На проходившем 14-18 сентября 2015г. в Стокгольме ежегодном конгрессе Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) были представлены результаты крупного рандомизированного клинического исследования EMPA-REG OUTCOME, в котором впервые была показана способность противодиабетического препарата снижать смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Пациенты с сахарным диабетом 2 типа и установленным диагнозом ССЗ, которые получали в рамках данного исследования сахароснижающий препарат эмпаглифлозин, относящийся к ингибиторам натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT-2), имели более низкую вероятность смерти, чем группа плацебо. Выигрыш в отношении выживаемости не зависел от причины смерти: эмпаглифлозин предотвращал примерно одну из трех сердечно-сосудистых смертей, что соответствовало достоверному снижению относительного риска смертности от ССЗ на 38% и достоверному относительному снижению общей смертности на 32%. Кардиоваскулярная смертность была одним из компонентов комбинированной первичной конечной точки, в которую также входили нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) и нефатальный инсульт. Тем не менее, снижение частоты данной конечной точки было обусловлено, в первую очередь, именно снижением смертности. Одновременно с презентацией на конгрессе исследование было опубликовано в журнале New England Journal of Medicine.
В настоящее время ожидаемая продолжительность жизни пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний в среднем на 12 лет ниже, чем в общей популяции, при этом приблизительно половина всех смертей у таких пациентов бывает обусловлена ССЗ. В этой связи профилактика сердечно-сосудистых осложнений уже много лет рассматривается как центральная часть медицинской помощи пациентам с диабетом, однако, до настоящего времени ни для одного сахароснижающего препарата не было показано способности снижать смертность. Исследование EMPA-REG OUTCOME было проведено в соответствии с требованиями Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) по проведению исследований кардиоваскулярной безопасности новых противодиабетических препаратов, что в настоящее время является необходимым условием для присутствия препарата на рынке США. В настоящее время это первое и единственное такое исследование для класса ингибиторов SGLT2. Аналогичные исследования с противодиабетическими препаратами других классов пока что демонстрировали лишь нейтральный эффект (то есть, их безопасность). Примерами этого могут служить исследование TECOS с ингибитором ДПП-4 ситаглиптином и исследование ELIXA с инъекционным агонистом глюкагоноподобных рецепторов (ГПП-1) ликсисенатидом.
Эмпаглифлозин уже представлен на рынке США и Европы, и в этом году также был разрешен к применению комбинированный препарат эмпаглифлозина с метформином, получивший название Синжарди.
В исследование EMPA-REG было включено 7020 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и доказанным диагнозом ССЗ (ранее перенесенный ИМ, ишемическая болезнь сердца, нестабильная стенокардия, инсульт, облитерирующий атеросклероз периферических артерий), индексом массы тела (ИМТ) 45 кг/м2 и меньше и расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) не менее 30 мл/мин/1,73м2. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в группы, которые должны были получать эмпаглифлозин в дозах 10 мг в сутки или 25 мг в сутки или плацебо на фоне стандартной терапии (в том числе и сахароснижающей). В исследовании участвовало 590 центров из 42 стран мира.
Первичной конечной точкой, как уже говорилось выше, была комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка, включавшая в себя смерть от кардиоваскулярных причин, нефатальный ИМ и нефатальный инсульт. Исследование должно было продолжаться до подтвержденного наступления первичной конечной точки у не менее чем 691 пациента. Медиана длительности периода наблюдения составила 3,1 года. Ключевой вторичной комбинированной конечной точкой была комбинация из первичной конечной точки и госпитализации по поводу нестабильной стенокардии.
Результаты в двух группах эмпаглифлозина были объединены, после чего оказалось, что первичная конечная точка в этой объединенной группе эмпаглифлозина наступала реже, чем у получавших плацебо пациентов (10,5% против 12,1%; отношение рисков [ОР], 0,86; P < 0,001 для не меньшей эффективности, P = 0,04 для превосходства). Эмпаглифлозин не снижал частоту нефатального ИМ или нефатального инсульта, так что различия в частоте первичной конечной точки были обусловлены, главным образом, 38% снижением относительного риска сердечно-сосудистой смертности, в том числе, смертности после ИМ, смертности у пациентов с сердечной недостаточностью, внезапной сердечной смерти и смертей с неуточненной причиной. Общая смертность в группе эмпаглифлозина также снизилась, что указывает на отсутствие компенсаторного увеличения смертности от других причин. Снижение смертности стабильно наблюдалось во всех проанализированных подгруппах пациентов. В среднем для предотвращения одной смерти требовалось лечить эмпаглифлозином в течение трех лет 39 пациентов.
EMPA-REG OUTCOME: Первичные и вторичные кардиоваскулярные конечные точки
| Конечная точка | Плацебо, n=2333 (%) | Эмпаглифлозин, n=4687 (%) | ОР (95% доверительный интервал) | P |
| Смерть от ССЗ, нефатальный ИМ, нефатальный инсультa | 12,1 | 10,6 | 0,86 (0,74–0,99) | Не меньшая эффективность p<0,001 Превосходство p=0,04 |
| Смерть от ССЗ, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт или госпитализация из-за нестабильной стенокардииb | 14,3 | 12,8 | 0,89 (0,78–1,01) | Не меньшая эффективность p<0,001 Превосходство p=0,08 |
| Смерть от любых причин | 8,3 | 5,7 | 0,68 (0,57–0,82) | <0,001 |
| Смерть от ССЗ | 5,9 | 3,7 | 0,62 (0,49–0,77) | <0,001 |
| Фатальный или нефатальный ИМ, за исключением бессимптомного ИМ | 5,4 | 4,8 | 0,87 (0,70–1,09) | 0,23 |
| Нефатальный ИМ, за исключением бессимптомного ИМ | 5,2 | 4,5 | 0,87 (0,70–1,09) | 0,22 |
| Бессимптомный ИМ | 1,2 | 1,6 | 1,28 (0,70-2,33) | 0,42 |
| Госпитализация из-за нестабильной стенокардии | 2,8 | 2,8 | 0,99 (0,74-1,34) | 0,97 |
| Реваскуляризация миокарда | 8,0 | 7,0 | 0,86 (0,72-1,04) | 0,11 |
| Фатальный или нефатальный инсульт | 3,0 | 3,5 | 1,18 (0,89–1,56) | 0,26 |
| Нефатальный инсульт | 2,6 | 3,2 | 1,24 (0,92-1,67) | 0,16 |
| Транзиторная ишемическая атака | 1,0 | 0,8 | 0,85 (0,51-1,42) | 0,54 |
| Госпитализация по поводу сердечной недостаточности | 4,1 | 2,7 | 0,65 (0,50–0,85) | 0,002 |
| Госпитализация по поводу сердечной недостаточности или смерть от ССЗ, за исключением инсульта | 8,5 | 5,7 | 0,66 (0,55–0,79) | <0,001 |
Что касается нежелательных эффектов, исследователи не обнаружили при применении эмпаглифлозина повышенного по сравнению с плацебо риска двух важных нежелательных явлений, которые последнее время связывают с ингибиторами SGLT-2 — диабетического кетоацидоза и переломов. Тем не менее, на фоне эмпаглифлозина по сравнению с плацебо отмечалась повышенная частота еще одного хорошо известного побочного эффекта ингибиторов SGLT-2 — генитальных инфекций (у 6,4% пациентов по сравнению с 1%; P < 0,001).
Комментируя полученные данные, авторы исследования отметили, что, хотя им удалось продемонстрировать убедительное снижение смертности с очень ранним расхождением кривых (уже в течение первых 3 месяцев), пока у них самих пока нет достаточного понимания того, за счет каких механизмов был реализован этот впечатляющий эффект. Поскольку эмпаглифлозин не оказал никакого влияния на частоту ИМ или инсульта, видимо, речь не идет об антиатеросклеротическом действии препарата. Более того, очень быстрое наступление эффекта делало маловероятной связь снижения смертности с улучшением контроля гликемии. Собственно, дизайн исследования предполагал не изучение сахароснижающего действия эмпаглифлозина, а только оценку его кардиоваскулярной безопасности, так что различие уровня гликированного гемоглобина между группами эмпаглифлозина и плацебо составило лишь 0,4%.
Одно из предложенных авторами работы объяснений заключается в том, что эмпаглифлозин, который действует за счет увеличение экскреции глюкозы с мочой, позволяет контролировать избыточную калорийность рациона.
В рамках обсуждения исследования прозвучали также предположения о том, что здесь может быть задействован вызываемый препаратом осмотический диурез, который позволяет предотвратить манифестацию сердечной недостаточности или лечить ее легкие формы. Сердечная недостаточность, в том числе, сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса действительно является очень распространенной проблемой у пациентов с сахарным диабетом, при этом на фоне эмпаглифлозина было показано достоверное сокращение числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности на 35%. Кроме того, говорилось и о том, что ингибиторы SGLT-2 обладают легким антигипертензивным действием и снижают систолическое и диастолическое артериальное давление примерно на 4/2 мм рт. ст., а также о том, что они способствуют снижению массы тела (обычно порядка 2 кг), снижению уровня мочевой кислоты и оказывают некоторое влияние на тонус симпатической нервной системы. Не исключено, что причиной снижения смертности являлось комплексное воздействие всех перечисленных факторов.
Возможно, способность снижать смертность от ССЗ является класс-специфическим эффектом для всех ингибиторов SGLT-2, но на данном этапе говорить об этом пока преждевременно.
В рамках дискуссии говорилось также о том, что полученные данные с высокой степенью вероятности станут причиной изменения действующих в настоящее время клинических рекомендаций по ведению пациентов с сахарным диабетом. Тем не менее, в ближайшее время распространение препарата, скорее всего, будет ограничиваться его высокой стоимостью. Собственно, все относительно новые противодиабетические препараты обходятся пациентам в США примерно в 10 долларов в сутки, и в последние годы их стоимость только растет. Многие плательщики не хотят оплачивать препараты этой ценовой категории, и далеко не все пациенты могут их себе позволить. Так что, хотя эмпаглифлозин, несомненно, обеспечит и определенную экономию ресурсов (за счет сокращения частоты госпитализаций, предотвращения снижения производительности труда и т.д.), проведение качественного фармакоэкономического анализа материалов EMPA-REG представляет собой насущную необходимость.
Ссылка на оригинал: http://medspecial.ru/for_doctors/3/26980/
Комментировать