Артеріальна гіпертензія і цукровий діабет

АГ У ПАЦІЄНТІВ ІЗ ЦД ТАСЕРЦЕВО-СУДИННИЙ РИЗИК

Автори останніх рекомендацій зазначають, що АГ виникає втричі частіше у пацієнтів з ЦД порівняно з особами,  які  мають  нормальний  обмін  глюкози (Teuscher A. et al., 1989; Salomaa V.V. et al., 1991).

 Причини розвитку АГ при ЦД 1-го і 2-го типу подібні, однак частота окремих її варіантів різниться залеж- но від типу діабету. У хворих на ЦД 1-го типу осно- вною причиною АГ є діабетична нефропатія. Її част- ка становить 90% серед всіх інших причин (Walker W.G. еt al., 1987). У цих хворих підвищення АТ від- значається, як правило, через 10–15 років від по- чатку ЦД і збігається за часом з появою протеїнурії, тобто ознак діабетичного ураження нирок (Feener E.P., King G.L., 1997). У хворих на ЦД 2-го типу в 70–80% випадків АГ є наслідком есенціальної гіпер- тензії, яка передує розвитку ЦД. Тільки у 30% хворих на ЦД 2-го типу вона розвивається внаслідок ураження нирок. Як правило, такі пацієнти мають надлишкову масу тіла, порушення ліпідного обміну, ознаки порушеної толерантності до вуглеводів. Підвищення АТ на фоні інших ендокринопатій у хворих на ЦД відзначають рідко: не частіше ніж в 10% випадків. Слід вказати, що у пацієнтів з ЦД 1-го типу частіше підвищується діастолічний АТ, що зумов- лено первинним ураженням судин нирок із розвит- ком вторинної АГ. Натомість при ЦД 2-го типу частіше підвищується систолічний АТ.

В  даний  час  ЦД  і  АГ  розглядаються  як  взаємопов’язані хвороби, кожна з яких водночас є додатковим чинником ризику розвитку атеросклерозу та ССЗ. Внаслідок їх поєднання посилюється дисфункція   ендотелію,   виникають   мікро-і   макросудинні ускладнення, значно підвищується АТ, розвивають- ся гіпертрофія міокарда, ішемія та серцева недо- статність (Shehadeh A., Regan T.J., 1995). Наявність діабетичної  нефропатії  посилює  підвищення  АТ, замикаючи  хибне  коло.  У  дослідженнях  MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) (Stamler J. et al.,  1993;  Brancati  F.L.  et  al.,  1997)  і  PROCAM (PROspective               CArdiovascular         Munster          Study) (Assman G. et al., 2002) було підтверджено, що по- рівняно із хворими без ЦД, у пацієнтів з ЦД 1-го ти- пу та АГ ризик розвитку ССЗ вищий у 1,7 раза, у хворих на ЦД 2-го типу та АГ — у 1,9 раза.

В     епідеміологічному     дослідженні    Framinghаm Study  було  продемонстровано,  що  за  наявності тільки одного ЦД смертність хворих від коронарної патології підвищується в 4 рази, інсультів — в 3–4 рази, порівняно з популяцією хворих, які не хворіють на ЦД. При приєднанні до діабету АГ цей пока- зник підвищується в 5–7 разів. Розвиток діабетичної нефропатії на  її фоні  підвищує  коронарну  смерт- ність в 37 разів (Wilson P.W. et al., 1991). Метаана- ліз численних досліджень проблеми АГ показав, що підвищення АТ на 6 мм рт. ст. підвищує ризик роз- витку інсульту на 40%, ІМ на 20%. Дані фінського дослідження Finnish Prospective Study також до- вели, що у хворих на ЦД із підвищеним АТ ризик мозкового  інсульту підвищується  у більш ніж  3–4 рази (Hu G. et al., 2005). Саме тому поєднання АГ i ЦД прогностично дуже несприятливе.

Отже, ризик виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів із ЦД і АГ суттєво підвищений. Цей ризик може бути ефективно знижений за допомогою раціональної  гіпотензивної  терапії  (клас  І,  рівень доказовості В).

ЦІЛЬОВИЙ РІВЕНЬ АТ У ПАЦІЄНТІВ ІЗ ЦД ІАГ

У хворих на ЦД, незалежно від типу, при наявності АГ гіпотензивна терапія повинна бути особливо «агресивною»  з  метою  досягнення зниження  АТ нижче 130/80 мм рт. ст. (клас І, рівень доказовості В).

Такий цільовий рівень АТ базується на результатах Британського   дослідження   UKPDS-33   (1998)   та HOT (Hypertension Optimal Treatment) (Hansson L. et al., 1998), які засвідчили істотне зниження розвитку різних ССЗ, зокрема інсульту та патології нирок у пацієнтів з «агресивним», а не звичайним, терапев- тичним принципом контролю гіпертензії.

В дослідженні UKPDS-38 показано, що інтенсивна гіпотензивна  терапія  знижує  частоту  діабетичних ускладнень на 24%, смертність, пов’язану з діабетом, — на 32%, інсульту — на 44%, ймовірність мікросудинних ускладнень — на 34%. Крім того, виявлено зменшення частки хворих з прогресуючою ретинопатією (на 34%), мікроальбумінурією (на 29%) і погіршенням гостроти зору (на 47%).

Як     показали     результати     дослідження     HOT (Hypertension  Optimal  Treatment,  1998),  зниження діастолічного АТ менше 80 мм рт. ст. достовірно знижувало ризик серцево-судинних ускладнень (на 48,5%),  частоту  смертності  від  серцево-судинних ускладнень (на 63%) і загальну смертність (на 41%), у порівнянні з діастолічним АТ менше 90 мм рт. ст. (Hansson L. et al., 1998).

 Зниження АТ нижче 130/80 мм рт. ст. (ідеально — нижче 125/75) рекомендовано хворим на ЦД у поєд- нанні  з  протеїнурією,  зниженою  клубочковою  фільтрацією і вираженою нефропатією.

Слід  пам’ятати, що у таких пацієнтів  значне  зниження  АТ на початку лікування  може спричинити підвищення рівня сироваткового креатиніну. Однак у тривалій перспективі обрана «агресивна» тактика покращує ниркову функцію. На жаль, у повсякденній клінічній практиці у більшості хворих на ЦД та АГ не вдається досягти бажаного рівня АТ.

ТЕРАПЕВТИЧНАСТРАТЕГІЯ

Серед основних завдань гіпотензивної терапії паці- єнтів з ЦД та АГ слід виділити такі:

1)  зниження АТ і попередження його негативних наслідків;

2)  покращання ниркового та серцево-судинного захисту;

3)  зниження серцево-судинного ризику.

Значна кількість досліджень із включенням хворих на ЦД довела, що найбільшу користь, пов’язану із раціональною гіпотензивною терапією, отримано в основному за рахунок постійного контролю АГ. При цьому автори об’єднаних рекомендацій зазначають, що для зниження АТ однаково важливі як раціона- льна  фармакотерапія,  так  і  зміна  способу  життя. Перш ніж призначити гіпотензивні лікарські засоби, у пацієнтів із ЦД в обов’язковому порядку слід від- коригувати немедикаментозну частину терапії (діє- та, корекція маси тіла, оптимізація рухового режиму тощо). Однак переважно немедикаментозні методи лікування є недостатніми для адекватного контролю рівня АТ (досягнення його цільового рівня). Пере- важна більшість пацієнтів із ЦД та АГ потребують фармакологічного  втручання,  яке  також  має  свої особливості.

З метою попередження серцево-судинних катас- троф у хворих на ЦД для досягнення бажаного рі- вня АТ вже на початку терапії необхідно призна- чати комбінацію декількох гіпотензивних засобів (клас I, рівень доказовості А).

ВИБІР  ГІПОТЕНЗИВНОГОЛІКАРСЬКОГОЗАСОБУ У ПАЦІЄНТІВ З ЦД ІАГ

У перших з низки багатьох відомих досліджень із включенням підгруп хворих на ЦД ефективність гіпотензивних засобів порівнювали з плацебо. Пере- конливі дані щодо необхідності застосування гіпо- тензивних засобів з метою суттєвого зниження ризику виникнення ССЗ отримано в плацебоконтро- льованих    дослідженнях    HOT,         SHEP  (Systolic Hypertension in the Elderly Program) (Curb J.D. et al.,1996),  Syst-EUR  (Systolic  Hypertension  in  Europe Trial Investigators) (Tuomilehto J. et al., 1999); HOPE (Heart     Outcomes     Prevention     Evaluation     Study Investigators,  2000),  INDANA  Steering  Committee (Lievre M. et al., 2000). У цих дослідженнях діурети- ки,          антагоністи    кальцію,         блокатори      бета- адренорецепторів,               інгібітори        ангіо- тензинперетворюючого ферменту (АПФ) виявились значно  ефективнішими  у  хворих  на  ЦД  і  АГ,  ніж плацебо.

Так, наприклад, у багатоцентровому рандомізова- ному плацебо-контрольованому дослідженні HOPE (2000), в якому вивчали вплив інгібітора АПФ рамі- прилу на розвиток серцево-судинних ускладнень у хворих на ЦД 2-го типу, в групі лікованих ним паціє- нтів (n=3577) (порівняно з тими, хто отримував пла- цебо) частота первинної кінцевої точки знизилась на 25%, ІМ — на 22%, інсульту — на 33%, серцево- судинної смерті — на 24%, реваскуляризації — на 17%, розвитку нефропатії — на 24%. Також відзначено достовірне зниження ризику розвитку ЦД на 30,2% і частоти розвитку ССЗ на 43,6% (Yusuf S. et al., 2000).

У   подальших   вивченнях   порівнювалась   протективна ефективність окремих гіпотензивних засобів. Результати свідчать, що у хворих на ЦД з підвищеним АТ найефективнішими щодо зниження серцево-судинного ризику і поліпшення прогнозу виявились  лікарські  засоби, які блокують ренін- альдостерон-ангіотензинову  систему  (Estacio  R.O. et al., 1998; Tatti P. еt al., 1998; Niskanen L. et al.,2001)   Так,   у   дослідженні   BENEDICT   (Brusegan Bergamo  Nephrologic  Diabetes  Complications  Trial) інгібітор АПФ мав значну перевагу над антагоністом кальцію у зменшенні мікроальбумінурії у хворих на ЦД 2-го типу, що надзвичайно важливо для покращання прогнозу і зниження    ризику серцево- судинних ускладнень (Ruggenenti P. et al., 2004). В іншому дослідженні LIFE (Losartan Intervention For Endpoint  reduction  in  hypertension  Study,  2002)  у хворих на ЦД, яким призначали антагоністи рецеп- торів ангіотензину II (АРА-II) лозартан, ризик розвитку первинної кінцевої точки (серцево-судинна сме- ртність + інсульт+ ІМ) знизився на 24,5% (р=0,031), смерті  внаслідок  серцево-судинних  причин  —  на 36,6% (р=0,028), внаслідок усіх причин — на 38,7% (р=0,002),  порівняно  з  групою  осіб,  які  приймали блокатор бета-адренорецепторів (атенолол). Лоза- ртан у пацієнтів з АГ та ЦД позитивно впливав на клінічний  перебіг  захворювання,  знижуючи  ризик серцево-судинних ускладнень, смерті і кількості госпіталізацій (Lindholm L.H. et al., 2002).

 На основі результатів проведених досліджень було зроблено висновок про те, що інгібітори АПФ мають кардіопротективну  і  нефропротективну  дію,  через що збільшується тривалість і покращується якість життя хворих на ЦД. Згідно із сучасними даними, інгібітори АПФ рекомендують призначати всім хво- рим із наявною або скритою діабетичною нефропа- тією незалежно від типу ЦД і рівня системного АТ. Доза інгібітора АПФ підбирається індивідуально для того,  щоб  підтримувати  рівень  АТ  у  межах  125–130/75–80 мм рт. ст.

Автори об’єднаних рекомендацій ESC і EASD свої висновки базують також на керівних принципах ві- домих у світі організацій із вивчення ЦД. Однією із авторитетних організацій, яка визначає тактику ве- дення хворих на ЦД, безперечно є Американська діабетична  асоціація (АДА,  American Diabetes Association /ADA).

В останніх настановах АДА (2007) зазначено:

•     інгібітори АПФ та АРА-ІІ повинні бути засто- совані у хворих на ЦД для лікування мікро-і макроальбумінурії (за винятком вагітних жінок) (рівень доказовості A);

•     немає  досліджень  цілеспрямованого  порів- няння інгібіторів АПФ та АРА-ІІ. Однак є клінічні дослідження кожного з цих препаратів, що підтверджують наступне:

•     у пацієнтів із ЦД 1-го типу з АГ та будь-яким ступенем альбумінурії інгібітори АПФ спові- льнюють  прогресування  нефропатії  (рівень доказовості A);

•     у пацієнтів із ЦД 2-го типу з АГ та мікроаль- бумінурією АРА-ІІ довели свою ефективність у сповільненні прогресування макроальбумінурії (рівень доказовості A).

Тобто, крім інгібіторів АПФ, для лікування при АГ у хворих на ЦД 2-го типу як препарати вибору можуть застовуватись  АРА-ІІ.  Три  великі  дослідження  — IDNT (Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial),

IRMA—2    (Irbesartan     in    Type    2    Diabetes    with MicroAlbuminuria), RENAAL (Reduction of Endpoints in    Non-insulin-dependent     Diabetes    Mellitus    With Angiotensin  II  antagonist  Losartan)  —  переконливо довели ефективність АРА-ІІ у хворих на ЦД 2-го типу з АГ та нефропатією.

В дослідженні IDNT порівнювали ефектірбесартану, антагоніста кальцію амлодипіну і плацебо у 1715 хворих  на  ЦД  2-го  типу  та  АГ.  Тривалість  до- слідження становила 2,6 років. Ірбесартан знижував ризик розвитку кінцевої точки на 20% (р=0,02) у по- рівнянні з плацебо і на 23% у порівнянні з амлоди- піном (р=0,006). Лікування ірбесартаном сповільню- вало погіршення ниркової функції на 50%, знижува- ло частоту діалізу або трансплантації на 26% у по- рівнянні з плацебо і на 34% у порівнянні з амлоди- піном (Lewis E. J. et al., 2001).

В  дослідженні  IRMA-2  вивчали  ефективність  ір- бесартану у хворих на ЦД 2-го типу і мікроальбумі- нурією. 590 хворих отримували ірбесартан у дозі 300 або 150 мг на добу або плацебо протягом двох років. Частота розвитку кінцевих точок була значно нижчою  у  групах  лікованих  ірбесартаном  хворих (5,2  і  9,7%  відповідно)  у  порівнянні  із  плацебо (14,9%). Крім того, ірбесартан достовірно частіше знижував прогресування діабетичної нефропатії (на 70% частіше, ніж плацебо; р=0,0004) (Parving H.H. et al., 2001).

У дослідженні RENAAL, що включало 1513 хворих на ЦД 2-го типу із протеїнурією і підвищеним рівнем креатиніну,  порівнювали  ефектлозартану  (50–100 мг) і плацебо. Дослідження тривало 3,4 роки. Лоза- ртан  знижував  частоту  підвищення  концентрації креатиніну у крові на 25% (р=0,006), розвиток хроні- чної ниркової недостатності  — на 28%  (р=0,002), проте  не  впливав  на  частоту  смертності.  Рівень протеїнурії був на 35% нижчий у групі хворих, що отримували лозартан, ніж у групі плацебо (р<0,001) (Brenner B.M. et al., 2001).

Отже, АРА-ІІ — лікарські препарати першої лінії, з яких необхідно розпочинати лікування АГ у хворих на ЦД 2-го типу з діабетичною нефропатією, мікроальбумінурією, протеїнурією (American Diabetes Association, 2007).

 Крім позитивного ренопротекторного ефекту, АРА-ІІ достовірно зменшують гіпертрофію лівого шлуноч- ка, покращують його діастолічну функцію, сповільнюють ремоделювання артерій, мають церебропротекторні властивості тощо.

Таким чином, у схему раціональної гіпотензивної терапії у пацієнтів із ЦД та АГ обов’язково повин- ні включатись лікарські засоби — інгібітори ренін- ангіотензинової системи (клас I, рівень доказово- сті А). Цілеспрямований контроль мікроальбуміну- рії та АТ, що досягається у першу чергу внаслідок застосування ефективних доз інгібіторів АПФ та АРА-ІІ, достовірно знижує частоту мікро- і макро- васкулярних ускладнень ЦД 1-го і 2-го типів (клас І, рівень доказовості А).

Хоч експерти ESC i EASD наголошують, що у хво- рих на ЦД для досягнення бажаного рівня АТ вже на початку терапії необхідно призначати комбінацію декількох гіпотензивних середників, проте на конк- ретних лікарських засобах увагу не акцентують. Та- кож автори об’єднаних рекомендації не дають від- повіді на питання як лікувати АГ у пацієнтів на ЦД, якщо інгібітори АПФ і АРА-ІІ протипоказані.

В  останніх  своїх  рекомендаціях  АДА  (2007)  за- значає, що пацієнтам із ЦД, у яких інгібітори АПФ та АРА-ІІ протипоказані, для контролю за рівнем АТ можуть бути використані недигідропіридинові анта- гоністи кальцію, блокатори бета-адренорецепторів та  сечогінні.  Використання  недигідропіридинових антагоністів кальцію може зменшувати альбуміну- рію в діабетичних пацієнтів, включаючи і вагітних. Згідно із сучасними рекомендаціями для корекції АГ у хворих на ЦД не потрібно прагнути досягнення максимальної дози лише одного антигіпертензивно- го препарату. Слід відразу призначати комбіновану терапію двома, а за необхідності й трьома-чотирма лікарськими  засобами  різних  груп.  В  дослідженні HOT тільки у 26% пацієнтів для цього застосовува- лася  антигіпертензивна  монотерапія.  Решта  74% потребували призначення комбінованого лікування (Hansson L. et al., 1998).

Для досягнення цільового рівня АТ у хворих на ЦД за необхідності до інгібіторів АПФ і АРА-ІІ додають сечогінні лікарські засоби. При цьому обов’язково Експерти АДА чітко визначили роль антагоністів кальцію у хворих на ЦД із АГ. Так, автори АДА зазначають, що застосування цих препаратів для почат- кової  терапії  сповільнення  нефропатії  подібне  до плацебо, тобто є неефективним. В основному для лікування АГ і нефропатії у хворих на ЦД недигідроперидинові антагоністи кальцію можуть додаватися до інгібіторів АПФ або АРА-ІІ (рівень доказовості В).

В рекомендаціях АДА звернено увагу на ведення вагітних із ЦД і АГ. Цільовий рівень АТ у вагітних із ЦД і хронічною АГ визначено як 110–129/65–79 мм рт. ст. Саме такий рівень АТ корисний для здо- ров’я вагітної і плоду. Більш низький рівень може призводити  до  збільшення  вираженості  ембріона- льної патології. Інгібітори АПФ та АРА-ІІ протипока- зані вагітним для лікування АГ, оскільки спричиняють  ембріональне  ушкодження.  У  вагітних можна використовувати такі гіпотензивні засоби, як метил- допа, лабеталол, клонідин і празозин. Постійна тривала терапія сечогінними засобами під час вагітності призводить до зменшення об’єму материнської плазми,  внаслідок  чого  зменшується  і  живлення плоду.

ДІАБЕТОГЕННІЕФЕКТИГІПОТЕНЗИВНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Відомим є факт, що деякі гіпотензивні засоби виявляють негативний метаболічний вплив і навіть можуть спричиняти порушення толерантності до глю- кози  чи  розвиток  ЦД  —  дослідження   ALLHAT (Antihypertensive  and  Lipid-Lowering  Treatment  to Prevent Heart Attack Trial) та HOT (Hansson L. et al., 1999;  ALLHAT  Officers  and  Coordinators  for  the ALLHAT            Collaborative  Research        Group.  The Antihypertensive   and   Lipid-Lowering   Treatment   to Prevent  Heart  Attack  Trial,  2002).  Насамперед  це притаманно для блокаторів бета-адренорецепторів і  сечогінних лікарських засобів. В т ой же час пре- парати вибору при лікування хворих на ЦД та АГ — інгібітори АПФ і АРА-ІІ — є метаболічно нейтраль- ними і не погіршують вуглеводний обмін (Mancia G. et     al.,                   2006).          Щодо  блокаторів     бета- адренорецепторів та сечогінних препаратів, то вони не повинні застовуватися на початку лікування АГ у пацієнтів із метаболічним синдромом або поруше- ною толерантністю до глюкози. Зовсім інший підхід до їх застосування у пацієнтів з АГ та діагностоваадренорецепторів  і  сечогінні  можуть  використовуватися без значних застережень як частина терапе- втичної стратегії, спрямованої на зниження АТ і запобігання його ускладнень. У пацієнтів із діагносто- ваним ЦД та АГ, які належать до категорії високого серцево-судинного  ризику,  зниження  АТ  є  більш важливим для прогнозу, ніж гіпотетичне виникнення незначних     метаболічних     порушень     (European Society     of     Hypertension-European      Society     of Cardiology Guidelines Committee, 2003).

 Стратегія  застосування  метаболічно  нейтральних лікарських засобів знайшла своє обгрунтування у   нещодавно    закінченому   дослідженні    ASCOT (Anglo-Scandinavian  Cardiac  Outcomes  Trial).  Його результати засвідчили істотне зниження первинної кінцевої точки на 13% (частота виникнення ІХС) у пацієнтів із АГ без наявності ІХС, але з трьома фак- торами ризику (вік, ЦД, куріння) при застосуванні метаболічно нейтральних лікарських гіпотензивних засобів — блокатора кальцієвих каналів амлодипіну та інгібітора АПФ периндоприлу,— порівняно з особами,        які         приймали         блокатор        бета- адренорецепторів  атенолол  і  т  іазидний  діуретик (Williams B. et al., 2006).

ЛІТЕРАТУРА

•     ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive        and        Lipid-Lowering Treatment  to  Prevent  Heart  Attack  Trial (2002)                   Major       outcomes      in              high-risk hypertensive      patients           randomized                to angiotensin-converting           enzyme          inhibitor              or calcium       channel           blocker                vs        diuretic:       The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 288(23): 2981–2997.

•     American     Diabetes     Association     (2007) Standards of medical care in diabetes — 2007. Diabetes Care, 30 (Suppl. 1): S4–S41.

•     Assmann  G.,  Cullen  P.,  Schulte  H.  (2002) Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary events based on the 10-year follow-up   of   the   prospective   cardiovascular Munster (PROCAM) study. Circulation, 105(3):310–315.

•     Brancati  F.L.,  Whelton  P.K.,  Randall  B.L.,Neaton J.D., Stamler J., Klag M.J. (1997) Risk of end-stage renal disease in diabetes mellitus: a prospective cohort study of men screened for MRFIT. Multiple Risk Factor Intervention Trial.JAMA, 278(23): 2069–2074.

•     Brenner  B.M.,  Cooper  M.E.,  de  Zeeuw  D., Keane         W.F.,   Mitch  W.E.,   Parving          H.H., Remuzzi    G.,    Snapinn    S.M.,    Zhang    Z., Shahinfar S.; RENAAL Study Investigators (2001)              Effects  of   losartan    on  renal    and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes  and nephropathy.  N.  Engl.  J.  Med.,345(12): 861–869.

•     Curb J.D., Pressel S.L., Cutler J.A., Savage P.J.,  Applegate  W.B.,  Black  H.,  Camel  G., Davis B.R., Frost P.H., Gonzalez N., Guthrie G.,  Oberman  A.,  Rutan  G.H.,  Stamler  J. (1996) Effect of diuretic-based antihypertensive treatment  on  cardiovascular  disease  risk  in older  diabetic  patients  with  isolated  systolic hypertension.        Systolic         Hypertension  in         the Elderly Program Cooperative Research Group. JAMA, 276(23): 1886–1892.

•     Estacio   R.O.,    Jeffers   B.W.,    Hiatt   W.R., Biggerstaff  S.L.,  Gifford  N.,  Schrier  R.W. (1998) The effect of nisoldipine as compared with  enalapril  on  cardiovascular  outcomes  in patients  with  non-insulin-dependent  diabetes and hypertension. N. Engl. J. Med., 338(10):645–652.

•     European      Society       of       Hypertension- European Society of Cardiology Guidelines Committee (2003) 2003 European Society of Hypertension-European  Society  of  Cardiology guidelines   for   the   management   of   arterial hypertension. J. Hypertens., 21(6): 1011–1053.

•     Feener   E.P.,    King    G.L.  (1997)    Vascular dysfunction   in                     diabetes          mellitus.                         Lancet,350(Suppl. 1): SI9–SI13.

•     Hansson  L.,  Lindholm  L.H.,  Niskanen  L., Lanke           J.,        Hedner           T.,       Niklason        A., Luomanmaki  K.,  Dahlof  B.,  de  Faire  U., Morlin C., Karlberg B.E., Wester P.O., Bjorck J.E.  (1999)  Effect  of  angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy    on    cardiovascular    morbidity    and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet, 353(9153): 611–616.

 •     Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G., Dahlof B., Elmfeldt D., Julius S., Menard J., Rahn K.H., Wedel H., Westerling S. (1998) Effects  of  intensive  blood-pressure  lowering and       low-dose                   aspirin        in     patients     with hypertension: principal                     results of                      the Hypertension   Optimal  Treatment     (HOT) randomised  trial.  HOT  Study  Group.  Lancet, 351(9118): 1755–1762.

•     Heart    Outcomes     Prevention    Evaluation Study Investigators (2000) Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE   study   and   MICRO-HOPE   substudy. Lancet, 355(9200): 253–259.

•     Hu G., Sarti C., Jousilahti P., Peltonen M., Qiao Q., Antikainen R., Tuomilehto J. (2005) The impact of history of hypertension and type 2  diabetes  at  baseline  on  the  incidence  of stroke  and  stroke  mortality.  Stroke,  36(12): 2538–2543.

•     Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R., Berl T.,  Pohl  M.A.,  Lewis  J.B.,  Ritz  E.,  Atkins R.C., Rohde R., Raz I.; Collaborative Study Group  (2001)  Renoprotective  effect  of  the angiotensin-receptor  antagonist  irbesartan  in patients   with   nephropathy   due   to   type   2 diabetes. N. Engl. J. Med., 345(12): 851–860.

•     Lievre M., Gueyffier F., Ekbom T., Fagard R., Cutler J., Schron E., Marre M., Boissel J.P. (2000) Efficacy of diuretics and beta-blockers in diabetic hypertensive patients. Results from a meta-analysis.  The       INDANA       Steering Committee. Diabetes Care, 23(Suppl. 2): B65– B71.

•     Lindholm L.H., Ibsen H., Dahlof B., Devereux R.B., Beevers G., de Faire U., Fyhrquist F., Julius  S.,  Kjeldsen  S.E.,  Kristiansson  K., Lederballe-Pedersen           O.,       Nieminen       M.S., Omvik  P.,  Oparil  S.,  Wedel  H.,  Aurup  P., Edelman J., Snapinn S.; LIFE Study Group (2002) Cardiovascular morbidity and mortality in   patients   with   diabetes   in   the   Losartan Intervention     For     Endpoint     reduction      in hypertension study (LIFE): a randomised trial against  atenolol.  Lancet,   359(9311):  1004–1010.

•     Mancia  G.,  Grassi  G.,  Zanchetti  A.  (2006) New-onset    diabetes          and      antihypertensive drugs. J. Hypertens., 24(1): 3–10.

•     Niskanen L., Hedner T., Hansson L., Lanke J., Niklason A.; CAPPP Study Group (2001) Reduced cardiovascular morbidity and mortality in  hypertensive  diabetic  patients  on  first-line therapy with an ACE inhibitor compared with a diuretic/beta-blocker-based treatment regimen: a   subanalysis   of   the   Captopril   Prevention Project. Diabetes Care, 24(12): 2091–2096.

•     Parving     H.H.,     Lehnert     H.,     Brochner- Mortensen J., Gomis R., Andersen S., Arner P.;   Irbesartan   in   Patients   with   Type   2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group (2001)          The      effect  of         irbesartan on the development   of  diabetic  nephropathy in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 345(12): 870–878.

•     Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A.P., Bruno S., Iliev I.P., Brusegan V., Rubis N., Gherardi G., Arnoldi F., Ganeva M., Ene-Iordache B., Gaspari F., Perna A., Bossi A., Trevisan R., Dodesini                    A.R.,     Remuzzi    G.;     Bergamo Nephrologic  Diabetes  Complications  Trial (BENEDICT)  Investigators  (2004)  Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 351(19): 1941–1951.

•     Ryden  L.,  Standl  E.,  Bartnik  M.,  Van  den Berghe  G.,  Betteridge  J.,  de  Boer  M.J., Cosentino   F.,    Jonsson    B.,    Laakso    M., Malmberg    K.,       Priori  S.,       Ostergren      J., Tuomilehto J., Thrainsdottir I., Vanhorebeek I., Stramba-Badiale M., Lindgren P., Qiao Q., Priori S.G., Blanc J.J., Budaj A., Camm J., Dean V., Deckers J., Dickstein K., Lekakis J., McGregor K., Metra M., Morais J., Osterspey A.,  Tamargo  J.,  Zamorano  J.L.,  Deckers J.W., Bertrand M., Charbonnel B., Erdmann E.,  Ferrannini  E.,  Flyvbjerg  A.,  Gohlke  H., Juanatey  J.R.,  Graham  I.,  Monteiro  P.F., Parhofer K., Pyorala K., Raz I., Schernthaner G.,  Volpe  M.,  Wood  D.;  Task  Force  on Diabetes  and  Cardiovascular  Diseases  of the European Society of Cardiology (ESC); European Association for the Study of Diabetes (EASD)  (2007)  Guidelines  on  diabetes,  prediabetes, and        cardiovascular      diseases: executive       summary.       The      Task    Force  on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the  European  Association  for  the  Study  of Diabetes (EASD). Eur. Heart J., 28(1): 88–136 (http://eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/content/full/28/1/88).