Щитовидная железа. Доброкачественный узел в щитовидной железе

Щитовидная железа. Доброкачественный узел в щитовидной железе: «будем оперировать», «пусть живет» или «попробуем полечить» ? Тактика лечения доброкачественных узлов в щитовидной железе: проблематика данного вопроса. Факторы,  определяющие выбор тех или иных подходов лечения.

Комиссаренко И.В., Болгов М.Ю., Рыбаков С.И.,Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П.Комиссаренко АМН Украины

 Тактика лечения доброкачественных узлов в щитовидной железе (ЩЖ) остается одной из наиболее дискутабельных тем эндокринной хирургии, которая уже в течение многих десятков лет широко обсуждается на конференциях, съездах и в научных журналах [1-11]. Нерешенность проблемы, как и обычно, приводит к появлению большого количества  разной  степени  корректности  исследований,  предположений  и  рекомендаций, вплоть до утверждений об исключительной их правильности. Весьма показательным фактором отсутствия доказательных критериев является выход обсуждения на широкий круг специалистов смежных (и не совсем смежных) специальностей и даже на страницы бульварной прессы. Практически на любой книжной раскладке имеется чтонибудь о лечении зоба.

В   таком   изобилии   информации   может представиться    совершенно    бесперспективным еще одно обсуждение, если оно не имеет под собой   каких-либо   принципиально   новых   данных, позволяющих,  наконец-то,  решить  проблему.  Но это с точки зрения исключительно профессионализма   и   самокритичности.   С   другой   стороны, именно  такое  множество  публикаций,  не  всегда основанных на этих качествах, настоятельно требует хотя бы некоторого разбавления мнениями специалистов,            действительно      занимающихся настоящей  проблемой  по  роду  своей  основной деятельности.

 В настоящем сообщении по возможности подробно  рассмотрены  факторы,  определяющие выбор тех или иных подходов. Основанием к изложению своих взглядов явился опыт хирургического лечения и наблюдения более чем 20 тысяч пациентов с указанной патологией.

Прежде чем перейти к существу вопроса, уточним границы его рассмотрения. Речь пойдет об  узлах  щитовидной  железы,  доброкачественность которых подтверждена цитологическим исследованием.   Все   случаи   выявления   злокачественных опухолей и подозрений на них, а также фолликулярные опухоли, о которых идет немало дискуссий, здесь не обсуждаются. Мы не будем касаться и тактики в отношении узлов более 4 см. Подавляющее большинство хирургов во всем мире считают оптимальным их удаление. Кроме того, случаи высокого риска операции, обусловленного другими         заболеваниями,           например,                сердечнососудистыми, также не являются предметом обсуждения в настоящей статье, как тиреоидиты и тиретоксикозы.  Таким  образом,  для  детального анализа предлагается группа пациентов, имеющих небольшие (до 4 см в диаметре) узловые образования, которые цитологически относятся к совершенно доброкачественным и вопрос их удаления является исключительно тактическим. Будем также  исходить  из  предположения  о  достаточной квалификации цитологов.

Заметим, что во многих публикациях рассуждения о необходимости операции доброкачественного узлового зоба так или иначе сводятся к перечислению   вышеупомянутых   неоднозначных ситуаций,  после  чего  следует  ключевая  фраза, означающая  необходимость  индивидуального  и высококвалифицированного   решения   в   каждом конкретном случае. Не будем следовать по такому пути, а рассмотрим подробно, из чего складывается этот квалифицированный подход, когда никаких оснований  даже  подозревать  недоброкачественность  (для  некоторых  хирургов  “увы”)  не  представляется возможным.

Итак,  у  пациента  имеется  относительно небольшой  доброкачественный  узел  в  щитовидной железе. Что знает современная медицинская наука о его причинах и перспективе? С одной стороны достаточно много. Достоверно показано, что узлы в  ЩЖ, среди перенесших воздействие  радиоактивного  облучения,  выявляются  чаще  [12-15], известно много о генах, участвующих в развитии (и предотвращении развития) опухолей щитовидной железы [16-20]. Этот список установленных фактов можно продолжить, однако в контексте определения происхождения узла у пациента, сидящего перед Вами, необходимо признать, если быть  честным:  сегодня  установить  причину  возникновения  конкретного  узлового  образования  в ЩЖ не представляется возможным. Отсюда становится очевидным, что рассуждения о патогенезе, даже если они и могли бы быть достаточно фактически обоснованными, теряют практический смысл  –  мы не  можем с  уверенностью  сказать, какой из возможных патогенетических механизмов запущен при развитии того или иного конкретного узлового образования.

 Здесь уместно сделать небольшое отступление к терминологическим (понятийным) аспектам.  Прежде  всего  потому,  что  при  детальном рассмотрении даже самый главный вопрос (наличия злокачественности) оказывается не таким однозначным,   как   может   показаться   на   первый взгляд. Дело в том, что под «злокачественными» подразумеваются те опухоли, которые могут прорастать  соседние  органы  и  отдавать  метастазы [21-24]. Обратите внимание, что это определение, известное и понятное любому врачу со студенческой скамьи, содержит в себе функциональные, а не  морфологические  критерии.  Как  достоверно можно  определить  потенциальную  способность опухоли к прорастанию и метастазированию? Разумеется, по наличию результата (например, когда метастазы уже выявлены). Но при цитологическом и даже гистологическом исследовании самой опухоли  мы  не  имеем  возможности  непосредственно  наблюдать  и  оценивать  потенциальные возможности  ткани!  Морфологические  признаки являются косвенными, по отношению к функциональным   способностям.   Разумеется,   онкология уже имеет внушительный практический опыт и, в подавляющем большинстве случаев, по микроскопической картине может почти со 100%-й уверенностью судить о наличии злокачественности (собственно  при  оценке  достоверности  всех  других методов мы принимаем гистологическое заключение за 100%). Действительно, найдено, описано и проверено  достаточно  признаков,  но,  исходя  из элементарной логики, структура, хотя и связана с функцией на философском уровне абстракции, в то же время, не обязана иметь с ней прямую зависимость в рамках используемых нами красителей и увеличений. Отсюда понятны те немногочисленные ситуации, когда при совершенно доброкачественном морфологическом заключении клинически   наблюдается   однозначно   злокачественный процесс и наоборот. Да, эти случаи следует отнести  к  единичным,  быть  может  даже  казуистическим, но они существуют, причем не по причине небрежно выполненных исследований (наоборот, к  ним  приковано  самое  пристальное  внимание морфологов всего  мира), а  именно потому, что, видимая структура может не иметь признаков, которые  мы  привыкли  отождествлять  со  злокачественностью.  Собственно  откуда  появились  эти признаки? Та опухоль, которая находится в лаборатории в виде окрашенного препарата уже никогда не даст метастазов и не прорастет в соседние органы. Только имея информацию о клиническом течении этой и других опухолей можно прийти к заключению, что наличие (или отсутствие) тех или иных  признаков,  с  той  или  иной  статистической достоверностью, является основанием для вывода о наличии злокачественности.

Вышеприведенные     подробности    имеют самое непосредственное отношение к рассматриваемой проблеме, так как позволяют заключить, что наши знания о происхождении и патогенезе того или иного узла в ЩЖ до настоящего времени остаются весьма не полными. Если даже выявление  злокачественности  по  гистологическому  исследованию не позволяет говорить о 100% точности,  то  выявление  потенций  ткани  доброкачественного узла при цитологическом исследовании, очевидно является еще менее гарантированным. Заметим, в данном контексте речь идет именно о потенциальных возможностях, а не наличии злокачественности. Сегодня является общепризнанным,  что  грамотно  выполненное  цитологическое исследование  позволяет  установить  правильный диагноз  карциномы  ЩЖ  никак  не  менее,  чем  в 90% случаев [25-28]. Но мы ведем речь о доброкачественных узлах, для определения тактики ведения которых, важен ответ на вопрос о дальнейшей перспективе, который как раз и оказывается без ответа. При высокой степени достоверности в определении свершившегося факта наличия злокачественности,  современная  наука  практически бессильна в возможности предвидеть дальнейшее развитие событий в доброкачественном узле. Отметим,  что  вычисление процентов  при  дальнейшем наблюдении (единственное, что нам остается) практически ничего не дает для ответа на вопрос о перспективе некоторого конкретного узла в ЩЖ, пока мы не имеем четких критериев отличия возможных вариантов.

Таким образом, у нас есть достаточно оснований  заключить, что  основной  причиной  возникновения проблемы выбора тактики при доброкачественном узлообразовании в щитовидной железе является невозможность прогнозировать ситуацию. Более академичными словами, причиной является  неведение  патогенеза,  которое  всегда ведет к неопределенности прогноза и отсутствию патогенетического лечения. Как только медицина сможет, хотя бы с 90%-й точностью, определять дальнейшую судьбу конкретного узла в ЩЖ (что невозможно без достаточной осведомленности в патогенезе), настоящая дискуссия потеряет актуальность, а обсуждение тактики перейдет в доказательную  плоскость  выбора  сроков  и  методов лечения конкретного заболевания. Но сегодня нам приходится довольствоваться  имеющимся, а  пациенты  продолжают  искать  у  врачей  помощи, надеясь, что она будет максимально адекватной.

Каковы же варианты помощи больному с доброкачественным узлом в щитовидной железе? При всем многообразии деталей, принципиально их  может  быть  только  три  и  они  вынесены  в название статьи: пытаться лечить, наблюдать или оперировать.

 Консервативное  лечение  доброкачественных узлов щитовидной железы может составить повод для отдельной монографии, при чем скорее всего  многотомной,  если  пытаться  рассмотреть все предложенные способы. Однако известно, что ни один из методов не выдерживает никакой статистической достоверности, что является закономерным следствием обоснованного выше незнания патогенеза. Действительно, некоторая часть узлов  может уменьшаться  и  даже  исчезать,  что часто трактуется как положительный эффект лечения, но, при этом, сознательно (или по незнанию) опускается тот общепризнанный факт, что и без всякого лечения узлы в щитовидной железе могут изменяться, в том числе и в сторону уменьшения. Не следует забывать, что медицине также известны доказанные примеры самопроизвольных излечений  даже  от  считающихся  неизлечимыми заболеваний. Проблема заключается в невозможности  закономерно  воспроизвести  такой  эффект на  очередном  пациенте,  что  неизбежно  требует раскрытия механизмов патогенеза. И здесь доброкачественные узлы ЩЖ не являются исключением. Напомним еще раз, что мы не ведем речь о нарушениях функции ЩЖ, а также инфекционных поражениях, которые могут сопровождаться очаговыми  изменениями  и  имеют  патогенетически обоснованные методы лечения. В таких случаях следует говорить только об адекватных методах диагностики, начиная с осведомленности врача о таких заболеваниях.

Среди  всего  многообразия  терапевтических мер воздействия, используемых еще со времен          Гиппократа,    за    последние    десятилетия наибольший  резонанс  вызвало  применение  препаратов  тироксина  [29-33],  особенно  после  расшифровки его молекулярной структуры и разработки искусственного синтеза. Но сейчас в литературе имеется достаточно убедительных данных, свидетельствующих  об  отсутствии  достоверного эффекта даже на уменьшение размеров доброкачественных узлов ЩЖ от применения тироксина, в том числе и супрессивных доз, если речь не идет об  исходных  нарушениях  его  выработки  [34-40]. Тем более, никто и не пытался доказывать чистый «противоопухолевый»  эффект  этого  препарата. Сегодня подавляющим большинством эндокринологов принят логичный постулат о  том, что  при отсутствии  гормональных  нарушений  в  работе ЩЖ препараты тироксина не показаны.

С другой стороны, необходимость поступления йода для нормальной работы ЩЖ не вызывает сомнений. Разработаны и внедрены многочисленные            общегосударственные            программмы йодирования продуктов. Неоднократно поднимался вопрос о йоддефиците, как одном из факторов развития узловых образований [41], но остался в череде прочих теорий, так как если и имеет иногда место быть, то утверждать такой путь патогенеза у конкретного пациента также невозможно.

Таким  образом,  единственными  обоснованными терапевтическими воздействиями являются назначение препаратов йода, если подтвержден его недостаток, и препаратов тироксина, ели выявлен  низкий  его  уровень.  При  этом  наличие узлов в щитовидной железе никак не сказывается на этих методах лечения: подборе дозы и оценке эффективности. Единственное, что можно утверждать,  так  это  то,  что  выявленный  недостаток требует  компенсации  прежде,  чем  решения  вопроса о судьбе доброкачественного узлового образования.  Тем                    более,             что   вероятность   его уменьшения  и  исчезновения  достоверно  выше, когда  речь  идет  о  ликвидации  гипойодизма  или гипотиреоза.   Фактически,   только   исчезновение узла под влиянием достижения эутиреоза позволяет говорить о том, что наиболее вероятным патогенетическим  механизмом  его  возникновения была  стимуляция  тиреотропным  гормоном  гипофиза.  Все  остальные  случаи  следует  отнести  к основной  массе  доброкачественных  узловых  образований с неизвестным патогенезом, о которой и идет речь в настоящей статье.

Еще одним методом, широко рекламируемым  на  страницах  медицинских  изданий  в  последние годы, но уже значительно менее активно, является введение этанола в кистозно измененные узлы (так называемая склеротерапия) [42-48]. По механизму действия этот метод не может быть отнесен  к  противоопухолевым  мерам,  так  как уменьшение узлов происходит исключительно за счет склеротических  процессов,  что  просто  препятствуюет   повторному   наполнению   кистознах полостей   и,   разумеется,   никак   не   может   ни предотвратить,  ни,  тем  более,  исключить  дальнейший опухолевый рост, в том числе доброкачественный.

Если оставаться корректными, т.е. исключить нарушения функции щитовидной железы из нашего  рассмотрения,  то  окажется,  что  обоснованных терапевтических мер воздействия на доброкачественные узлы в щитовидной железе просто нет. Это полностью соответствует состоянию современной онкологии и не является открытием. Только  часто  красивыми  обтекаемыми  фразами авторы стараются обойти этот прискорбный для науки факт. И им это удается. Термин «консервативное лечение узлового зоба» отнюдь не воспринимается,  даже  среди  эндокринологов,  как  неудачная шутка, по сути являясь именно таковым.

Что же остается: наблюдать или оперировать. Вот он, тот ключевой вопрос, вокруг которого и разворачиваются основные достойные внимания дискуссии. Разумеется, что терапевты чаще склоняются к наблюдению, а хирурги к операции. Попробуем разобраться в их взаимных обоснованиях.  Как  было  показано  ранее,  обе  стороны  не имеют патогенетически обоснованных аргументов. Никто не может предвидеть, что некоторый конкретный узел в ЩЖ будет в последствии увеличиваться (равно как и уменьшаться), что в нем будет выявлен злокачественный рост (или не будет выявлен),  что  он  исчезнет  или  останется  таковым навсегда.  В  такой  ситуации  можно  было  бы  и разойтись до начала дебатов, признав несостоятельность их проведения, но между двумя оппонентами  стоят  пациенты,  которые,  имея  значительно меньше информации и опыта, вынуждены выбирать. И им нужен ответ сегодня, они не могут отложить свою жизнь до тех времен, когда будут решены все проблемные вопросы их заболевания. А потому попробуем рассмотреть аргументы, не смотря на их заведомую сомнительность.

 Что  принесет  пациенту  наблюдение?  Заметим, что противники оперативного лечения не ставят вопрос таким образом, понимая, всю его несостоятельность. Они говорят иначе: зачем Вам операция! Мы обязательно рассмотрим этот аргумент,  но  пока  запишем  «плюс-минус»,  понимая, что  наблюдение  вообще  нельзя  рассматривать как  путь  решения  проблемы.  В  юриспруденции существует мера наказания за непротиводействие преступлению. Разумеется, мы не проводим прямых аналогий, но надеемся на согласие в том, что наблюдение  не  является,  по  крайней  мере,  лечебным актом, разве что «время лечит», но эта фраза достаточно далека от онкологии и патогенеза опухолей, в том числе доброкачественных.

Что  еще  можно  услышать  в  противовес хирургическому лечению? Возможность рецидива, которая,  будучи  соответствующим  образом  преподнесена  пациенту,  повергает  его  в  состояние полного отчаяния. При этом обычно совершенно игнорируется тот факт, что мир не придумал гарантий от подавляющего большинства неприятностей, которые могут с нами произойти, тем более от различных заболеваний, среди которых доброкачественный узловой зоб, даже рецидивный, не занимает самых прискорбных мест.

Не так редко отказ от операции обосновывается возможностью осложнений, прежде всего нарушений голоса и обмена кальция. Но это также несколько другой аспект, касающийся отрицательных сторон операции. А что же в защиту наблюдения как такового? Оно может более надежно исключить появление новых узлов? Или каждый год наблюдения  некоторым  образом  стабилизирует узел в своей доброкачественности?

Среди  эндокринологов  можно  встретить утверждения о том, что доброкачественные опухоли  принципиально  не  могут  перерождаться  в злокачественные. С таким флагом многим пациентам, не без торжественности, сообщают, что им операция по поводу данного узла никогда не понадобится. Эта позиция идет в разрез с классическим представлением о гипертрофии, гиперплазии и опухоли как стадиях одного и того же патогенетического  механизма,  завершающегося  злокачественным ростом. Основанием для таких взглядов явилась давно известная моноклональная теория опухолей [49-53], согласно которой злокачественная опухоль развивается из одной мутировавшей клетки.  Не  являясь  онкофизиологами  и  потому опуская  детальную  дискуссию  в  этом  направлении, позволим лишь заметить, что данный факт еще не позволяет утверждать, что риск возникновения мутаций в доброкачественной опухолевой ткани является совершенно идентичным таковому в  неизмененной,  а  тем  более  уменьшается.  По настоящее время онкологами всего мира доброкачественные  опухоли  рассматриваются  как  пограничные  состояния,  требующие  как  минимум регулярного наблюдения, что оправдывается многочисленными  клиническими  наблюдениями.  Но даже если согласиться с тем, что процесса перерождения доброкачественной опухоли в злокачественную не существует (как закономерного этапа онкогенеза), вопрос о возможности и сроке первичного возникновения рака в доброкачественном узле остается не менее открытым. Здесь следует заметить, что наблюдение за узлом имеет как раз ту отрицательную сторону, что сам факт возникновения очаговых изменений уже не может быть замечен. В то же время, многочисленными исследованиями  показано,  что  даже  злокачественные опухоли не всегда проявляются вначале быстрым ростом, иногда успевая при небольших размерах приобрести высокую степень агрессивности и даже метастазировать [54-56]. Таким образом, можно утверждать, что наблюдение за неизмененной тканью щитовидной железы куда более перспективно в смысле гарантий своевременного обнаружения  любого,  в  том  числе  опухолевого,  очага. Наблюдение же за имеющимся узлом, который в настоящее время совершенно доброкачественен, оставляет нам только увеличение размера и изменение  плотности,  что  относится  к  достаточно поздним диагностическим признакам.

Чем же так страшна операция, которая сегодня  является  единственным  средством  избавления пациента от доброкачественного узла в щитовидной железе, т.е. по праву может быть названа лечением. Прежде всего осложнениями, затем рецидивом  и  косметическим  дефектом.  Все  эти опасности  непосредственно  и  прямо  связаны  с квалифицированностью         выполнения            операции. Как и ранее, будем исходить из того, что речь идет о высоком профессионализме, так как иначе дискуссия  перейдет  в  организационную  плоскость, что не является предметом настоящего обсуждения. Какова же вероятность осложнений и рецидивов при грамотно выполненной операции на щитовидной железе? При резекционном вмешательстве вероятность нарушений обмена кальция бесконечно приближается к нулю, а каких-либо нарушений голоса исчисляется в десятых и сотых долях процента [57-63]. В общем случае вероятность осложнений  тем  меньше,  чем  меньше  подлежащий удалению узел. Складывается парадоксальная ситуация: боясь осложнений пациент отказывается от операции, но чем больше узел (тем более, чем злокачественнее), тем выше вероятность таких  осложнений,  которая  минимальна  как  раз при небольшом и совершенно доброкачественном новообразовании!

 В любом случае, следует признать, что сегодня только хирургическое удаление узла в щитовидной железе может быть признано методом его лечения, причем этот метод в состоянии обеспечить  ни  много  ни  мало  100%  результат  при условии достаточной квалификации хирурга. Все другие методы, точнее попытки, избавления пациента  от  доброкачественного  узла  в  щитовидной железе являются, по крайней мере, статистически не достоверными. Отметим, что, в таком преломлении,   сторонники   наблюдения   за   доброкачественными узлами в щитовидной железе, не любят  рассматривать  эту  проблему,  предпочитая обсуждать только возможные отрицательные последствия операции. Но ведь современная хирургия уже давно перестала представлять собой “зону чрезвычайного риска”. Случаи смерти при плановых   оперативных   вмешательствах   являются казуистикой, а какие-либо осложнения сведены до минимума.

Что  касается  рецидивов,  то,  разумеется, пока есть щитовидная железа или ее часть, то в ней может развиться любое заболевание, в том числе опухоль, причем и злокачественная. Но тут нельзя не напомнить, что наблюдать за неизмененной тканью железы много проще и достовернее. Вопрос о необходимости удаления всей ЩЖ при многоузловых зобах (что надежно избавляет от  рецидива),  безусловно  является  актуальным, но выходит за рамки настоящего обсуждения. Мы говорим о необходимости операции как таковой в противовес ее наблюдению. Отметим  лишь, что существующие  методы  заместительной  терапии во  всем  мире  признаны  минимально  обременительными для больного, а при наличии злокачественной  опухоли  необходимость  последующего приема тироксина никогда не выступает как повод отказа от операции.

Косметический дефект в виде шва на шее безусловно является отрицательной стороной хирургического  воздействия.  Заметим,  что  иногда косметический дефект от наличия узла не менее выражен. К сожалению, индивидуальные свойства кожи настолько различны, что гарантировать всем незаметный шов на всю жизнь сегодня медицина не в состоянии. Совершенная хирургическая техника может обещать нитевидный шов на первые недели после операции, а в дальнейшем вступают в силу процессы регенерации, противостоять которым во всех случаях пока не удается.

Отсюда следует, что при решении вопроса о необходимости удаления того или иного доброкачественного узла в щитовидной железе на чаше весов находятся две опасности: с одной стороны роста и возможной злокачественности, с другой, риска осложнений операции. Если речь идет о небольшом доброкачественном узле, то выбор осуществляется прежде всего между наличием узла в ЩЖ или шва на шее. Заметим, что опухоли вообще, тем более злокачественные, составляют сегодня одну из самых больных тем для человечества. Многие проблемы со здоровьем остались только для малообеспеченных граждан. Наличие достаточных  материальных  возможностей  позволяет жить практически не замечая многих заболеваний, но  этого  нельзя  сказать  об  опухолях.  Наличие злокачественного роста в подавляющем большинстве ставит под угрозу саму жизнь больного. Среди разнообразия злокачественных опухолей карциномы щитовидной железы чаще всего являются наименее  агрессивными,  но  не  всегда.  В  то  же время, агрессивные опухоли в области шеи практически всегда означают приговор для пациента.

В настоящем обсуждении мы сознательно не  касались  размеров  доброкачественных  узлов ЩЖ, тогда как чаще всего именно этот фактор используется в качестве одного из показаний к операции.   Фактически,   большинство   дискуссий   о необходимости  удаления  доброкачественных  узлов  в  ЩЖ  разворачивается  вокруг  определения того размера, за которым должно следовать хирургическое вмешательство. Признаем, что объективно  обосновать  наличие  такой  границы  не представляется возможным. Уже достаточно выявлено огромных доброкачественных узлов и микрокарцином. Тем не менее, размер остается одним из немногих показателей, который у нас всегда  под  рукой  и  может  быть  использован  при оценке ситуации особенно в динамике. Собственно быстрый рост узла является одним из поводов к настороженности, а в настоящей работе мы старались рассмотреть ситуации, не связанные с дополнительным  риском.  Такой  подход  позволил нам уделить основное внимание наиболее спорным  тактическим  вопросам,  что  и  представлено Вашему вниманию.

Посмеем утверждать, что не всегда врач, принимающий  решение  о  необходимости  операции при доброкачественном узле в ЩЖ, осознает всю полноту ответственности в таких случаях, торопясь  или  прооперировать  больного  или  спрятать  от  хирургов.  Обе  позиции  представляются нам недопустимыми с точки зрения элементарной врачебной  этики.  Как  и  в  любой  неоднозначной ситуации, оптимальным для пациента будет только взвешенное обсуждение без утаивания тех вопросов, ответов на которые мы сегодня не имеем.

 Список литературы

1. Комісаренко І.В., Болгов М.Ю. Діагностика  і  хірургічне  лікування  вузлових  форм  зобу  в дітей та підлітків // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія, 2002, т 1, N 1, с. 20.

2.  Wemeau  J.L.,  Caron  P.,  Schvartz  C., Schlienger J.L., Orgiazzi J., Cousty C., VlaeminckGuillem  V.  Effects  of  thyroid-stimulating  hormone suppression with levothyroxine in reducing the volume of solitary thyroid nodules and improving extranodular nonpalpable  changes:  a  randomized,  double-blind, placebo-controlled trial by the French Thyroid Resear//  J Clin  Endocrinol Metab.,  2002,  v. 87,  N 11, p.4928-4934.

3. Камардин Л.Н., Романчишен А.Ф. Тактика хирургического лечения узлового эутиреоидного зоба // Вестник хирургии им. Грекова, 1985, т134, N 5, с. 127-131.

4. Эпштейн Е., Матящук С., Шелковой Е. Стратегия и тактика лечения больных с узловой патологией щитовидной железы (Часть 3. Показания  к  оперативному  лечению.  Дискуссия)  //  Ліки України, 2005, т 94, N 5, с. 40-44.

5.  С.Й.Рибаков  Об’єктивні  та  суб’єктивні критерії   в   підходах   до   хірургічного   лікування вузлового зобу // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія, 2003, т 2, N 1, с. 82.

6.  Русин  В.І., Переста  Ю.Ю.,  Русин  А.В., Болдіжар О.О., Румянцев К.Є. Лікуальна тактика при вузлових змінах в щитоподібній залозі в загальнохірургічних стаціонарах // Хірургія України,2005, т 13, N 1, с. 9-13.

7. Десятерик В.І., Міхно С.П., Поліщук Л.М. Вогнищеві  ураження  щитоподібної  залози:  регіональні  особливості  та  діагностично-лікувальний алгоритм // Хірургія України, 2005, т 13, N 1, с. 25-29.

8. Власенко М.В., Паламарчук А.В., Прудиус  П.Г.,  Демидова  І.І.,  Майстпук  С.Б.  Протокол діагностики та лікування хворих із вузловою формою  зоба  (Методичні  рекомендації)  //  ,  Вінниця,2003, с. 71.

9.  Ларин  А.С.,  Черенько  С.М.,  Доготарь В.Б., Савченко В.Г. Хирургическое лечение узловых форм зоба с точки зрения патогенетической целесообразности  и  радикализма  //  Материалы одиннадцатого (тринадцатого) Российского симпозиума с международным участием по хирургической            эндокринологии,           Санкт-Петербург,   15-18 июля 2003 г., 2003, с. 135-137.

10.  Черенько  С.М.  Сучасні  тенденції  в діагностиці  та  лікуванні  вузлового  зобу:  досвід клініки у вирішенні дискусійних питань // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія, 2002, т 1, N1, с. 7-9.

11. Ларін О.С. Стандартизація підходів до лікування вузлового зобу на основі патогенетично доцільних та ефективних методів вимога часу у сучасній ендокринології // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія, 2002, т 1, N 1, с. 6-7.

12. Shafford E.A., Kingston J.E., Healy J.C., Webb  J.A.,  Plowman  P.N.,  Reznek  R.H  .  Thyroid nodular  disease  after  radiotherapy  to  the  neck  for childhood Hodgkin’s disease // Br J Cancer, 1999, v.80, N 5-6, p. 808-814.

13. Schneider A.B., Lubin J., Ron E., Abrahams C., Stovall M., Goel A., Shore-Freedman E., Gierlowski T.C. Salivary gland tumors after childhood radiation treatment for benign conditions of the head and neck: dose-response relationships // Radiat Res,1998, v. 149, N 6, p. 625-630.

14. Sarne D., Schneider A.B. External radiation and thyroid neoplasia // Endocrinol Metab Clin North Am, 1996, v. 25, N 1, p. 181-195.

15.  Тронько  Н.Д.,  Богданова  Т.И.  Современные представления о канцерогенезе щитовидной железы // Журнал АМН Украины, 1999, т 5, N3, с. 503-515.

16. Yano Y., Uematsu N., Yashiro T., Hara H.,  Ueno  E.,  Miwa  M.,  Tsujimoto  G.,  Aiyoshi  Y., Uchida K. Gene expression profiling identifies platelet-derived  growth  factor as  a  diagnostic  molecular marker for papillary thyroid carcinoma // Clin Cancer Res., 2004, v. 10, N 6, p. 2035-2043.

17. Abu-Amero K.K., Alzahrani A.S., Zou M., Shi Y.  High frequency of somatic mitochondrial DNA mutations in human thyroid carcinomas and complex I respiratory defect in thyroid cancer cell lines // Oncogene., 2005, v. 24, N 8, p. 1455-1460.

18. Elisei R., Vivaldi A., Pacini F. Biology and clinical application of the NIS gene // Tumori., 2003, v.89, N 5, p. 523-528.

19. Bruni P., Boccia A., Baldassarre G., Trapasso  F.,  Santoro  M.,  Chiappetta  G.,  Fusco  A., Viglietto G. PTEN expression is reduced in a subset of sporadic thyroid carcinomas: evidence that PTENgrowth  suppressing  activity  in  thyroid  cancer  cells mediated by p27kip1 // Oncogene., 2000, v. 19, N 28, p. 3146-3155.

 20. Lazzereschi D., Mincione G., Coppa A., Ranieri A., Turco A., Baccheschi G., Pelicano S., Colletta G. Oncogenes and antioncogenes involved in human thyroid carcinogenesis // J Exp Clin Cancer Res., 1997, v. 16, N 3, p. 325-332.

21.  http://www.niioncologii.ru/zib.html  //  Институт Онкологии им. проф. Н.Н.Петрова.

22.  http://www.glossary.ru/cgi- bin/gl_sch2.cgi?ROvz)uro

23. http://encycl.accoona.ru/?id=22581

24. Шабад Л.М. http://www.cultinfo.ru/fulltext/1/001/008/047/440.htm.

25. Русин В.І., Переста Ю.Ю., Русин А.В., Болдіжар О.О., Румянцев К.Є. Лікуальна тактика при вузлових змінах в щитоподібній залозі в загальнохірургічних стаціонарах // Хірургія України,2005, т 13, N 1, с. 9-13.

26. Amrikachi M., Ponder T.B., Wheeler T.M., Smith  D.,  Ramzy  I..  Thyroid  fine-needle  aspiration biopsy in children and adolescents: experience with 218 aspirates // Diagn Cytopathol., 2005, v. 32, N 4, p. 189-192.

27. Goldstein R.E., Netterville J.L., Burkey B., Johnson  J.E.  Implications  of  follicular  neoplasms, atypia, and lesions suspicious for malignancy diagnosed by fine-needle aspiration of thyroid nodules // Ann Surg., 2002, v. 235, N 5, p. 656-62;.

28. Божок Ю.М. Цитологическая диагностика рака щитовидной железы: сегодняшний день и перспективы // Лабораторная диагностика, 1999, N2, с. 47-51.

29. Vulpoi C., Zbranca E., Mogos V., Preda C.,  Galesanu  C.,  Ungureanu  M.C.,  Ciobanu  D.G., Branisteanu D.D. Thyroxine therapy in benign thyroid nodules // Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi., 2001, v.105, N 1, p. 95-100.

30. Cooper D.S.. Clinical review 66: Thyroxine suppression therapy for benign nodular disease // J Clin Endocrinol Metab., 1995, v. 80, N 2, p. 331-334.

31. Hermus A.R., Huysmans D.A.. Treatment of benign nodular thyroid disease // N Engl J Med.,1998, v. 338, N 20, p. 1438-1447.

32.    Sakalauskiene     E.,    Jankuviene     D., Musneckiene J. Results of levothyroxine therapy in thyroid nodules // Medicina (Kaunas)., 2002, v. 38, N7, p. 712-719.

33. Тронько Н.Д., Олейник В.А., Корпачев В.В., Коваленко А.Е., Терехова Г.Н., Омельчук А.В.Заместительная и супрессивная терапия тиреоидными  гормонами  при  заболеваниях  щитовидной железы // Ендокринологія, 2001, т 6, N 2, с. 235-244.

34.  Gharib  H.,  Mazzaferri  E.L..  Thyroxine suppressive therapy in patients with nodular thyroid disease // Ann Intern Med., 1998, v. 128, N 5, p. 386-94.

35.  Papini  E.,  Petrucci  L.,  Guglielmi  R., Panunzi C., Rinaldi R., Bacci V., Crescenzi A., Nardi F., Fabbrini R., Pacella C.M..  Long-term changes in nodular goiter: a 5-year prospective randomized trial of levothyroxine suppressive therapy for benign cold thyroid nodules // J Clin Endocrinol Metab., 1998, v.83, N 3, p. 780-783.

36.  Zelmanovitz  F.,  Genro  S.,  Gross  J.L. Suppressive  therapy  with  levothyroxine  for  solitary thyroid  nodules:  a  double-blind  controlled  clinical study and cumulative meta-analyses // J Clin Endocrinol Metab., 1998, v. 83, N 11, p. 3881-5. Re.

37. La Rosa G.L., Lupo L., Giuffrida D., Gullo D., Vigneri R., Belfiore A. Levothyroxine and potassium iodide are both effective in treating benign solitary solid cold nodules of the thyroid // Ann Intern Med.,1995, v. 122, N 1, p. 1-8. Relat.

38. Richter B., Neises G., Clar C.. Pharmacotherapy  for  thyroid  nodules.  A  systematic  review and  meta-analysis  //  Endocrinol  Metab  Clin  North Am., 2002, v. 31, N 3, p. 699-722.

39. Castro M.R., Caraballo P.J., Morris J.C.. Effectiveness of thyroid hormone suppressive therapy in benign solitary thyroid nodules: a meta-analysis // J Clin Endocrinol Metab., 2002, v. 87, N 9, p. 4154-4159.

40. Quadbeck B., Pruellage J., Roggenbuck U., Hirche H., Janssen O.E., Mann K., Hoermann R.. Long-term follow-up of thyroid nodule growth // Exp Clin Endocrinol Diabetes., 2002, v. 110, N 7, p. 348-354.

41. Dumont J.E., Ermans A.M., Maenhaut C., Coppee F., Stanbury J.B.. Large goitre as a maladaptation to iodine deficiency // Clin Endocrinol (Oxf).,1995, v. 43, N 1, p. 1-10.

42. Fronio G., Rojek M., Malecka-Tendera E. Efficacy  of  treatment  of  benign  thyroid  nodules  by percutaneous ethanol injection // Wiad Lek., 2004, v.57, N 9-10, p. 403-407.

43. Lippi F., Ferrari C., Manetti L., Rago T., Santini F., Monzani F., Bellitti P., Papini E., Busnardo B., Angelini F., Pinchera A. Treatment of solitary autonomous thyroid nodules by percutaneous ethanol injection: results of an Italian multicenter study. The Multicenter Study Group // J Clin Endocrinol Metab,1996, v. 81, N 9, p. 3261-3264.