Эндокринология

Цереброваскулярная патология при сахарном диабете. Инсульт при диабете

Мозговой инсульт. Частота новых случаев ишемического инсульта среди лиц с сахарным диабетом:  результаты проведенных исследований.

Мохорт Т.В.

Белорусского государственного медицинского университета

Мозговой инсульт – одно из наиболее частых проявлений при сахарном диабете (СД), эта патология развивается более чем у 700 000 пациентов в год. В  США  мозговой  инсульт  является  3-й  причиной смерти и нетрудоспособности при СД. СД – наиболее  важный фактор риска развития  ишемических инсультов и тесно ассоциирован с повышением не только частоты заболеваемости, но и смертности[5].

 По результатам многолетнего эпидемиологического исследования было установлено, что частота новых случаев ишемического инсульта среди лиц с сахарным диабетом достигает 62,3 на 1000 человек, в то время как в основной популяции она составляет  32,7  на  1000  человек  в  течение  12- летнего периода наблюдения [41, 4]. Относитель- ный риск развития инсульта выше у лиц с СД 2-го типа в 1,8–6 раз по сравнению с лицами без СД. В исследовании  MRFIT  риск  смерти  от  инсульта среди  пациентов  с  СД  был  в  2,8  раза  выше  по сравнению  с  пациентами  без  сахарного  диабета, при этом риск смерти от ишемического  инсульта был выше в 3,8 раза, от субарахноидального кро- воизлияния – в 1,1 раза и от внутримозгового кро- воизлияния – в 1,5 раза [39]. Вместе с тем, частота случаев геморрагического инсульта не отличается от таковой в общей популяции [29, 36]. СД является фактором  риска  развития  нарушений  мозгового кровообращения  независимо  от  наличия  других факторов риска (артериальная гипертензия, гипер- холестеринемия).  У  большинства  (72–75%)  больных сахарным диабетом отмечается не тромботи- ческий  характер  инсульта,  что  превышает  стандартные показатели (среди населения в целом –60%). В развитии нетромботического инфаркта мозга при СД ведущие роли принадлежат хронической ишемии мозга и поражению симпатических вазомоторных нервов.

Существенную роль в развитии цереброваскулярных  нарушений  играет  патология  магистральных артерий  головы:  сонных  и  позвоночных  артерий, которые при сахарном диабете часто поражаются атеросклерозом. Доказано, что СД и гипергликемия являются  независимыми  факторами  риска  развития системного атеросклероза с поражением сосу- дов различных локализаций, в том числе мозговых. При этом подавляющее большинство работ посвящены оценке атеросклеротического поражения коронарных артерий и артерий нижних конечностей, поражение которых сопровождается повышением в 2–4 раза риска смерти от инфаркта миокарда и ампутаций нижних конечностей [41]. Кроме того, для сахарного диабета характерно системное поражение сосудов микроциркуляторного русла (микроангиопатия),    которое    сопровождается    развитием нарушений микроциркуляции в органемишени, т.е. мозге. Микроангиопатия мозговых сосудов усугубляет  метаболические  нарушения,  развивающиеся при хронической ишемии мозга и повышает риск деменции [37].

Важность изучения влияния глюкозы и инсулина на толщину  мышечного  слоя  артерий  (индекс  IMT) подтверждена работами, проводившимися в рамках международной программы IRAS [18].

Вторым проявлением цереброваскулярной патоло- гии  при  сахарном  диабете  является  когнитивная дисфункция и синдром деменции [10, 12]. Согласно метаанализу К.V. Allen и соавт., в 8 из 9 пролонги- рованных исследований (длительностью от 5 до 12 лет) подтверждена связь СД с когнитивными нару- шениями и повышенным риском деменции [7]. При этом отмечается повышение риска развития болезни Альцгеймера при СД (см. рисунок).

25

Доказано,  что  индекс  гипогликемий  нарастает  с длительностью СД более 6 лет, при этом у пациентов  выраженные  гипогликемии  ассоциированы  с высоким риском деменции, а дополнительный рискдеменции  между  лицами  без  гипогликемических эпизодов и с зарегистрированными эпизодами со- ставил 2,39% в год [8]. Многочисленные публика- ции свидетельствуют, что при СД отмечаются снижение  скорости  психомоторных  реакций,  нарушение  функции  лобной доли,  снижение  вербальной памяти,  комплексные моторные  нарушения,  визуальные задержки, снижение внимания и др. [13, 42].

 Считается, что когнитивные и нейрональные нарушения  при  СД  могут  быть  обусловлены  прямым влиянием ятрогенных гипогликемий, другими метаболическими  нарушениями  (метаболический  компонент деменции), нарушениями перфузии мозговой ткани (сосудистый компонент деменции), ассоциацией с депрессивными состояниями и другими факторами [10, 12].

Доказано,  что  острые  и  повторные  гипогликемии снижают уровень гликогена в церебеллуме, коре и гипоталамусе на 50% по сравнению с нормальными значениями [19]. При этом после острой гипоглике- мии  уровень  гликогена  возвращается  к  нормальным значениям через 6 ч, а при повторных гипогликемиях  возращение  уровня  гликогена  происходит через 24 ч, что связывают с нарушением контррегуляторных механизмов компенсации гиперинсули- немических гипогликемий [13, 43]. Есть мнение, что гипогликемия  инициирует  программированную  гибель или повреждение нейронов за счет биоэнер-гетической дисфункции мозга [14, 42].

 Патогенез деменции сложен, так как включает влияние  различных  факторов:  нарушения  макро-  и микроциркуляции, изменения в ткани могза вследствие            метаболических       нарушений.             Когнитивная дисфункция при СД связана с развитием глиоза и демиелинизации  нервных  волокон,   повышением накопления миоинозитола с развитием атрофии в области гиппокампа и префронтальной зоны лоб- ной доли и сосудистыми нарушениями в белом веществе [24].

Развивающаяся при СД артериальная гипертензия, является  причиной  развития  гипертонической  энцефалопатии,  вызывающей  повреждение  белого вещества головного мозга (лейкоареоз), сопровож- дающееся  разобщением  коры  головного  мозга  и базальных ганглиев, т. е. нарушением кортикостри- атопаллидоталамических  связей,  играющих  важ- ную роль в реализации когнитивных и двигатель- ных функций. Морфологические изменения в участ- ках лейкоареоза включают диффузную демиелини- зацию  нервных  волокон,  пролиферацию  и  гипер- трофию  астро-глии,  отек  олигодендроглиоцитов, очаги неполного некроза в белом веществе с обра- зованием мелких полостей, расширение перивен- трикулярных пространств, а также формирование спонгиоформной структуры белого вещества [33].

Основными  факторами,  инициирующими  метабо- лические нарушения при СД, являются хроническая гипергликемия  и  выраженные  гипогликемические эпизоды [11]. Хроническая гипергликемия определяет активцию инсулиннезависимых путей метабо- лизма глюкозы, в частности – полиолового шунта с накоплением глутатиона и активацией протеинки- назы   С.   Одновременно   отмечается   повышение внутриклеточной осмолярности с нарушением ра- боты K+/Na+  насоса; активируются реакции оксида- тивного стресса        c         накоплением свободно- радикальных продуктов и NO-зависимая вазодила- тация сосудов; процессы энзиматического и неэн- зиматического  гликозилирования  глюкозы;  снижается продукция факторов роста (нейротрофилов), повышается                  адгезия     лейкоцитов,        активируются макрофаги и процессы свертывания крови. Перечисленные нарушения приводят к активации генов, определяющих повреждения  нервной ткани и со- провождаются развитием глиоза, демиелинизацией и повышением накопления миоинозитола [15].

Выраженные   гипогликемические   эпизоды   также оказывают негативное влияние на состояние мозга, так как нарушая питание и оксигенацию мозговой ткани вызывают селективные нейрональные некро- зы;  сопровождаясь  повышением  уровня  кальция, оказывают токсическое внутриклеточное действие и др. [35].

Тяжесть повреждения мозга при СД определяется cтепенью  и  длительностью  снижения  мозгового кровотока и нарушениями метаболических реакций мозга [5, 13, 30]. При снижении кровотока сначала происходит торможение белкового синтеза, затем отмечается активация анаэробного гликолиза, увеличение концентрации лактата с развитием лактат- ацидоза и тканевого цитотоксического отека. Следующая стадия характеризуется снижением синте- за  АТФ,  дисфункцией  каналов  активного  ионного транспорта, дестабилизацией клеточных мембран, выбросом возбуждающего нейротрансмиттера глу- тамата,  и  при  уменьшении  кровотока  до  20%  от нормы  развивается  аноксическая  деполяризация мембран, необратимое поражение клеток. В центре ишемического  очага  в  течение  нескольких  минут наступает некроз, а вокруг «ядра» инфаркта распо- лагается  ишемическая  полутень,  где  изменения возможно обратимы. Именно зона ишемии является  основной  точкой  приложения  метаболических средств при остром или хроническом ишемическом поражении  мозга.  Основными  механизмами  по- вреждения  мозга  при  ишемии  являются  глутама- тергическая      эксайтотоксичность         и          оксидантный стресс [32].

При инсульте отмечается повышение содержания глутамата в нейронах, в цереброспинальной жид- кости и в крови, что вызывает приток ионов кальция (Са2+)  внутрь  клетки  через  NMDA-рецепторы  (N- метил-D-аспартатного рецептора). Кроме того, глу- тамат участвует в образовании оксида азота (NO) и активации протеинкиназы С, протеаз, эндонуклеаз, фосфолипаз  и  протеинолиза,  а  также  активации перекисного  окисления  липидов  клеточных  мем- бран [30, 32].

Другой   важнейший    патогенетический    механизм апоптоза нейронов в условиях ишемии — оксида- тивный стресс, характеризующийся образованием избытка                     свободных    радикалов,                    способных     по- вреждать белки, жиры и ДНК. Оксидантный стресс развивается  при  нарушении  соотношения  между продукцией реактивных форм кислорода и антиок- сидантной защитой организма (супероксиддисмутаза, каталаза, витамины Е, С). Нейроны, особенно клетки  стриатума,  гиппокампа  и  коры  головного мозга,  восприимчивы  к  оксидативному  поврежде- нию, что определяет возможность дополнительных влияний  и  обусловлено  большим  спектром  липи- дов, участвующих в свободнорадикальных реакци- ях.   Токсические   проявления,   развивающиеся   в нервной ткани, результируются в развитие локаль- ного воспаления и активацию апоптоза.

 Клинические  проявления  цереброваскулярной  патологии при СД весьма разнообразны.

Лейкоареоз,  характеризующий  гипертонические  и постгипогликемические   поражения   мозга,   может быть бессимптомным или проявляться сочетанием когнитивных расстройств (без очаговых нарушений высших  корковых  функций),  прогрессирующих  до синдрома деменции, и различных неврологических нарушений  (обмороки,  судорожный,  подкорковый, псевдобульбарный  и  мозжечковый  синдромы)  [1]. При этом пациенты предъявляют ряд жалоб на головные боли, головокружение, изменения настрое- ния, чаще с депрессивными симптомами.

Частота выявления цереброваскулярной патологии определяет необходимость использования различных  лекарственных  средств  с  учетом  понимания различных патогенетических подходов к достижению нейропротекторного эффекта.

Одним из патогенетических подходов для достиже- ния этой цели является метаболическая терапия, направленная  на улучшение пластичности здоро- вой  ткани,  усиление  регенераторно-репаративных процессов,  активацию  образования  полисинапти- ческих связей, увеличение количества рецепторов. Среди препаратов из группы активаторов метабо- лизма используются различные сывороточные ге- модериваты (CГД) – депротеинезированные дери- ваты из крови здоровых молочных телят, содержа- щие широкий спектр низкомолекулярных компонен- тов клеточной массы и сыворотки крови с молеку- лярной массой 5000 Д (гликолипиды, нуклеозиды и нуклеотиды, олигопептиды и аминокислоты) [2, 17,21, 26].

Проведенные    экспериментальные   исследования подтвердили, что депротеинезированные дериваты из крови здоровых молочных телят снижают глута- матергическую цитотоксичность нейронов, что поз- воляет  объяснить  один  из  механизмов  эффекта воздействия  на  мозг.  Кроме  того,  CГД  обладают выраженным антиоксидантным эффектом, ингибируя проявления активции оксидативного стресса и оказывают влияние на процессы эксайтотоксично- сти  –  избыточной  активации  аминокислотных  ре- цепторов нейронов [27]. Доказано, что сывороточ- ные  гемодериваты  являются  мощными  антиокси- дантами, так как они обладают высокой суперок- сиддисмутазной активностью и обеспечивают сни- жение уровней свободных радикалов [16]. В то же время        сывороточные          гемодериватыстимулируют утилизацию головным мозгом глюкозы в условиях гипоксии за счет усиления ее транспорта и накоп- ления в клетках, а также увеличивают поглощение кислорода тканями и оказывают инсулиноподобное действие,   повышая   толерантность   организма   к глюкозе.

Механизм  действия  сывороточных  гемодериватов обеспечивает возможность оптимизации пути энер- гетического обеспечения, в результате чего увеличивается  синтез  макроэргических  соединений  и улучшаются метаболиче-ские процессы в пораженных    тканях            мозга  и          поддерживается    белково- синтетическая функция нейронов [27].

Нейрогенные эффекты сывороточных гемодерива- тов используются с 1965 г., когда были доказаны положительные  влияния  на  течение  дисциркуля- торной энцефалопатии. В дальнейшем были про- ведены  исследования,  подтвердившие  эффектив- ность этой группы препаратов в лечении когнитив- ных и других нарушений у пациентов с хронической ишемией мозга, инсультом, являющихся частой па- тологией, регистрируемой при СД [25, 38]. Доказа- но, что под влиянием сывороточных гемодеривато- вулучшаются мыслительные процессы, концентра- ция внимания, память, уменьшается интенсивность головной  боли  ишемически-гипоксического  харак- тера [25, 40]. Позитивный эффект CГД «Актовегин» подтвержден  в  многоцентровом  рандомизирован- ном исследовании при оценке состояния диабети- ческой дистальной нейропатии, в котором доказано улучшение   течения   и   уменьшение    проявлений нейропатии  при  отсутствии  негативного  влияния препарата на углеводный обмен [44].

 

Актовегин содержит ряд основных микроэлементов – натрий, калий, кальций, фосфор, магний. Магний является каталитическим центром всех известных сегодня  нейропептидов  головного  мозга  и  имеет статус нейроседативного иона, что имеет принципиальное значение для обеспечения нейропротек- тивного эффекта.

Сывороточные гемодериваты эффективно используются в комплексной терапии мозгового инсульта (ишемического       и геморрагического).  При этом наряду со значимым уменьшением субъективных и объективных  симптомов  отмечается  достоверное улучшение мозгового кровотока.

 В  результате  лечения  ишемического  инсульта  у 82%  больных  отмечено  субъективное  улучшение состояния,  а  у  61% –  объективное  уменьшение неврологической симптоматики [9]. При ишемических формах инсультов целесообразно назначать метаболическую  терапию  как  можно  раньше,  так как в это время происходит активация перекисного окисления липидов при ишемии [3, 34]. Однако учи- тывая закономерности эксайтотоксичности, имеют- ся рекомендации начинать введение нейропротек- торов после 10–30-минутной реперфузии – по до- стижении  максимального  уровня  продуктов  пери- кисного окисления липидов в ишемическом очаге.

СГД используются при геморрагических инсультах, обеспечивая  снижение  медленно-волновой  актив- ности на ЭЭГ в области очага кровоизлияния, сни- жение  риска  возникновения  сосудистого  спазма, развития  стойкого  неврологического  дефицита  и последующей         инвалидизации         [28]. Достигнутые эффекты  связывают  с  оксигенацией  окружающих очаг тканей, снижением уровня лактата и нормали- зацией  электрической  активности  нейронов  коры. Поскольку сывороточные гемодериваты повышают потребление кислорода клетками, авторы не реко- мендуют использовать его высокие дозы в острей- шем периоде геморрагического инсульта, в сочета- нии  с  угнетением  сознания.  Лучший  эффект  ис- пользования  СДГ  при  геморрагическом  инсульте отмечается на 4–7-е сутки после внутримозгового кровоизлияния, когда уменьшаются явления отека мозга.

В  восстановительном  периоде  инсульта  сывороточные гемодериваты  приводят к улучшению пси- хических  и  когнитивных  нарушений,  обеспечивая улучшение речевых и двигательных функций, регресс психических симптомов беспокойства и воз- буждения, нарушения поведения [20, 21].

Перечисленные  эффекты  позволяют  прогнозиро- вать  эффективность сывороточные гемодериваты при дисциркуляторной энцефалопатии в отношении когнитивных  (запоминание  новой  информации  и воспроизведение уже имеющейся), двигательных и психических  нарушений  [23,  26,  31].  Отмечено субъективно  значительное  улучшение  общего  состояния у 44% пациентов, у 47% больных отмечен значимый  регресс  двигательных  нарушений.  По- вышение интереса к пище, прогулкам, общению с окружающими  отмечены  у  66,7%;  снижение  тре- вожности,  повышенной  возбудимости –  у  64,3%, улучшение качества сна – у 54,5%. Аффективные нарушения уменьшились у 67,9% пациентов, ипо- хондрия – у 60,6%.

Таким   образом,   сывороточные   гемодериваты   – универсальные препараты, которые могут быть использованы при сосудистых и метаболических по- ражениях головного мозга. Обладая антиоксидант- ными и другими метаболическими эффектами, СГД активизируют нейрональный метаболизм и микро- циркуляцию, оказывают позитивное влияние на те- чение дистальной формы нейропатии и являются безопасными и не оказывают отрицательного вли- яния на метаболизм углеводов [22]. В то же время необходимо  проведение  исследований  по  оценке церебропротективного эффекта у пациентов с СД, осложненным  различными  циркуляторными  нару- шениями и при развитии когнитивных нарушений и деменции,  обусловленных  выраженными  симпто- матическими гипогликемиями.

 

ЛИТЕРАТУРА

1.  Левин О.С., Дамулин Н.В. Диффузные измене- ния белого вещества (лейкоapeoз) и проблема сосудистой деменции // Достижения в нейроге- риатрии:  сборник  научных  трудов  /  Под  ред. Н.Н. Яхно и И.В. Дамулина. – М., 1995. – 293 с.

2.  Шмырев В.И., Остроумова О.Д., Боброва Т.А. // Рус. мед. журн. – 2003. – Т. 11, № 4. – С. 216–220.

3.  Янсен  В.,  Брукнер  Г.В.  //  Рус.  мед.  журн.  –2002. – Т. 10, № 12–13. – С. 543–546.

4.  Abbott R.D., Donahue R.P., MacMahon S.W. et al.// JAMA. – 1987. – Vol. 257. – P. 949–952.

5.  Air E.L., Kissela B.M. // Diabetes Care. – Vol. 30. –P. 3131–3140.

6.  Akomolafe A., Beiser A., Meigs J.B. et al. // Arch.Neurol. – 2006. – Vol. 63. – P. 1551–1555.

7.  Allen K.V., Frier B.M., Strachan M.W. // Eur. J.Pharmacol. – 2004. – Vol. 490. – P. 169–175.

8.  Amiel  S.A.,  Dixon  T.,  Mann  R.,  Jameson  K.  // Diabet. Med. – 2008. – Vol. 25, N 3. – P. 245–254.

9.  Araki G. // Kiso to Rinsho. – 1974. – Vol. 8. –P. 4208–4214.

10. Biessels G.J., Staekenborg S., Brunner E. et al. // Lancet Neurol. – 2006. – Vol. 5. – P. 64–74.

11. Boyle P.J. // Diabetologia. – 1997. – Vol. 40, Suppl 2. – S69–S74.

12. Christopher T.K., Elizabeth R. // Endocr. Rev. –2008. – Vol. 29, N 4. – P. 494–511.

13. Cryer P.E. // J. Clin. Invest. – 2007. – Vol. 117, N 4. – P. 868–870.

14. Cryer P.E. // Diabetologia. – 2002. – Vol. 45. –P. 937–948.

15. Cox D.J., Kovatchev B.P., Gonder-Frederick L.A.

et al. // Diabet. Care. – 2005. – Vol. 28. – P. 71–77.

16. De Groot B.M., Machicao F. // Res. Comm. Chem.Path. Pharm. – 1990. – Vol. 68. – P. 125–128.

17. Derev’yannykh E.A., Bel’skaya G.N., Knoll E.A. et al. // Neurosci. Behav. Physiol. – 2008. – Vol. 38,N 8. – P. 873–875.

18. Festa A., D’Agostino R.J., Mykkanen L. et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1999. – Vol.19. – P. 562–568.

19. Gelling R.W., Morton G.J., Morrison C.D. et al. // Cell Metabolism. – 2006. – Vol. 3, N 1. – P. 67–73.

20. Herrmann W.M., Bohn-Olszewsky W.J., Kuntz G.// Z Geriatrie. – 1992. – Vol. 5. – P. 46–55.

21. Herrschaft H., Kunze U., Gleim F. // Med. Welt. –1977. – Bd. 28. – S. 339–345.

22. Jacob  S.,  Dietze  G.J.,  Machicao  F.  et  al.  // Arzneimittelforschung. – 1996. – Bd. 46. – P. 269–272.

23. Jacobson  A.M.,  Musen  G.,  Ryan  C.M.  et  al.  // NEJM. – 2007. – Vol. 356. – P. 1842–1852.

24. Kane  W.C.,  Aronson  S.M.  //  Am.  J.  Pathol.  –1968. – Vol. 52. – P. 71–75.

25. Kanowski  S.,  Kinzler  E.,  Lehmann  E.  et  al.  // Pharmacopsychiatry. – 1995. – Vol. 28. – P. 125–133.

26. Klein K., Siedek H. // Med. Welt. – 1965. – Vol.13. – P. 647–650.

27. Kume T., Asai N., Nishikava H. et al. // Proc. Natl.Acad. Sci. USA. – 2002. – Vol. 99. – P. 3288–3293.

28. Lencher H., Logar C., Grieshofer P. // New Trends in Clin. Neuropharmacol. – 1991. – Vol. 5. – P.147–152.

29. Megherbi  S.E.,  Milan  C.,  Minier  D.  et  al.  //Stroke. – 2003. – Vol. 34. – P. 688–694.

30. Miyamoto E. // J. Pharmacol. Sci. – 2006. – Vol.100. – P. 433–442.

31. Nagatsuka K., Tsuda Y., Takano T. et al. // Geriat.Med. – 2002. – Vol. 26. – P. 1202–1215.

32. Parsons C.G., Danysz W., Quack G. // Drug NewsPerspect. – 1998. – Vol. 11. – P. 523–569.

33. Peress  N.S.,  Kane  W.C.  //  Prog.  Brain  Res.  –1973. – Vol. 40. – P. 473–483.

34. Reeves M.J., Vaidya R.S., Fonarow G.C. et al. // Stroke. – 2010. – Vol. 41, N 5. – P. e409–e417.

35. Ryan  C.M.,  Williams  T.M.,  Finegold  D.N.,  Orchard T . J.  //  Diabetologia.  –  1993.  –  Vol.  36, N 4. – P. 329–334.

36. Sander D., Sander K., Poppert H. // Brit. Journ.Diabetes & Vasc. Disease. – 2008. – Vol. 8, N 5. –P. 222–229.

37. Schmidt R., Schmidt H., Fazekas F. // J. Neurol. –2000. – Vol. 247. – P. 81–87.

38. Semlitsch     H.V.,     Anderer      P.,     Saletu      B., Hochmayer I. //  Neuropsychobiol.  –  1990/91.  –Vol. 24. – P. 49–56.

39. Stamler  J.,  Vaccaro  O.,  Neaton  J.D.  et  al.  // Diabetes Care. – 1993. – Vol. 16. – P. 434–444.

40. Talypov      A.E.,      Ioffe      I.S.,      Miatchin      M.I.,Kuksova N .S. //  Zh.  Nevrol.  Psikhiatr.  Im.  S.S. Korsakova. – 2008. – Vol. 108, N 8. – P. 20–23.

41. Tuttolomondo A., Pinto D., Di Raimondo A., Licata G. // Diabetes Care. – 2007. – Vol. 30, N 11. – P. e114–e124.

42. Warren    R.E.,    Frier    B.M.    //    Diabetes    Obes.Metab. – 2005. – Vol. 7, N 5. – P. 493–503.

43. Wright  R.J.,  Frier  B.M.  //  Diabetes Metab.  Res.Rev. – 2008. – Vol. 24, N 5. – P. 353–363.

44. Ziegler D., Movsesyan L., Mankovsky B. et al. // Diabetes   Care.   –   2009.   –   Date   of   access:doi:10.2337/dc09-0545.

Данная статья взята из журнала «Медицинские новости», № 6, 2011.

Комментировать

Нажмите для комментария

Здравствуйте,
Выйти

Мы на Facebook

Самое популярное