Діабет 2 типу: Аналіз невдач лікування. Помилкова діагностика ЦД 1-го типу замість ЦД 2-го типу. Недооцінка ролі печінки в лікуванні ЦД 2-го типу. Сучасні рекомендації щодо дієтичного режиму ЦД 2-го типу.
Т.І. Чабан, Медичний інститут Української асоціації народної медицини, Київ Р.М. Доніш, Медичний інститут Української асоціації народної медицини, Київ А.В. Доніш, Центральний госпіталь МВС України, Київ
Т.В. Чернецька, Київська міська клінічна лікарня № 1
Серед великої кількості хворих на цукровий діабет (ЦД), захворюваність на який можна порівняти з неінфекційною епідемією, 85–90% становлять хворі на ЦД 2-го типу, на фоні якого в 2–4 рази частіше розвивається інфаркт міокарда, гостре порушення мозкового кровообігу — основні причини смерті (Ефимов А.С., Скробонская Н.А., 1998). Разом з цим він залишається найбільш частою причиною ниркової недостатності, сліпоти, ампутації нижніх кінцівок (Боднар П.М., 2002). Саме тому вирішення питань, пов’язаних з проблемою цього захворювання, в багатьох країнах поставлено на рівень державних задач.
На сьогодні у світі існує багато доказів того, що завдяки ефективному контролю ЦД можна звести до мінімуму прояви багатьох пов’язаних з ним ускладнень або взагалі запобігти їх розвитку. Практика показує, що для цього потрібне не тільки достатнє медикаментозне забезпечення і кваліфікований медичний персонал, а й добре обізнаний з основними питаннями свого захворювання пацієнт з мотивацією на досягнення поставлених задач: збільшення тривалості життя, покращання його якості, запобігання інвалідності.
Незважаючи на те, що в останні роки зроблено важливі наукові досягнення відносно багатьох аспектів патогенезу ЦД 2-го типу, знайдено деякі нові шляхи нормалізації метаболічних процесів, все ж багато питань, в тому числі метаболічного контролю цього захворювання, залишаються невирішеними. Але на практиці трапляється чимало помилок у лікуванні цього захворювання, усунення яких сприяє покращанню обмінних процесів в організмі хворих і запобіганню ускладнень ЦД. На це, ми вважаємо, слід звернути увагу.
Ми проаналізували 107 випадків ЦД 2-го типу у хворих, які лікувалися в ендокринологічних і терапевтичних відділеннях або зверталися в стані декомпенсації ЦД за амбулаторною допомогою, і виявили, що майже у 20% хворих були допущені помилки в лікуванні пацієнтів із цим захворюванням.
Серед них 9% припадає на неправильне визначення типу ЦД. Виходячи із сучасних поглядів на патогенез ЦД 2-го типу, розвиток захворювання пов’язують як з порушенням дії інсуліну (інсулінорезистентністю), так і його секреції, а також з наявністю дефекту в системі розпізнавання глюкози β-клітинами або периферичними тканинами (Мазовецкий А.Г., Великов В.К., 1987; Аметов А.С. и соавт., 1995; Ефимов А.С., Скробонская Н.А.,1998). Важливим є визначення основних патогенетичних складових захворювання, що дозволяє лікарю призначити адекватну цукрознижувальну терапію, обрати оптимальний лікувальний режим.
У багатьох випадках діагностика ЦД 2-го типу не викликає труднощів і може здійснюватися на основі анамнезу і клініко-лабораторних даних. Такими є стійка гіперглікемія, яка не перевищує 14 ммоль/ л натще, і глюкозурія менше 4% за умови відсутності кетоацидозу і коматозних станів у хворих віком старше 40 років, в більшості випадків схильних до ожиріння, в яких захворювання розвивалося поступово, з помірно вираженими клінічними симптомами, стабільним перебігом, з низькою чутливістю до препаратів інсуліну і високою — до пероральних цукрознижувальних препаратів. Для цього захворювання характерна відносна недостатність інсуліну, виражена спадкова схильність (Боднар П. М.,2002).
Але в деяких випадках виникають складнощі в діагностиці ЦД 2-го типу при диференціюванні його з ЦД 1-го типу. При цьому, крім визначення глікемії натще і вивчення глікемічного профілю, а при порушенні толерантності до глюкози — проведення глюкозотолерантного тесту або визначення так званої післяпрандіальної глікемії, тобто глікемії через 2 год після їжі, яка підвищується при ЦД 2-го типу і є фундаментальним дефектом при виникненні ЦД 2-го типу (Зуева Н. А., Ефимов А. С., 2003), слід визначати рівень імунореактивного інсуліну і С-пептиду в крові. Досліджувати рівень імунореактивного інсуліну доцільно лише у хворих, які ніколи не отримували екзогенного інсуліну, до якого можуть утворюватись антитіла, що змінюють показники імунореактивного інсуліну.
Визначення С-пептиду, який дозволяє оцінити функціональний стан інсулярного апарату, на сьогодні є найбільш точним тестом для встановлення і диференціювання діагнозу ЦД 2-го типу. У нормі рівень С-пептиду, визначеного радіоімунологічним методом за стандартним набором IMMUNOTEC А BECK (Франція, Чехія), становить натще 260–934 пмоль/л, а при проведенні глюкозотолерантного тесту через 30 хв —2274±1116, через 1 год — 3067±987, а через 2 год після навантаження — 3008±593 пмоль/л. При ЦД 2-го типу, на відміну від ЦД 1-го типу, рівень С-пептиду може не мати відхилення від норми або перевищувати її. Рівень С-пептиду натще нижче 260 пмоль/л, а після тесту нижче референтних рамок свідчить про потребу в постійній інсулінотерапії (ці показники можуть змінюватися залежно від тест-наборів) (Ефимов А. С., Скробонская Н. А.,1998).
Помилкова діагностика ЦД 1-го типу замість ЦД 2-го типу, для якого характерна низька чутливість рецепторів до інсуліну, призводить до необхідності застосування інсуліну у високій дозі для компенсації вуглеводного обміну, до розвитку синдрому Сомоджи, сприяє збільшенню маси тіла, перешкоджає компенсації ЦД, яка передбачає, згідно з рекомендаціями Європейської діабетичної групи (1998), рівень глікемії натще 5,1–6,2 ммоль/л, через 2 год після їжі 7,6–9,0 ммоль/л, рівень HbA1c — 6,2–7,5% (Зуева Н. А., Ефимов А. С., 2003).
Яскравим прикладом клінічного підтвердження зниження чутливості рецепторів при неправильному діагностуванні ЦД 2-го типу і швидкому підвищенні дози інсуліну для лікування є випадок, що відзначали багато років тому у хворого з надлишковою масою тіла віком 50 років, який отримував 1000 Од інсуліну на добу і спокійно маніпулював 200 Од інсуліну короткої дії, знижуючи величину добової дози при гіпоглікемічних станах або підвищуючи її при гіперглікемії.
Слід звернути увагу на те, що останнім часом незалежними міжнародними групами та федераціями розроблено більш жорсткі критерії компенсації ЦД, такі як добра компенсація ЦД, що визначається при глікемії натще 4,4–6,1 ммоль/л, а після вживання їжі — 5,5–8 ммоль/л, а задовільна компенсація ЦД — відповідно 6,2–7,8 та 8,1–10 ммоль/л (Боднар П. М., 2002). Ми вважаємо, що більш жорсткі критерії компенсації глікемії можуть бути корисними і виправданими у хворих на ЦД, які не мають судинних уражень, навчилися самоконтролю ЦД, мають засоби контролю глікемії (глюкометри), отримали необхідні для себе знання, розібралися у всіх деталях життя з ЦД (правильно складати собі меню, самостійно контролювати свій стан, запобігати гіпоглікемічним станам). За наявності діабетичних судинних уражень жорсткий контроль глікемії є серйозним фактором ризику розвитку гіпоглікемії та може призвести до фатальних наслідків. Тому слід вибирати критерії компенсації індивідуально, неоднаково для всіх хворих.
Поряд із цим на сьогодні у всіх стандартах американських та європейських діабетичних асоціацій значну увагу приділено визначенню рівня глікозильованого гемоглобіну (НbA1c) для моніторингу глікемії, що знайшло відображення і у вітчизняній практиці. Більшість спеціалістів оцінюють визначення рівня глікозильованого гемоглобіну як високоінформативний метод контролю стану довготривалої компенсації ЦД. Показники його рівня нижче 7,5% свідчать про хорошу компенсацію ЦД протягом 2–3 міс і коливання між 7,5–9% — про задовільну компенсацію, а вище 9% — про погану (Боднар П. М., 2002; Ефимов А. С. и соавт., 2005). Але ці ж автори попереджають, що рівень HbA1c може не відповідати рівню глікемії при анемії, залізодефіцитних станах, прийомі алкоголю, саліцилової чи аскорбінової кислоти, при гемоглобінопатіях. До цього можна додати, що глікозильований гемоглобін відображає більш високі показники глікемії (або нормальні), а епізоди гіпоглікемії губляться, що небезпечно для хворих на ЦД із судинними ураженнями. Тому цей метод як самостійний не завжди може бути доцільним. Ми відзначали багато випадків гострого порушення мозкового кровообігу, інфаркту міокарда, крововиливів у сітківку та скловидне тіло після мало виражених, але лабораторно підтверджених гіпоглікемічних станів.
На жаль, наші лікарі не завжди враховують масу тіла пацієнта при призначенні цукрознижувальних препаратів. Часто призначають хворим на ЦД з надлишковою масою тіла і ожирінням сульфонаміди (похідні сечовини), а не бігуаніди (метформін), пряме показання до призначення яких — ЦД 2-го типу з ожирінням. Ці препарати повинні застосовуватися в першу чергу у хворих із надлишковою масою тіла з урахуванням протипоказань. Для досягнення ефекту в лікуванні слід призначати їх в адекватній дозі (бігуаніди в низьких дозах неефективні).
У хворих, яким неправильно діагностовано тип діабету і відповідно призначено неадекватну терапію, метаболічні процеси найчастіше знаходяться в стані декомпенсації або субкомпенсації. Гіперінсулінемія, глюкозотоксичність сприяють швидкому розвитку ускладнень діабету і виснаженню інсулярного апарату.
Недооцінка ролі печінки в лікуванні ЦД 2-го типу також погіршує лікувальний ефект цього захворювання. Печінка відіграє важливу роль в підтриманні гомеостазу глюкози. При ЦД 2-го типу в печінці підвищується продукція глюкози, викликана порушенням її пригнічення інсуліном або глюкозою по механізму зворотного зв’язку, або надлишковою стимуляцією її продукції глюкагоном і катехоламінами (Аметов А. С. и соавт., 1995). У 95% хворих інсуліннезалежним ЦД відзначали порушення структурно-функціонального стану гепатобіліарної системи, пригнічення детоксикаційної та жовчовидільної функції (Сердюк В. А., 1992). Відзначали прогресуючий холестаз, розвиток жирової дистрофії печінки, гіпотонії жовчного міхура, особливо при збільшенні тривалості перебігу діабету. Все це зумовлює необхідність використання гепатопротекторної терапії або призначення ентеросорбентів при декомпенсації вуглеводного обміну у хворих ЦД 2-го типу. Ми спостерігали хворого, у якого на фоні хронічного гепатиту вперше був виявлений ЦД з глікемією 18 ммоль/ л, глюкозурією 3,5% і кетоацидозом. Всі лікарі, до яких він звертався, пропонували інсулінотерапію, від якої він відмовлявся. Цьому хворому було проведено лікування лише дієтою з активною гепатопротекторною терапією (есенційні фосфоліпіди, метіонін, тіотріазолін та інші), яка призвела до стійкої компенсації вуглеводного обміну з використанням дієти як монотерапії.
В деяких випадках порушення дієтотерапії хворими з ЦД 2-го типу змушує лікаря до необґрунтованого призначення хворому інсулінотерапії при високих показниках С-пептиду. Недотримання хворими дієтичного режиму — одна з головних причин невдач при лікуванні цього захворювання. Якщо в більшості випадків удається досягти виключення з дієти легкозасвоюваних вуглеводів, то досягти відповідності кількості калорій масі тіла і характеру енергетичних витрат — доволі важка справа. Це часто призводить до підвищення доз цукрознижувальних препаратів, збільшення маси тіла, що в свою чергу є причиною неефективності лікування цього захворювання (Ефимов А. С., Скробонская Н. А.,1998). В цих випадках велику роль відіграє доведення до хворого відповідної мотивації щодо ролі дієтотерапії в лікуванні цього захворювання і запобігання ускладнень, а також набуття ними знань щодо свого захворювання. Багато хворих, особливо із сільської місцевості, не мають навіть достатніх елементарних знань щодо дієтичного режиму, ролі фізичних навантажень і взагалі особливостей життя з ЦД, в той час як дієтотерапія запобігає післяпрандіальній гіперглікемії, ожирінню, дисліпопротеїнемії, виникненню пізніх ускладнень, забезпечує необхідними поживними речовинами, вітамінами, мікроелементами.
Сучасні рекомендації (Боднар П. М., 2002) щодо дієтичного режиму ЦД 2-го типу включають зменшення кількості калорій при надлишковій масі тіла і ожирінні, харчування дрібними порціями (5–6 разів на добу), обмеження вживання насичених жирів, холестерину, виключення з раціону монота дисахаридів, збагачення дієти свіжими овочами, фруктами, вітамінами, відмова від алкоголю або вживання його менш ніж 30 г на добу. Багаторічна звичка хворого переїдати, яка підтримується сімейними традиціями, низька толерантність до дієтичних обмежень внаслідок гіперінсулінемії, нерозуміння необхідності нормалізації маси тіла як важливої умови лікування — все це стає важливою перешкодою для лікування ЦД 2-го типу в поєднанні з ожирінням. Отже, лікування ЦД 2-го типу у таких пацієнтів — це в першу чергу лікування ожиріння.
Оптимальні фізичні навантаження в комплексному лікуванні цього захворювання підвищують ефективність метаболічного контролю ЦД 2-го типу. Відомо, що дозовані індивідуальні фізичні навантаження сприяють зниженню глікемії при початковій її концентрації менше 14 ммоль/ л. Фізичне навантаження при рівні глюкози вище 14 ммоль/ л викликає ще більше його підвищення. Тому фізичне навантаження повинно бути дозованим, адекватним і контрольованим. Воно підвищує толерантність до глюкози, позитивно впливає на ліпідний обмін, систему згортання крові, знижує інсулінорезистентність і гіперінсулінемію, зменшує вплив стресу, сприятливо впливає на стан серцево-судинної системи, знижує артеріальний тиск, поліпшує кровообіг у м’язах (Ефимов А. С., Скробонская Н. А., 1998). Бажаним фізичним навантаженням є ходьба, плавання, веслування, лижні прогулянки, їзда на велосипеді, а для людей похилого віку — 30–45 хв ходьби на день (Аметов А. С. и соавт., 1995).
Найбільш тяжкі наслідки помилок, допущених при лікуванні ЦД 2-го типу, відзначали при вторинній резистентності до пероральних цукрознижувальних препаратів, яка виникала після успішного лікування ними протягом певного часу (до 5–6, а іноді і більше років від початку захворювання), а потім призначення цих препаратів в майже максимальних дозах було неефективним. Частка таких хворих становила 42%. Із них у 12% випадках це було пов’язано з прогресуванням захворювання, зменшенням маси β-клітин і зниженням вмісту інсуліну в крові, у решти — із зменшенням відповіді на терапію при зростанні інсулінорезистентності. У 96% причинами невдалого перорального лікування були надмірна маса тіла, ожиріння, недотримання дієтичного режиму, переїдання, зниження фізичної активності, тяжкі супутні захворювання або ускладнення ЦД, відсутність у пацієнтів необхідних знань щодо свого захворювання і контакту з лікарем, а також неадекватність терапії, стан печінки. У 4% причину вторинної невдачі пероральної терапії встановити було неможливо.
Подальше зменшення кількості β-клітин і підвищення резистентності до інсуліну можна діагностувати шляхом визначення рівня імунореактивного інсуліну і С-пептиду в крові (Ефимов А. С. и соавт., 2000).
При вторинній резистентності до перорального лікування при підвищеному рівні С-пептиду, ожирінні, як показали клінічні спостереження, інсуліно-терапія не потрібна. Головні причини невдачі лікування ЦД 2-го типу в цих випадках зумовлені печінковою та периферичною інсулінорезистентністю (Аметов А. С. и соавт., 1995; Ефимов А. С., Скробонская Н. А., 1998). Найбільшою можливістю досягнути компенсації ЦД у таких хворих є комбінована пероральна терапія похідними сечовини з бігуанідами або, за відсутності протипоказань, тіазолідиндіонами (розіглітазон, піоглітазон), а також інгібіторами альфа-глюкозидази (акарбоза). Така комбінована терапія поєднує терапевтичний ефект 2 або 3 препаратів, а саме: підвищення екскреції інсуліну, зниження продукції глюкози печінкою завдяки дії цукрознижувальних сульфонамідів поєднується з підвищенням периферичної утилізації глюкози бігуанідами та тіазолідиндіонами або уповільненням всмоктування глюкози в кишечнику завдяки дії інгібіторів альфаглюкозидази (Тронько Н. Д., Ефимов А. С., 2002). Все це сприяє зниженню рівня глюкози в крові, зменшує ефект глюкозотоксичності, покращує обмін речовин, призводить до компенсації діабету.
Велика помилка призначати хворим з високим рівнем С-пептиду при декомпенсації діабету інсулін, дозу якого через інсулінорезистентність доводиться постійно підвищувати до 60–80 Од і більше. Виникає хибне коло, коли інсулінотерапія сприяє підвищенню апетиту, збільшенню маси тіла, підсилює ліпогенез, а поряд з цим розвиваються інсулінорезистентність і гіперглікемія, які вимагають підвищення дози інсуліну. Досягти компенсації ЦД в такий спосіб майже неможливо, тому що розвивається синдром передозування інсуліну, коли внаслідок його призначення у високих дозах збільшується маса тіла на фоні декомпенсації метаболічних процесів. Все це сприяє прискореному розвитку тяжких ускладнень діабету (атеросклеротичному ураженню судин, ретинопатії, нефропатії, нейропатії) (Ефимов А. С. и соавт., 2000).
Інсулінотерапія ЦД 2-го типу на сьогоднішній день залишається найбільш суперечливим аспектом лікування. В деяких випадках вона є необхідною навіть тривалий період: при тяжких ускладненнях ЦД (нефропатія, прогресуюча нейропатія з атрофією м’язів, тяжкі ураження печінки, нирок, захворювання крові, наявність протипоказань до пероральної терапії, непереносимість препаратів), а також для тимчасового призначення при хірургічних втручаннях, стресах, які призводять до підвищення в організмі рівня контрінсулярних гормонів і потреби в інсуліні, при лікуванні кортикостероїдами, інфекційних захворюваннях та ін. В літературі ведеться дискусія стосовно переваг інсулінотерапії (за її необхідності) як монотерапії ЦД 2-го типу або ж її комбінації з цукрознижувальними пероральними препаратами, а також стосовно режиму інсулінотерапії (дворазовий або в режимі багаторазових ін’єкцій — режим інтенсифікованої інсулінотерапії) (Аметов А. С. и соавт., 1995).
Наші спостереження свідчать, що інсулінотерапія як монотерапія ЦД 2-го типу потрібна при низьких показниках С-пептиду, імунореактивного інсуліну і прогресуючій втраті ваги. В цьому випадку перевагу має режим багаторазових ін’єкцій інсуліну (перед основними прийомами їжі і перед сном) з поступовим титруванням доз до оптимальних. Хороші результати отримані при застосуванні безпікового інсуліну (інсулін гларгін).
Якщо вміст С-пептиду й імунореактивного інсуліну в крові при декомпенсації ЦД 2-го типу і наявності вторинної резистентності до пероральної цукрознижувальної терапії на рівні нормальних показників, особливо ближче до нижньої її межі, значно полегшує компенсацію метаболічних процесів комбінована терапія: інсулін в поєднанні з цукрознижувальними пероральними препаратами (наприклад глібенкламід 5 мг або гліклазид 60 мг, або глімепірид 2 мг та інші з одноразовим прийомом). Доза інсуліну титрується дуже повільно, починаючи з низьких разових доз (2–4 ОД інсуліну короткої дії). Інсулін вводиться 4–6 разів на добу. Така комбінована терапія здійснює ефективний контроль глікемії, розриває хибне коло гіперглікемія — глюкозотоксичність — інсулінорезистентність — гіперглікемія, дає можливість досягнути метаболічного контролю інсуліном у невисоких дозах (менше 30 ОД) і дозволяє після компенсації ЦД відмінити інсулінотерапію і повернутися до перорального лікування, і не викликає атерогенної дисліпідемії.
Не менш важливою є корекція ліпідного обміну (рівня холестерину, ліпопротеїнів низької густини, а також рівня ліпопротеїнів високої густини та тригліцеридів), для цього препаратами вибору є статини. Нормалізація ліпідного обміну, крім зниження ризику розвитку серцево-судинних захворювань, сприяє компенсації ЦД 2-го типу (Сердюк В. А., 1992; Yki-Jarvinen H . et al., 1992; Боднар П. М., 2002, Тронько Н. Д., Ефимов А. С., 2002; Панеев Н. Р. и соавт., 2005).
Значну роль в лікуванні ЦД 2-го типу відіграє також самоконтроль перебігу захворювання. Останній серед хворих, яких ми спостерігали, був у незадовільному стані. Більшість пацієнтів не мала достатніх знань щодо особливостей клінічних проявів і лікування свого захворювання, контролю за харчуванням, показників глікемії, корекції цукрознижувальної терапії.
Наші спостереження свідчать, що тільки комплексне лікування ЦД 2-го типу з використанням адекватної медикаментозної цукрознижувальної терапії, дієтотерапії, помірних фізичних навантажень, корекції ліпідного обміну, печінкових функцій, методів контролю і самоконтролю сприяє покращанню метаболічних процесів при ЦД 2-го типу, збільшенню тривалості життя хворого, збереженню його працездатності, профілактиці ускладнень ЦД.
ЛІТЕРА ТУРА
Аметов А.С, Грановская-Цветкова А.М., Казей Н.С. (1995) Инсулиннезависимый сахарный диабет: основы патогенеза и терапии. Медицина, Москва, 64 с.
Боднар П.М. (Ред.) (2002) Ендокринологія. Київ, Здоров’я, 508 с.
Ефимов А.С., Зуева Н.А., Тронько Н.Д., Скробонская Н.А. (2005) Малая энциклопедия врача-эндокринолога (книга 1). Библиотечка практикующего врача, ДСГ Лтд,120 с.
Ефимов А.С., Скробонская Н.А. (1998) Клиническая диабетология. Здоров’я, Київ, 319 с.
Ефимов А.С., Скробонская Н.А., Ткач С.Н., Сакало В.А. (2000) Инсулинотерапия больных сахарным диабетом. Здоров’я, Київ, 248 с.
Зуева Н.А., Ефимов А.С. (2003) Новое в патогенезе и лечении сахарного диабета и его хронических осложнений. «Здоровье Вашему дому», Киев, 88 с.
Мазовецкий А.Г., Великов В.К. (1987) Сахарный диабет. Медицина, Москва. 284 с.
Панеев Н.Р., Калинин А.П., Мравян С.Р. (2005) Сахарный диабет и сердце. Клиническая медицина, 8: 37–42.
Сердюк В.А. (1992) Функциональное состояние печени у больных сахарным диабетом под влиянием сорбционных методов лечения. Автореферат канд. мед. наук, Киев, 25 с.
Тронько Н.Д., Ефимов А.С. (2002) Пероральные сахароснижающие препараты и тактика их применения. Киев, 110 с.
Yki-Jarvinen H., Kauppila M., Kujansuu E., Lahti J., Marjanen T., Niskanen L., Rajala S., Ryysy L., Salo S., Seppala P. et al. (1992) Comparison of insulin regimens in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 327 (20): 1426–1433.
Комментировать