуйте,
Выйти

Мы на Facebook

Самое популярное