Эссенциальная артериальная гипертензия

Эссенциальная артериальная гипертензия: определение и классификация. Оценка риска. Патогенез. Клиническая картина. Лечение и терапия.

Е.П. Свищенко, Л.В. Безродная, О.П. Борткевич

Национальный научный центр «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, Киев

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ

Артериальная гипертензия (АГ,), по определению Комитета экспертов ВОЗ — это постоянно повышен­ное систолическое и/или диастолическое артериаль­ное давление (САД и ДАД соответственно).

Эссенциальная гипертензия (первичная гипертен­зия, гипертоническая болезнь) — это повышенное ар­териальное давление (АД) при отсутствии очевидной причины его повышения.

Вторичная гипертензия (симптоматическая) — это гипертензия, причина которой может быть выявлена.

Термин «эссенциальная гипертензия» впервые ис­пользовал E. Frank в 1911 г. для обозначения повышения АД, не обусловленного заболеванием почек (брайтовой болезнью) или другой патологией, вызывающей повы­шение АД. Этот термин не вполне удачен, так как англий­ское слово «essential» обозначает «существенный, необ­ходимый», в связи с чем понятие «эссенциальная гипер­тензия» может быть истолковано как повышение АД, не­обходимое для обеспечения кровоснабжения тканей ор­ганизма. Поэтому некоторые зарубежные авторы пред­почитают термин «первичная гипертензия». Эквивален­том этих названий является термин «гипертоническая болезнь» (ГБ), введенный Г.Ф. Лангом в 1922 г. и приме­няемый в настоящее время в странах СНГ, в частности в России и Украине. Он более удачен, чем термин «эссен­циальная гипертензия», так как отражает сущность по­вышения АД как болезненного состояния, а не компен­саторного процесса.

ГБ отмечают у 95% лиц с повышенным АД. У осталь­ных 5% АД повышено вследствие различных заболева­ний — поражения паренхимы почек, опухолей надпо­чечников, заболеваний аорты (коарктация, аортоартериит), почечных артерий и многих других.

Классификация. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, Европейского общества гипертензии и Европей­ского общества кардиологов (2007), выделяют несколь­ко уровней АД (табл. 1.1).

Согласно этой классификации, АГ — повышение САД до 140 мм рт. ст. и выше или ДАД до 90 мм рт. ст. и выше, если такое повышение стабильно, то есть подтверждается при повторных измерениях АД (не менее чем 2-3 раза в разные дни на протяжении не­скольких недель).

Разделение уровней АД на нормальный и 51 сокий условно, так как разграничительная черта между ними отсутствует. Однако известно, что уровень АД и смерт­ность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний находятся в прямой взаимосвязи: чем выше АД, тем выше смертность. Даже АД 120/80 мм рт. ст. сопряже­но с более существенным риском развития сердечно­сосудистых заболеваний, чем, например, АД 110/75 мм рт. ст. Риск прогрессивно повышается, когда АД достига­ет 140/90 мм рт. ст. и выше.

Для установления стадии АГ используется классифи­кация в зависимости от поражения органов-мишеней (табл. 1.2), рекомендованная Украинской ассоциацией кардиологов (1999; 2004). Она представляет собой не­значительно модифицированную классификацию ВОЗ (1996) и отличается от последней тем, что в нее не вклю­чены: ультразвуковые проявления атеросклероза сосу­дов как критерий II стадии; стенокардия и окклюзивные заболевания артерий как критерий III стадии. Наличие атеросклероза сосудов в значительно большей степе­ни характеризует выраженность атеросклеротического процесса, чем АГ.

Использование, например, стенокардии или пере­межающейся хромоты в качестве критерия III стадии ГБ может приводить к неоправданному завышению стадии заболевания.

Эту классификацию следует использовать для уста­новления стадии как ГБ (эссенциальной гипертензии), так и вторичной АГ.

Диагноз формулируют с указанием стадии заболе­вания, его степени, характера повреждения органовмишеней, а также риска осложнений. Если ставится ди­агноз ГБ II стадии, необходимо конкретно указать, на основании чего устанавливается эта стадия: наличие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) или папертензивной нефропатии, сужение артеррй сетчатки. Диагноз ГБ III стадии также необходимо обосновать Кналичием сер­дечной недостаточности (СН), перенесенного мозгово­го инсильта и т.д).

В соокоеистрои с рекомендациями Украинской ассо­циации оардиологов, диагиоз ГБ III стадии при лиличии инфаркта миокарда (ИМ), мозионоро инсульта или других призатков этой стадии следует устанакливткн только в тех случаих, ког^да эти осложнения со стороны сердечкисосудастой системы развились на фоне длтаельно п^юотекающей ГБ, что подтнерждается имеющимися объек­тивными признаками гипертензивного поврежденик органов-мише ней (ГЛЖ, генерализованное сужение арте­рий сетчатки и др.). При отсутствии подобных изменений следует индивидуально подходить к решению вопроса о наличии ГБ и ее стадии. Повышение АД на фоне мозгово­го инсульта или болевого синдрома у больного с ИМ мо­жет быть реактивным, преходящим. Кроме того, ГБ (как и вторичная гипертензия) может быть у таких больных со­путствующим заболеванием в начальной стадии развития. В этих случаях устанавливают диагноз ГБ I стадии, несмо­тря на острый или перенесенный ранее мозговой инсульт, ИМ или другие заболевания, характерные для III стадии ГБ.

Оценка риска. Повышение АД — фактор риска раз­вития заболеваний сердечно-сосудистой системы. Чем выше АД, тем выше риск развития инсульта, ишемиче­ской болезни сердца (ИБС) и преждевременной смер­ти. Длительное течение гипертензии приводит к пораже­нию органов-мишеней — сердца, головного мозга и по­чек. Даже незначительное повышение АД представляет существенную опасность для здоровья. Так, 60% ослож­нений со стороны сердечно-сосудистой системы отмеча­ют у больных с умеренным повышением ДАД (не выше 95 мм рт. ст.). Ниже приведены данные р слкянии АД на про­должительность жизни 35-летнего мужчины, рассчитанььые ассоциацией стртховых компаний США (1979):

Наблюдается положительная корреляция между уровнем АД и общей смертностью: чем ниже САД или ДАД (у любом возрасте), тем ниже смертность, и наобо­рот. С! повышением АД на каждые 10 мм рт_и ст. риск раз­вития заболеваний серцечно-сосудисто^д система1 повышаеюся на 10%).

Максимально полезной для больного признана стратагая лечения, базирующаяся на определении об­щего рисиа. Под последним понимают тот риск ослож­нений, который есть у данного больного вследствие по­вышения АД, поражения органов-мишеней, наличия сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний и основных факторов риска (табл. 1.3). Можно выделить несколько групп риска (табл. 1.4).

В группу обычного риска относят лиц с АД ниже 140/90 мм рт. ст. без дополнительных факторов риска. Группа людей, имеющих дополнительный (к обычному) риск осложнений, но он сравнительно невысок, выде­лена как группа умеренного риска. Ее составляют лица с давлением 140-179/90-109 мм рт. ст., имеющие не бо­лее 1-2 факторов риска атеросклероза, без поражения органов-мишеней, сахарного диабета или других пока­зателей, перечисленных в табл. 1.3. Иными словами, это больные с ГБ I стадии, 1-2-й степени, имеющие не бо­лее 2 факторов риска. Повышение АД до 180/110 мм рт. ст. и выше повышает вероятность осложнений и такие больные уже составляют группу высокого риска. К груп­пе высокого риска относятся также больные с ГБ II ста­дии. пациенты с ГБ III стадии составляют группу очень высокого риска.

В соответствии с Фремингемскими критериями, тер­мины «низкий», «умеренный», «высокий» и «очень высо­кий» риск означают 10-летнюю вероятность сердечнососудистых осложнений (фатальных и нефаталь­ных) <15%, 15-20%, 20-30% и >30% соответственно. С 2003 г. в практику европейской кардиологии вво­дится еще одна модель оценки риска — шкала SCORE, которая позволяет предвидеть вероятность фаталь­ных сердечно-сосудистых событий на протяжении 10 лет. Шкала SCORE отвечает такой вероятности фаталь­ных сердечно-сосудистых осложнений: <4% — низкий, 4-5% — умеренный, 5-8% — высокий и >8% — очень высокий риск.

ПАТОГЕНЕЗ

Есть основания полагать, что ГБ — относительно но­вое в истории цивилизации заболевание. В его разви­тии участвуют как генные механизмы, так и внешние факторы (табл. 1.5).

Роль генетических факторов в развитии АГ. На­следственная предрасположенность к АГ считается од­ним из наиболее достоверных факторов риска возникно­вения и прогрессирования болезни и часто отмечается у ближайших родственников. У 80% пациентов с АГ близ­кие или дальние родственники также имеют повышен­ное АД. Согласно современным представлениям, указан­ная предрасположенность реализуется во взаимодей­ствии с различными факторами окружающей среды, ве­роятность наследования АГ составляет около 30%.

В настоящее время существуют несколько теорий наследования предрасположенности к АГ.

Моногенная теория основана на предположе­нии о едином для всех больных дефекте в сердечно­сосудистой системе или в механизмах регуляции АД, обусловленных нарушениями на уровне одного гена. Этой теории, однако, противоречат результаты экспе­риментальных исследований: к настоящему времени получено несколько линий крыс с генетически обуслов­ленной АГ, существенно различающихся по механизмам наследования АГ.

Полигенная теория основана на предположении о дефекте нескольких генов (сочетаний генов), контроли­рующих развитие сердечно-сосудистой системы (мета­болизм сосудистой стенки, определяющий ответ на ре­гулирующие воздействия), или же группы генов, ответ­ственных за функционирование систем регуляции кро­вообращения, в том числе и АД. Допускается возмож­ность, что у конкретного больного какой-либо генный дефект является доминантным и определяет особенно­сти возникновения, развития и исхода АГ.

Теория пороговой модели генетической предраспо­ложенности к АГ предполагает, что повышение АД отра­жает сумму нарушений активности различных генов, ни один из которых не является доминантным.

В настоящее время наука еще не располагает доста­точными фактическими данными, чтобы отдать предпо­чтение той или иной гипотезе. Не до конца постигнуты также конкретные механизмы реализации наследствен­ной предрасположенности к АГ.

Наиболее важные доказательства того, что в повы­шении АД задействованы полигенные механизмы, дает биометрический анализ, показывающий существова­ние корреляции между уровнями АД у родственни­ков. Иными словами, у родителей с низким уровнем АД большая вероятность рождения детей с низким АД и на­оборот. Эта значимая зависимость может быть объясне­на не наличием одного главного опосредующего гена, а лишь полигенных последовательностей, в которых каж­дый ген оказывает влияние на АД. Регионы хромосом или гены, влияющие на АД, определяются как такие, в которых молекулярная идентичность между сибсами ассоциирована со сходными изменениями АД, наблю­дающимися чаще, чем ожидается в соответствии с тео­рией вероятностей. Сходство может определяться ка­чественно (например оценка случаев АГ у сибсов) или количественно (как производное численных различий уровней АД между сибсами), причем в современных ис­следованиях для обоих видов оценки используют стати­стические методы.

Есть ряд заболеваний, сопровождающихся АГ, для которых определены генные последовательности и тип наследования (табл. 1.6).

Ниже приведен перечень генов, предположитель­но ответственных за развитие АГ или обусловливающих повышение АД вследствие мутаций:

• 6-фосфоглюконатдегидрогеназа;
• ангиотензинпревращающий фермент (АПФ);
• ангиотензиноген;
• рецептор глюкокортикоидов;
• рецептор инсулина;
• комплемент C3F;
• Р2-адренорецептор;
• липопротеинлипаза;
• тип 1А-допаминовый рецептор;
• а1В-адренорецептор;
• эндотелиальная NO-синтаза;
• панкреатическая фосфолипаза;
• а2-адренорецептор;
• рецептор ангиотензина II (АТ1);
• G-протеин B3-субъединица;
• простациклинсинтаза;
• гормон роста.

Роль симпатической нервной системы в разви­тии острого и хронического повышения АД. В клас­сических работах Г.Ф. Ланга указывалось, что начальным патогенетическим звеном АГ является чрезмерное тони­ческое сокращение артериол в ответ на появление оча­га застойного возбуждения высших центров, регулиру­ющих АД. Его последователь А.Л. Мясников (1954) под­твердил первичность психогенного нарушения функции вазомоторной системы в регуляции АД. В дальнейшем была обнаружена тесная связь симпатической нервной системы с другими прессорными механизмами, завися­щая от стадии заболевания и соотношения прессорных и депрессорных механизмов его прогрессирования.

Результаты исследований D.J. Reis и соавторов (1984, 1989) позволили установить роль различных ядер сим-
патическои нервнои системы в краткои долговремен­ной регуляции АД. Контроль АД интегрирован в ро­стральном вентролатеральном ядре (РВЯ) продолгова­того мозга, иногда назынсаемом вазомоторным контро­лирующим центром. Тела клеток эфферентные стимули­рующих сердечно-сосудистую систему симпатических нейронов находятся в субрегионе С1,который взаимо­действует с различными центрами центральной нерв­ной системы! (ЦНС), получая ок них и посытая в них нерв­ные импульсы. Наиболее важны— сигналы в РВЯ прихо­дят из смежного nucleus tractus solitarius (NTS), получаю­щего афферентны1е волокна из ^баромеханорецепторов каротидного синуса и дуги аорты1 (аортокаротидные ба­рорефлексы!). Сионалы! из NTS подавляют симпатиче­скую активность РВЯ,уменьшая острое повышение АД.

Ингибирующие барорецепторные системы сонтролируют активность симпатаческого звена нервной си­стемы: одна аз них онвеоает за регутярованте АД (аортокаротидныц РарорефлексыО, другая — за изменения секдечного объема (кардиопульмоннлыныю ба-орефлоксар. Эти две системы! работают согласонанно, сохраняя посто­янство объема циркулирующей крови (ОЦК) и АД.

Артериальные барсфецепторы играюа важную роль в процессе «хнонинации» АО из-за присущей им неспо­собности реаоировреы на длительные изменения АД (феномен, известнаш как барорнфлекторное переклю­чение). Ei условиях постоянно поваишетного АД бароре­цепторы! сорраняют способность веагировать на крааковременныю изменения довленая, но не могут возвра­тить его н нормальным црфрам. Следовательно, сим­патическая нервная система не угнетается в должномере, даже при высоком АД. Хроническая «<н ечуаствительность»» барорецепыоров -вязана состарением, по­вышенной активносаью этой системы! и избыточным действиемангиотензина II .

Нарушенная чувствительность кардиопульмональ­ных барорецопто ров также может иметь больш ое зна­чение в поддержании длительного повышения актив­ности симпатической нервной системы! и АД. На это ука­зывает, в частности, такой факт: при уменьшении минут­ного объема крови (МОК) у лиц с пограничной АГ ак­тивация симпатических нервов более выражена, чем у лиц с нормотензией. В экспериментах на собаках с по­чечной недостаточностыю и АГ при нагрузке объемом отсутствуют как аортокаротиднын, так и кардиопуль­мональные рефлетсыв Продемонстрировчно также, что нарушение кардиопульмоналтоые рефлексов вл ияет на повышение активности сымпатчческой нервной систе­мы! с возрастом.

Роль ттресса в развитии АГ. Стимуляция симпатиче­ской нервной системы! вследствке психическил или фи­зических накручок ччвытает транзиторное угеличение продукции корчдреналинач соответственно повышение АД. ^и наиболее важным стимулам еледует отнести физи­ческие упражнания, которыые краткоаременно повышают АД, однтко ари регулярных занятиях счоиобствуют развинкю тренисованносоа и эффективному снижению ба­зальной и стимулиро вчнной оетионости симпатической неркной системы! и АД и, следовательно, снижают риск сердечно-сосудистыю заболеваний (рис.1.1).

Доугим важным стимулятором симпатической нерв­ной ткстемы является курение: несмотвя на то, что по­вышение АД после вынкуремнсй сигаре™ кратковре­менное, длителеное куренче может обусловливать дли­тельное повышесче АД.

К смльнейшим стрессовым факиорам, вызывающим кезкое повышение АД, часто с развитием клин ики гипертензивноао криза, относятся ожоти, ткавмы! голов­ного мозга, хирургические тмешвнельства, общая ане­стезия, каждыш из которые приводит к выраженной ак­тивации симаатииосной нервной системые Холодовые нкфузти или передозироекч некоторые лекарственные препа^аатов (например опиоадов), татже могус вызвать резкую ансииацию оимчнсической нервной системы и повышение АД.

С конца 70-х годов ХХ в. предметом дискуссий явля­ется гипотеза, заключающаяся в том, что у лиц с гиперре­акцией на стресс в виде значительного повышения АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) и другихсердечнососудистых реакций высок риск развития хронической АГ. В исследование CARDIA (J.H. Markovitz и др., 1998)
были включены более 3300 человек молодого возрас­та, подвергавшихся эмоциональным нагрузкам (видеоегры). Период наблюдения составил 5 лет. Отмечено, что у мужчин с гиперреакцией на психологическую иагрузку в виде значительного повышения САД (на 10-30 мм рт. ст.) был высок риск рззвития АГ, в зо время как. у женщин подобной закономерности не выявлено. Такая же связь обнаружена в исследовании А. Steptoe_/ М. МагтсЯ (2007) —у нормотензивных людей с замедленно^р нормализа­цией САД в постнагрузочный период (нспользовчлся ментальный стресс) н течение последующих 3 лет гипер­тензия развивалась в 3,5 раза чаще, чем улиц з нормаль­ным снижением АД в восстанонительный период.

Ренин-ангиотензиновая система относится к основным регуляторам сосудистого тонуеа, водно­электролитного баламса и утр)овня АД. В структурном от­ношении она представляет собзй нанкадную «гормо­нальную ось?», включающую цепь энзиматических реак­ций, вследствие которых обраауются биолотически ак­тивные пептиды — ангиотензины I, II и III. Изучение со­держания ангиотензина II в крови больных ГБ показа­ло отсутстви е корреляции между уровнем АД и концен­трацией этого пептида. Вместе! с тем установлено, что угнетение ренин-ангиотензиновой системы с помощью препаратов, Нлокирующих образование или действие ангиотензина II, обусловливает у большинства больных ГБ существенное снижение АД (рис. 1.2).

Эни противоречивые данные находян частичное объ­яснение в типотезе, предложенной J. Иaаaghgh и соавто­рами (1973,1980). Согласно ртзрнботанной ими объемновазоконстрикгорной модели ратин-анниотензиновая си­стема так или ираче принимает учаниие во всех видах по­вышения АД. У пациентов с ГБ с высокой активностью ре­нина а плазме крови, ренин-ангиотензиновая система непосредственно влияел на вазоконскрикцию и являет­ся главным фактором поддержания АГ. У больных с низ­кой аргивностью рангна ведущий механизм в повышении АД — это задержка наирия и воды; актианость ренина снижена вследствие подавления его секреции увеличенным объемом крови.

У больных с нормальной активностью ренина вазоконстрикторный и объемный механизмы также уча­ствуют в поддержании АГ. У этих больных, несмотря на то что ренин-натриевые профили находятся в нормаль­ных пределах, уровень ренина неадекватно высок для данного состояния натриевого баланса и данного уров­ня АД, то есть имеет место непропорциональное соот­ношение между вазоконстрикторным и объемным фак­торами, что может способствовать поддержанию повы­шенного уровня АД.

К настоящему времени установлено, что актива­ция ренин-ангиотензиновой системы, помимо повыше­ния АД, является фактором риска развития осложне­ний АГ. По данным J. Laragh (1996), у больных АГ с оди­наковым уровнем АД, но различной активностью ре­нина в плазме крови частота развития ИБС или инсуль­та в течение 5 лет наблюдения составляет 11% в груп­пе пациентов с умеренным повышением активности ре­нина и 14% — с его значительной активацией, однако такие осложнения редко бывают у больных с низким уровнем активного ренина в плазме крови. Повышен­ная активность ренин-ангиотензиновой системы явля­ется также независимым фактором риска развития ИБС и ее осложнений. Очевидно, это связано со значитель­ной ролью ренин-ангиотензиновой системы в процес­сах атерогенеза, гипертрофии и патологического ремо­делирования миокарда. Установлено, что ангиотензин II оказывает атерогенное действие, стимулируя мигра­цию макрофагов и нейтрофильныхгранулоцитов в со­судистую стенку, повышая окисление холестерина (ХС) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). В итоге это приводит к эндотелиальной дисфункции с нарушением высвобождения NО и активацией синтеза мощного вазоконстрикторного агента эндотелина-1, цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в структурном ремоделировании сердца и сосудов.

Эйкозаноиды играют роль как про-, так и антигипертензивных субстанций. Их вклад в регуляцию АД не под­дается однозначной трактовке как из-за многочислен­ности этих веществ, так и вследствие их разнонаправ­ленного биологического действия. К прогипертензивным эйкозаноидам относятся, в частности, тромбоксан А₂ (ТхА₂) и простагландин Н₂ (ПГН₂). Во многих исследо­ваниях показано, что изменения в системе простагландинов (ПГ) классов Е₁ и F_2a выявляются еще на этапе по­граничной АГ и характеризуются повышением их сум­марного уровня и смещением соотношения в сторону преобладания прессорных фракций. При прогрессиро­вании заболевания суммарный уровень вышеуказан­ных фракций снижается, однако сохраняется преобла­дание прессорных простагландинов, причем отмечает­ся снижение модулирующего влияния ПГЕ₁ на симпати­ческую нейротрансмиссию.

У здоровых людей чрезмерной активации вышеназ­ванных прогипертензивных эйкозаноидов противосто­ит система антигипертензивных простагландинов — ПГЕ₂ и ПП₂.

Продукты метаболизма арахидоновой кислоты ока­зывают значительное влияние на кровеносные сосуды и транспорт ионов, модуляцию и опосредование дей­ствия вазоактивных гормонов. Таким образом, они так­же являются частью системы контроля АД.

Вторичными посредниками действия ангиотензина II служат и липоксигеназные субстанции, в частности, 12-гидроксипероксиэйкозатетраеновая кислота и про­дукт ее пероксидации 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота, которые способны также подавлять синтез ПГ1₂.

Медиаторы сосудистой стенки и АГ. Известно,что эн­дотелий является высокоактивным клеточным слоем, осуществляющим многие метаболические функции, в частности регуляцию тонуса сосудов, тромбоцитарного гемостаза, процессов коагуляции, миграции и пролифе­рации гладкомышечных клеток стенки сосудов.

Эндотелиальные клетки способны продуцировать как медиаторы с вазодилатирующей активностью (ок­сид азота и простациклин), так и вазоконстрикторы (тромбоксан А, эндотелин). Следовательно, изменения функции клеток эндотелия, выработки ими специфиче­ских медиаторов могут быть существенным звеном па­тогенеза нарушений регуляции тонуса сосудов.

В начале 80-х годов ХХ в. появились сообщения о том, что эндотелиальные клетки, полученные из аорты быка и выращенные в культуре тканей, продуцируют вазоконстрикторный пептид, который был выделен из супернатанта культуры клеток эндотелия и назван эндотелином-1 (ЭТ-1). ЭТ представляют семейство регулятор­ных пептидов, состоящих из 21 аминокислоты, и имеют несколько изоформ: ЭТ-1, ЭТ-2, ЭТ-3 и ЭТ-р.

ЭТ являются мощными вазоконстрикторами, про­дуцируемыми эндотелием сосудов. Роль ЭТ в патогене­зе АГ еще недостаточно изучена: в одних работах отме­чено нормальное содержание этих пептидов в плазме крови при экспериментальной АГ, в других — парадок­сальное снижение ответа сосудов на их введение. Од­нако большинство исследователей полагают, что эф­фекты ЭТ играют важную роль в патогенезе АГ. Иссле­дования, проведенные с использованием ингибиторов эндотелинпревращающего фермента (ЭПФ) или блокаторов рецепторов ЭТ, свидетельствуют, что ЭТ вносят существенный вклад в поддержание повышенного АД (Th. Luscher и др., 1993). Однако уровень циркулирую­щего ЭТ-1 не всегда определяет регуляцию тонуса сосу­дов при АГ, поскольку основным механизмом его дей­ствия является локальное влияние на стенку сосуда.

Роль почек в развитии АГ. Уровень АД регулирует­ся почками посредством механизма «давление-натрийурез»: повышение системного АД (и соответственно перфузионного давления в почках) вызывает усиление натрийуреза и диуреза, благодаря чему объемы внекле­точной жидкости, циркулирующей крови и сердечный выброс уменьшаются до такого уровня, который обе­спечивает возвращение АД к исходному. По мнению А. С. Guyton и соавторов, в этом заключается механизм долгосрочной регуляции АД. Он действует по принципу обратной связи, то есть уровень АД влияет на натрийурез, который, в свою очередь, определяет значение си­стемного АД.

При ГБ фулкциональные параматры полки относи­тельно системного АД существенно смещены, поэтому полный объем экскреции воды и солей возможен лишь при повышенном уров не АД. Сеижелие АД по механиз­му обратной связи активирует прессорные механизмы, возвращая его к требуемому для сохраоения водно­солевого гомеостаза, то еств почка становится факто­ром поддержания постоянно повышенного уровня АД (Ю. В. Постнов) (рис. 1 .3).

Сравнителоно неданно ^е. M. Brenner и S. Anderson (1992) предложили гипотеау, объясняющую влвяние по­чек на развитое АГ уменьшением количества функцьонирующих нефронов, которое может быть врожденным или приобретиннв1м вследствие хронического заболе­вания или хирургического вмешательства. Уменошение количества нефеонов и связанное с этим снижение экс­креции натрия и воды неотвратимо приводят оувеличению ОЦК и АД. Эссенциальная гипертензия обусловле­на, по крайней! мере отьасти, сокращением суммарной фильтрующей поверхности почек вследствие уменьше­ния количества гломерул или фильтрующей площади в каждой гломеруле. Задержка натрия почками и повы­шение АД, в свою очередь, дают толчок к оов ышен ию давления в капнллярах клубочков и их склерозирова­нию. Последнее еще больше уменишает фильтрующую площадь гломерул, замыкая пеоочный оруг.

Каждая поока содержит около 1 тлн нефроьов. Их количество может колебаться ыт 500 тыс. до 1,2 млн. Но­вые нефроны не образуются после рожденея, но их ко­личество наченает уменьшатоия в процессе нормал ьного старения после 30-леинего возраста. B. М. Втеотег и S. Anderson полагают, что люди, родпвшиеся с относитель­но небольшим количеством нефронов (менее 70^р тыс. в каждой почке), предрасположены к развитию АГ, в то вре­мя как те, у кого количество нефтонов оаходится на вееиней границе распределения, имеют наибоиее низкие зна­чения АД в пределах физиологической нормоь Гипермензия может разеиеаться е при нормальном количестве функционирующих нефронов, если происходиз уменьше­ние фильтрующей площади в хаждом нефроне. Уменьше­ние площади базальной мембраны (и соответственно пло­щади фильтрьции) приаодит и задержче натрия и воды и повышению АД. Следовательно, основной патогенетиче­ской детерминантой эсиециальной гипертензии авторы гипотезы считают врожденное уменьшение количеснва функционирующих нефронов и/или их фильтрующей по­верхности, что приводит к снижению соособности почек экскретировати натрий и воду особенно в условиях имгрузки солью. Вторичная гипертензия, связаннас с заболе­ванием почек, обусловоена ориобретенным уменьшени­ем количества функционирующие нефротов.

КЛИНИКА

Клиника АГ обусловлена поражением органовмишеней: головного мозга, сердца, сосудов и почек. По­ражение указанных органов длительное время протекает бессимптомно и требует специальных методов для его вы1 явления: эхоКГ для оценки ГЛЖ, ультразвуково­го исследования соннын артерий для оценки гипертро­фии сосудов и анеросклероза, расчета клиренса креатинина и определения микроальбуминурии для візі яв­ления гипертензивной нефропаоьи. Больного необхо­димо тщательно обследовать для выявления субклинических поражений органов-мишеней, так как они опре­деляют риск осложнений и смерти и влияют н а взібор леченья. Длительным пе(эиод бессимптомных органнзіх поражений заканчивается развитием осложнений, ко­торые можно ранделить на дне большие группы:

• обусловленныю повреждением сосудов вследствие длительного воздействия повышьрного /АД (тьвортензивныеосложнения);
• связанные с атеросклеровическим пораженном со­судов. Эти осложнения могут развиваться и пре нормальнвм уровне /АД, однако наличие /АГ обуслнвливает более раннее появлвние и более тяжелое течыние.

Сосудистые (гипертснзивные) осложнения развива­ются овледствье прямгго мехвниьеского деНствия повяішенного дсиления на сердце и сосудыс К ним относятся: гипертензивная энвефалопьтия, кровонглияние е моаг, субарахноидальное кровоизлиянье, ГЛЖ, СН, кровоизлияняе в сеттитку, отек соска зрительного нерва и нотег ря зрения, первнчныш нефроснльроз и почечная недо­статочность, расслаивающая аневризма аортыя фибриноидсыш некроз артернол и злосачественн ая АГ (табл . 1.7).

Атеросклеротические осложнения проявляются ИБС, в том числе ИМ и внезапной смертью, атеротромботическим инсультом, атеросклеротическим пораже­нием периферических артерий, стенозом почечной ар­терии и др. (рис. 1.4).

Поражение головного мозга вследствие повыше­ния АД обусловлено такими причинами:

• атеросклеротическим поражением крупных арте­рий с последующим атеротромбозом и развитием ише­мического инсульта;
• гипертензивным поражением мелких артерий и артериол, приводящим к внутримозговому кровоизлия­нию, или формированию лакунарных инфарктов мозга, или развитию сосудистой деменции;
• острым нарушением ауторегуляции мозгового кро­вотока вследствие прямого действия высокого АД на сосуды мозга, что проявляется в острой гипертензивной энцефалопатии.

Мозговой инсульт и ИБС в настоящее время остают­ся главными причинами смерти больных АГ. В то вре­мя как в развитыхстранахЕвропыиАмерики смерт­ность от инсульта существенно снизилась, в странах Восточной Европы, Азии, Африки и Южной Америки она катастрофически повышается.

Считают, что 75% случаев инсульта связаны с тром­бозами или жировой эмболией вследствиеатеросклероза, 10-15% геморрагических инсультов — с раз­рывами аневризм Шарко — Бушара. Лакунарные ин­сульты обычно происходят вследствие окклюзии пенетрирующих сосудов кольца Виллизиева круга. У значи­тельной части пациентов причина развития инсульта остается неизвестной (рис. 1.5).

Для снижения частоты развития инсульта в настоя­щее время применяются различные стратегии, однако несомненный приоритет принадлежит выявлению фак­торов риска и разработке методов их контроля. Основ­ные модифицируемые факторы риска развития инсуль­та определены в эпидемиологических исследованиях (табл. 1.8).

Лакунарные инфаркты мозга обусловлены окклюзи­ей мелких пенетрирующих артерий вследствие фибриноидного некроза или (значительно чаще) гиалиновой дегенерации, которую называют липогиалинозом. Ла­кунарные инфаркты встречаются в 2-3 раза чаще, чем мозговые кровоизлияния, иногда могут протекатн бес­симптомно и обнаруживаться телнко при визуализи рующих нроцедурае (еомпьютерной томографии (КТ) или МРТ). Они представляют собой небольшие глубо кие по­ражения бельио вещества ьозга, которые на томограм­мах имеют вид лакун.

Мелкие иенетрирующне арт^ии мозга особенно подвержены повреждающему действию высокого АД, так как они отходян прямн от главногоартерралнрого ствола. Эио способствуетформированню аневризм, ко­торые впервые Ныли описаны Шарко и Бушаром в 18568 г. Аневризмы либо разрываются вскоре послеобразования, вызывая массрвную геморрагию, либо растягива­ются и утолщаются. В дальнейшем в них может форми­роваться тромб, котерый приводит кокклюзии артерии.

Поражение мелких артерий неледствие АГ суще­ственно отличвется от атеросклеротического пора­жения круьных артерей — в первую о череди тем, что оно нмеет диффузный нарактер и охватывает медиаль­ный слой артерии, а не ее интиму, как при атероскле­розе. При этом нарушается нормальное строение сосу­да, гладкие мышцы неравномерно атрофируются, медиальнаяоболочка сосуда некротизируется, что приводит к пенетрации компонентов плазмы крови (фибрина) и моноцитов внутрь сосуда и закрытию его просвета.

Лакунарные инфаркты и внутримозговое кровоиз­лияние часто осложняют течение АГ у одного и того же больного. Мало того, небольшое кровоизлияние и лаку­нарный инфаркт могут быть клинически неотличимы­ми. Для диагностики требуется визуализация мозга и (изредка) его артериография.

Гипертензивнаяэнцефалопатия. Изменения системно­го АД вызывают расширение или сужение сосудов мозга, что способствует поддержанию постоянного уровня моз­гового кровотока. Этот процесс называют ауторегуляци­ей. Прямые измерения мозгового кровотока в эксперимен­тах на животных показали, что снижение системного АД со­провождается расширением мозговых сосудов. Эта реак­ция направлена на предотвращение гипоперфузии голов­ного мозга. Повышение АД, напротив, обусловливает суже­ние сосудов, что предотвращает гиперперфузию мозга.

Внезапное повышение АД, значителвно превышаю­щее оДычный для даеиого больного уровень, может при­водить к нарушенрю аугорегуляции, ее «<прн рыву»: суже­ние шсуда станнвится недостаточным для предотвраще­ния гиперперфузии мозга. Это сопрюгождается появле­нием! в мелких артериях дилатированных участков, ко­торые чередуются с суженвыми — артерия приобретает вид четок или иосисог. Появляются петехиельные крово­излияния, очаговый, а занем диффузный отек ткани мозга с развииием клигической картины гипертензивной энце­фалопатии, ередставляющей собос тяжелое осложнение АГ^—, пеиводящее, в случае неэффектнвеого лечения, к ле­тальном. есходу. Напротив, своeвбеменно начатое леченке способствует полной реверсии клинических симпто­мов и вбястановлению иарушенныхфуннций.

Сосудистая деменцин — мгвее частое, чем инсульт, но столь же тяжелое осложинние /ЯН. В ее развитии, на­ряду с АГ, важную рол ь играют возрас т и гиперлипидемия, гоаорая повышает вязкость плазмы нрови и замед­ляет мозговоН кровоток. Морфологическим субстратом является поражение мелиих артерин (артериосклероз), вызывающее гнпоиерфузию субиортикальных отделов мозга. Это спосо^ьсввуев формированию нубкортикальной артериосклеротической энцефалопатии, конечная снадия которой — сосудистая деменция. Клинически она ероявляется нарушением памяти, особенность коиорого заключается во внезапном гачале и волнообраз­ном нененир в дальнейшем. У пациентов отмечают эмоционалнную лабильность, малоподвижность, неустойнивую походку, недгржаьие мочи.

АГ — наибнлеезначимый (фактор риска развития со­судистой деменции. Снижение АД у болгных с хроническнй АГ улучшает перфузгю мозга, однако чрезмерное снижиние АД может ухудшать ее, так как ауторегуляция мозгового кровоаока у таких больных нарушена. Бы­строе снижение САД ниже 1355-150 мм рт. ст. может усу­гублять нарушения памяти и пюзнавательных функций. В дополнение к антигипертензивной терапии назнача­ют ацетилсалициловую кислоту: показано, что она ста­билизирует течение деменции и на 25% снижает риск развития инсульта. Пентоксифиллин также может за­медлять прогрессирование сосудистой деменции бла­годаря уменьшению вязкости крови.

Поражение сердца вследствие АГ — это ГЛЖ, СН, ИБС. ГЛЖ у больных АГ является компенсаторным ме­ханизмом преодоления повышенной нагрузки, позво­ляющим в течение длительного времени поддерживать удовлетворительныйсердечный выброс. Ее развитие рассматривают как проявление структурной ауторегу­ляции сердечной мышцы к длительно существующему повышению АД. В условиях острой, внезапно возник­шей нагрузки основной механизм поддержания насо­сной функции заключается в гомеометрической ауторе­гуляции, то есть усилении сократимости миокарда. Хро­ническая нагрузка приводит к структурной перестрой­ке миокарда, проявляющейся увеличением его мас­сы — структурной ауторегуляции (рис. 1.6).

Компенсаторные изменения геометрии левого же­лудочка (ЛЖ) называют его ремоделированием. Оно подразумевает утолщение стенки ЛЖ, направленное на нормализацнюего напряжения.

Полагают, что развитие ГЛЖ направлено на поддер­жание постоянного уровня напряжения стенки ЛЖ. Про АГ повышение посттагрузки увеличивает систолеческое напряжение (стресс) стентн ЛЖ и ведет к развитию концентрическо^у ГЛЖ, для которой характерно парал­лельное накопление саркомерлв в кардиомиоцитах, утолщение стении ЛЖ при сохранении или уменьшении прежнего размера его полнтти. В случае увеличения преднагрузки повышается диастолинескоо напряжение стенки ЛЖ. Развиваетее эксцентрическая ГЛЖ, для кото­рой характерно последовательное накопление сарчемеров и увеличение полости ЛЖ.

В соответствии с классификацией Ganau (19СЄ) вы­деляют следующне типы сеометрического ремоделиро­вания ЛЖ:

• концентрической ремоделирование ЛЖ;
• концентричеткая ГЛЖ;
• эксцентрическая ГЛЖ:
• с увелнеением полости;
• без увеличения полости.

Для концентрииескоио ремоделиронания ЛЖ харак­терно утолщение его стенки без овеличения общей мас­сы. Размер полости ЛЖ при этом уменешается. Концен­трическая ГЛЖ состоит в увеличении мышечной массы ЛЖ и повышении показателя отиосетелиной толщииы его стенки. Эксцентрическая ГЛЖ заключаетея в уитличении полости Л Ж и его массы .

Многие авторы выделяют также асимметрическу ю ГЛЖ, которая является результатом преимущественно­го развития ГЛЖ в области передней стенте, верхушки сердца и особенно перегородки.

Показатели эхоКГ, характерные для ГЛЖ, представ­лены в табл. 1.9.

Strauer (1984-) выделил три тила ГЛЖ: нормострессо­вую (адекватную), при которой развитие ГЛЖ причодит к нормализации напряжения стенки ЛЖ; высокострес­совую (неадекватно, с недостаточным развитием ГЛЖ и сохранением потышенного напряжения стенки ЛЖ); низкострессовую, при которой стесене ГЛЖ иеадекватна напряжению стенки ЛЖ вследствие чрезмерной вы­раженности ГЛЖ по отношению к дон ному у/ровню пост­нагрузки.

У больных с нормоили высокострессоиой ГЛЖ глав­ным механическим стсмулом, индуцсрующим развитие ГЛЖ (как концентрииеской, так е эксцентрииесиой), яв­ляется напряжтчие стенки ЛЖ с повышенеем систоличе­ского стресст в первом случае и диастоличеткого — во втором. Однако у больн мхс низкострессовой ГЛ Ж основ­ное значение для развития гипертрофие имеюи, очевтдно, не напряжение стенки, а гуморальные факторы.

Важным функциональным последствием развития ГЛЖ является нарушение коронарной микроциркуляции. Развитие ГЛЖу больных с АГ сопровождается сни­жением коронарного резерва даже при отсутствии сте­ноза коронарных артерий. Полагают, что это следствие медиальной гипертрофии коронарныхрезистивных со­судов (коронарной микроангиопатии), предрасполага­ющей к ишемии миокарда.

Одно из наиболее ранних проявленийдисфункции гипертрофированного ЛЖ оаключается в нарушхнии диастолического наполоения. В последние годы ста­ло очевидным, >-то застойоая СН может быть обуслов­лена аномальной диастолиоеской функцией, а не сни­жением систолаческих снойсти Л^-0. Увеличение маисы ЛЖ и развитие интерстициального фиброза приводит к снижению его поднтливости и на^/шению иаполнения в диастолу, способствует усилению систоло! предсер­дия, а в дальнейшем, ввиду/ незначительного компен­саторного потенциала левого предсердия — увеличе­нию его размеров и повышению давления в малом всуге кровообращения. Другой фактор, вызывающчи на­рушение диастолнческого нрполнения ЛЖ в условиях его гипертрофии — это ухудшенве релаксации, нару­шение АТФ-зависимого процеиса размынания актомиозиновых связей вследствие удаления Са²⁺ аз комплек­са тропонин-актомиозин. Замедление этооо процесса или увеличение числа неразомннутых связей приводит к неполному расслаблению миофибрилл, нарушению релаксации ЛЖ, замедлению и уменьшению объема гаполнения в раннюю фазу диастолы. Для больных АГ ха­рактерно сочетание замедленного расслаблесия ЛЖ с повышением! его диасноличеекой упруеооеи и уменьше­нием растяжимосои.

Чрезвычайно важен с клиниееской точки зреная во­прос о том, какие из антигипертензивных препаратов наи­более существенно способствуют регрессии ГЛЖ. Установ­лено, что почти нсе антигипертензивные средстен, в том 6сле блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибито­ры АПФ и антагонисты кальция, вызывают регрессию ГЛЖ. Однако прямые вазодилататоры — гидралазин и миноксидил — уменьшают массу миокарда ЛЖ менее чем у 50% больных или даже способствуют прогрессированию ГЛЖ. Это связывают с увеличением ОЦК под их влиянием, а так­же с рефлекторной стимуляцией барорецепторов и вто­ричным повышением уровня катехоламинов и ренина в крови. Диуретики, за исключением индапамида, несмо­тря на их выраженное антигипертензивное действие, так­же не всегда способствуют регрессии ГЛЖ. По-видимому, это связано со стимуляцией симпато-адреналовой систе­мы (САС), а также с повышением уровня ренина и ангио­тензина в крови. Блокаторы в-адренорецепторов также менее эффективно, чем препараты, блокирующие ренинангиотензиновую систему, или антагонисты кальция, уменьшают массу миокарда ЛЖ.

На реверсию ГЛЖ влияет не только вид лечения, но и его продолжительность. Как правило, для существен­ного снижения массы миокарда требуется около 3 мес, хотя есть сообщения и о более быстром достижении этой цели.

К факторам, оказывающим решающее влияние на регрессию ГЛЖ, в последнее время стали относить ис­ходную выраженность конечно-систолического напря­жения (стресса) стенки ЛЖ. Больные с исходно нор­мальным напряжением стенки ЛЖ отвенают на терапию уменьшением массы миоиарда, тогда как больные с низ­ким! стрессом стеаки, то есть с неиоопорционалейовысокой пн оено шинию к АД ггпертрофией миоеатда, ре­агируют на антигипертензивную терапию прогрессировисием ГЛЖ, несмотря на аиалотичное снижение АД (рис. 1.7).

Поражение почек. Поражение почек вследствиеАГ или, точнее, в результате патологических изменений в почечных артерияе мелкого калибра называют переичным нефросклерозом, в отличие от еторичеоео нефросклероза, развивающегося вследствие заболеваеий по­чек— таких как гломеэд/лонефрит, поликистоз, обструктиввые заболевания и др. В зару(5ежной лите^еатуре ча­сто применяют термин «гипертензивная нефропатия», имеющи^р то же зна чение, нто и «первичный нефроскле­роз».

Структурные изменения в почках, характерные для первичного нефросклероза, заключаются в развитии фиброза паренхимы, поражении сосудов (преимуще­ственно прегломерулярных мелких артерий и артериол) в виде их гиалиноза, фиброплазии интимы, утолще­ния медии. В поздней стадии клубочки склерозируются, канальцы атрофируются. Почки уменьшаются в раз­мерах, сморщиваются, их поверхность становится зер­нистой. Похожие, хотя и менее выраженные, изменения в почках происходят в процессе физиологического ста­рения у людей с нормальным АД. Поэтому многие ис­следователи расценивают развитие гипертензивного нефросклероза как ускорение естественного процесса старения сосудистой сети почек. Для злокачественной АГ развитие нефросклероза является одной из ключе­вых особенностей патогенеза, однако в этом случае он имеет характерную гистологическую картину в виде фи­бриноидного некроза в мелких артериях и артериолах.

Индивидуальный риск развития хронической по­чечной недостаточности (ХПН) у больных АГ, не обу­словленной заболеванием почек, очень низок. Одна­ко из-за чрезвычайно высокой распространенности АГ среди населения количество случаев ХПН, обуслов­ленных гипертензией, достаточно велико. Это тяжелая проблема для больного и для системы здравоохране­ния. Больные с терминальной ХПН подлежат хрониче­скому диализу, который является дорогостоящей про­цедурой. Так, в США в 1997 г. на проведение гемодиали­за 300 тыс. больных израсходовано 13 биллионов дол., в Европе — 10 биллионов, в Японии — 9,5 биллиона (G. Remuzzi, 2000). Следующий после диализа этап — транс­плантация почки — не менее тяжелая проблема с этиче­ской и материальной точек зрения. Более дешевый путь профилактика и лечение АГ. Хотя это не гарантирует отсутствия осложнений, но делает их вероятность зна­чительно меньшей.

Повышение АД оказывает значительное влияние на этот процесс. Наблюдается прямая корреляция между уровнем АД и скоростью снижения функции по­чек. В соответствии с результатами исследования, про­веденного в Балтиморе, скорость снижения функции почек и уровень АД находятся в прямой взаимосвязи, однако она утрачивается у лиц со средним уровнем АД <107 мм рт. ст. Это значит, что АД ниже этого уровня, то есть нормальное, перестает оказывать отрицательное влияние на функцию почек.

У больных АГ риск развития ХПН повышается по мере повышения АД: при АД 160/100-180/110 мм рт. ст. он в 11 раз выше, чем при оптимальном, а при повыше­нии АД >200/109 мм рт. ст. риск повышается еще в 2 раза (исследование MRFIT).

Клинические маркеры поражения почек. Специфиче­ских клинических признаков, которые ясно указывали бы на наличие гипертензивной нефропатии (первично­го нефросклероза), нет. Часто далеко зашедший, оче­видный гистологически нефросклероз не имеет клини­ческих проявлений.

Относительно ранними указаниями на вовлече­ние почек в патологический процесс при эссенциальной гипертензии являются: микроальбуминурия, повышение экскреции с мочой Р₂-микроглобулина, N-ацетилглюкозаминидазы, увеличение содержа­ния мочевой кислоты в плазме крови (Vermeer S. E. et al.,2002).

Протеинурией считают уровень белка в суточной моче 300 мг и выше, если он имеет постоянный (персистирующий) характер. Содержание белка в моче в пре­делах 30-300 мг/сут классифицируют как микроальбу­минурию. Последнюю регистрируют у 10-30% паци­ентов с АГ. Считают, что ее наличие указывает на забо­левание почек в начальной стадии. Микроальбумину­рию расценивают как предиктор явной нефропатии у больных сахарным диабетом, а также как предвестник сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у лиц с сахарным диабетом и без него. В соответствии с данными исследования MONICA вероятность развития ИБС при наличии микроальбуминурии в 2,4 раза выше, чем при нормоальбуминурии. Значение микроальбу­минурии при эссенциальной гипертензии до конца не ясно, однако полагают, что ее наличие указываетна на­чальное поражение почек и/или на риск прогрессиру­ющего нарушения функции почек в будущем. Есть дан­ные о том, что микроальбуминурия отражает нарушен­ную способность почек адекватно реагировать на избы­точное поступление белка с пищей. Полагают также, что она является маркером дисфункции эндотелия почеч­ных сосудов (Kannel W. B., 2000; Vasan R. S. et al., 2002).

Экскреция Р₂-микроглобулина повышается преи­мущественно у больных с тяжелой гипертензией. Фер­мент N-ацетилглюкозaминидаза вырабатывается клет­ками почечных канальцев. Повышение его содержания в моче у больных с эссенциальной гипертензией указы­вает на вовлечение почек; антигипертензивная терапия уменьшает его уровень. Содержание мочевой кислоты повышено у 25% больных с нелеченной гипертензией; оно прямо коррелирует с сопротивлением почечных сосудов (Vermeer S. E. et al.,2002).

Характерная особенность эссенциальной гипертен­зии заключается в снижении почечного кровотока, вы­являемого с помощью радиоизотопного исследования с ¹²³1-ортойодгиппуратом уже на ранних стадиях болез­ни. Скорость гломерулярной фильтрации в начальных стадиях заболевания остается нормальной, постепенно (как правило, очень медленно) снижаясь по мере увели­чения длительности и тяжести гипертензии.

К поздним проявлениям патологии почек относят протеинурию и/или повышение содержания креатинина в плазме крови. Последний признак появляется при снижении скорости клубочковой фильтрации пример­но вдвое по сравнению с нормой, то есть тогда, когда потеряна половина функционирующих нефронов.

Для оценки скорости клубочковой фильтрации в об­щеврачебной практике используют расчетный клиренс эндогенного креатинина (рКК), который можно вычис­лять по различным формулам. Наиболее широко ис­пользуется формула Кокрофта —Гаулта (1976).

ЛЕЧЕНИЕ

Необходима ли антигипертензивная терапия?

Этот вопрос особенно актуален в тех случаях, когда по­вышение АД протекает бессимптомно. Ответ на него впервые получен в 1967 г., когда были опубликованы ре­зультаты исследования Veterans Administration в США (первое крупное исследование, посвященное вторич­ной профилактике АГ), показавшего, что лечение мягкой, умеренной и тяжелой АГ позволяет снизить частоту раз­вития осложнений в течение 5 лет с 55 до 18%. В дальней­шем было осуществлено много профилактических про­грамм, подтвердивших эти результаты. Результаты метаа­нализа 14 таких исследований, в которых участвовали 37 тыс. больных, выявили, что снижение ДАД только на 5-6 мм рт. ст. ассоциируется со снижением смертности вслед­ствие сердечно-сосудистых заболеваний на 21%, частоты фатальных и нефатальных инсультов — 42%, фатальных и нефатальных ИМ — 14% (Mac Mahon, 1990).

Когда начинать лечение? Доказано, что сниже­ние даже незначительно повышенного АД снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Однако АД — не единственный фактор, определяющий прогноз при АГ.

Поражение органов-мишеней, таких как сердцеили почки, а также дислипопротеинемия, сахарный ди­абет, метаболическийси ндром существенно ухудшают прогноз заболевания. Наличие одного или нескольких из перечисленных (факторов может быть более важной детерминантой риска, чем небольшое повышение АД. В связи с этим, принимая решение о проведеьии ле­карственной терапии, ееобходимо взвесить все обсто­ятельства -и уровень АД, и наличое фаеторов риска (схема 1.1).

Если у больного диагностирована 2 или 3 степень АГ, то есть САД >1И0 мм рт. ст. и/ьли ДАД > 100 мм рт. ст., сле­дует назначить лекарственное лечение сразу, независи­мо от того, ймеютня ли у него дополнительные факто­ры риска, так как само по себе повышение АД до тако­го уровня достаточно оеасно с точки зрения развитня осложнений.

Если у больного выявлена 1-я степень АГ, то есть САД <160 мм рт. ст., н ДАД <100 мм рт. ст., необходи­мо повториет измерение АД несколько раз в течение 4 нед, не назначая медиеаменьозного ленения. У 20­30% таких обследованных АД при повторных изме­рениях оказывается нормтльным. В этом! случае мож­но ограничиться нелекарственной терапией, реко­мендацией иовторно измерять АД наждые 3 мес в те­чение 1 года. Тем бононым, у которых АД ири повоорных измериниях н этот 4-недельный период остается повышенным (САД 140-159 мм рт. ст. или ДАД 90-99 мм рт. ст.), следует еассмотреть вопрос о назннчоиии лекарственных средств. Если у больн о го, ироме п евышенного АД, имеются другие факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, особенно пораже­ние органов-мишенсй, необходимо сразу натинать антигипертензивную терапию.

Изолированную систолическую еипертензию часто отмечают у пациентов пожилого возраята. Она подле­жит лекарственному лечению, целн которого снизить САД до 140 мм рт. ст.

Изолированную систолическую гипертензию (как правило, мягкую) отмечают также у подростков и мо­лодых людей. Им показано нелекарственное лечение. В настоящее время нет доказательств в пользу медика­ментозного лечения таких пациентов.

Нелекарственная терапия

Нелекарственное лечение называют модификацией образа жизни, так как основные его еаправления — это избавление от вредных привычек (курения, избыточно­го употребления алкоголя), а также увеличееее двига­тельной! акти вности, ограничение со­держания в пищевом рационе поваренной соли, норннализа ция массы тела.

Увеличение массы иела тесно коррелеруетс повыше­нием АД, а ее снижениа у больных с ожирением оказываен достаточно выраженное антигипертензивнне дей­ствие. Уменьшение массы тел а на 1 кг сопровождается снижением САД на 3 мм рт. ст., а ДАД — еа1-И мм рт. ст.

Избыточное употребление .алкоголя может повышатн АД и вызывать резнттентносзь к проводимой те­рапии. Согласно рекомендациям Национального коми­тета США по АГ употребление алкоголя мужчинами не должнопревышать1унцни(30г) этанола в день, что эк­вивалентно 60 гея виски, 300 мл виюа или 720 мл пива, женщинами — 15з этанола в день.

Физическая активность способстиует снижению АД. Нет необходимости в интаесивных упражнениях и больших затратах времени: достаточно умеренных фи­зических наеаузок с виде быстрой ходьбы в течение 30-­45 мин ежедневно или хотя бы 3-5 раз в неделю. Физи­ческие упражсения должны быть теряпией выбора для больных с ОБ I стадни и использоваться как дополнение к лекарственной терапии больных с заболеванием во 11—111 стадиях. Во многочисленных эпидемиологических исследованиях установлена обратная корреляция между уровнем физической активности и АД, а в проспек­тивных когортных исследованиях продемонстрирова­но, что частота новых случаев гипертензии выше среди тех обследованных, у которых ниже физическая актив­ность.

Исследования с вмешательством также свидетель­ствуют о благоприятном влиянии физических упраж­нений на уровень АД. Проведено около 45 таких иссле­дований, в большинстве которых использованы аэроб­ные нагрузки (то есть ритмические движения с участи­ем крупных мышц): бег, ходьба, плавание, езда на вело­сипеде. Результаты метаанализа этих исследований по­казали, что динамические аэробные упражнения при­водят к снижению АД на 3/3 мм рт. ст. у нормотензивных людей, 6/7 мм рт. ст. — у лиц с пограничной гипер­тензией и на 10/8 мм рт. ст. — у гипертензивных боль­ных Fagard, 1995). В исследованиях, выполненных наи­более тщательно (с рандомизацией пациентов, контро­лем нагрузок в группах вмешательстваи сравнения), эф­фективность физических упражнений для больных АГ оказалась несколько ниже: среднее снижение АД соста­вило 7/5 мм рт. ст. Тем не менее влияние динамических нагрузок на уровень АД в этих исследованиях сопоста­вимо с действием препаратов, применяемых в виде мо­нотерапии.

В США предложено национальное руководство, со­держащее рекомендации относительно желаемой ча­стоты, количества и качествафизической нагрузки. Ключевая идея этих рекомендаций состоит в том, что для сохранения здоровья следует посвятить физиче­ской деятельности от 30 до 40 мин (или более) в тече­ние большинства дней недели, а желательно все дни без исключения. Важно отметить, что состояние сердечно­сосудистой системы улучшается как в том случае, ког­да физическая нагрузка распределена на несколько ко­ротких курсов (например, продолжительностью 10 мин каждый), так и тогда, когда нагрузка такой же интенсив­ности выполняется за один, но более продолжительный период (например 30 мин).

Большинство пациентов, у которых АД повышено, но других факторов риска нет, могут без опасений по­вышать уровень своей физической активности, не при­бегая к тщательному медицинскому обследованию. Для пациентов старше 40 лет (мужчины) или 50 лет (жен­щины) Американская коллегия спортивной медицины (1995) рекомендует обследование в том случае, если они собираются заняться интенсивными физически­ми упражнениями или если, кроме гипертензии, име­ется еще хотя бы один фактор риска ИБС (курение, гиперхолестеринемия, абдоминальноеожирение). Боль­ные с сопутствующей ИБС нуждаются не только в рутин­ном обследовании, но и в нагрузочном тестировании, независимо от того, какова интенсивность планируе­мых нагрузок. Целью тестирования является опреде­ление уровня допустимой нагрузки и индивидуальной максимальной ЧСС. В соответствии с рекомендациями той же коллегии, физические упражнения противопока­заны, если у больного имеются признаки острой ише­мии, застойной СН, аритмия или острое инфекционное заболевание. Относительные противопоказания — вы­сокий уровень АД (>200/115 мм рт. ст.), клапанные по­роки сердца, аневризма желудочка, электролитные на­рушения, хронические инфекционные заболевания, пе­риод беременности.

Наиболее эффективны аэробные нагрузки. Реко­мендуемая частота тренировок — 3-5 дней в неделю или более, продолжительность — 20-60 мин. Интен­сивность нагрузки должна составлять 60-90% макси­мальной ЧСС, то есть 50-85% максимального потребле­ния кислорода. Наиболее точным методом определе­ния максимальной ЧСС у конкретного больного являет­ся нагрузочное тестирование на эргометре или тредмиле. Однако возможно и косвенное определение макси­мальной ЧСС: из константы 220 нужно вычесть возраст. Для определения нижней и верхней границ ЧСС, соот­ветствующих уровням умеренной (60% максимальной) и интенсивной (90% максимальной) физической нагруз­ки, максимальную ЧСС умножают на 0,6 или 0,9. Напри­мер, для 50-летнего человека целевая ЧСС при нагруз­ке составляет:

нижняя граница = (220-50)^0,6 = 102 уд/мин;

верхняя граница = (220-50)^0,9 = 153 уд/мин.

Нагрузка, при которой достигается 50-69% макси­мальной ЧСС, рассматривается как умеренная, если достигается >70% максимальной ЧСС — нагрузку рас­ценивают как интенсивную. В качестве альтернативы определению ЧСС (для пациентов, у которых возникают сложности при подсчете частоты пульса) можно исполь­зовать такой ориентир, как ощущение больным степе­ни нагрузки и его оценка нагрузки (легкая, умеренная или тяжелая).

Рациональная диетотерапия позволяет снизить уровень АД у больных с мягкой гипертензией в той же или большей мере, что и монотерапия антигипертензивными препаратами. Снижение содержания соли в пище до 6 г ассоциируется с понижением САД на 5-10 мм рт. ст. и ДАД — на 2,2 мм рт. ст. Снижение АД в ответ на ограничение соли более существенно у людей пожи­лого возраста. Пациенту с ГБ рекомендуют уменьшить потребление соли до 5-6 г/сут (1 чайная ложка) или го­товить пищу без соли, а содержимое 1 чайной ложки ис­пользовать для подсаливания блюд.

В исследовании DASH использование больными низкосолевой диеты, которая включает фрукты, ово­щи и продукты с низким содержанием жиров, позволи­ло достичь снижения АД у пациентов с АГ на 11,4/5,5 мм рт. ст. Ниже приводятся основные компоненты этой ди­еты (табл. 1.10).

Пациентам с АГ и «высоким нормальным» АД, осо­бенно людям пожилого возраста, рекомендуется под­держивать адекватный уровень потребления калия (>100 ммоль/сут). Диета, богатая овощами и фрукта­ми, как источник калия предпочтительнее, чем таблет­ки или другие добавки, поскольку такая пища содержит и другие необходимые вещества (кальций, магний, ви­тамины), которые также могут положительно влиять на АД (табл. 1.11).

В некоторых случаяхдополнительное по­требление калия опасно. Пациентам с почечной недостаточностью, сахарным диабетом, принимающим калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, не сле­дует назначать дополнительное употребление калия. Необходимо корригировать гипокалиемию, вызванную диуретиками или связанную с низким содержанием ка­лия в диете, особенно у пациентов, получающих дигоксин, и у лиц с ИБС из-за риска развития аритмий.

Богатый источник калия — это фрукты, овощи, мясо, в том числе птица и рыба. В дневной рацион необходи­мо включать бананы, апельсиновый сок, бобовые, кар­тофель. Дополнительное потребление калиевых доба­вок для снижения АД можно рекомендовать только при назначении больному диуретиков, способствующих вы­ведению калия.

Уменьшениемассытелаулиц с ожирением. Уста­новлено, что у лиц с ожирением чаще отмечают АГ, а уменьшение массы тела способствует снижению АД. На­значение диеты для снижения АД у лиц с АГ и ожирени­ем имеет целый ряд преимуществ по сравнению с ле­карственной терапией. Благодаря диете нормализует­ся сниженная толерантность к глюкозе, улучшаются ли­пидный профияь и состояниесуставоь при их дегенеративныхизменениях, повышается переносимость на­грузок.

По данным эпидемиологических исследований, существуеи прямая зависимость между избыточной мас­сой тела и похышением АД. Так, яи данным Фремингемского исследования, у лиц с ожирением АГ развивается в 2 раза чаще, чем улиц с нормальной массой тела.

Одним из патофизиологических механизмов, объяс­няющих взаимосвязь между АД и ожиреньем, является гиперинсулинемия. Прп ожирепии отмечают резистент­ность скелетных мышц к действию инсулина. Для того чтобы поддерживать нормальный сомеостаз глюкозы, компенсаторн о увеличь вается подержани е циркулиру­ющего инсулина.

Гиперинсулинемия, выяхляемня натощак или после приема пищи, характерна для ожиренея. Увеличение содержания инсулина в хлазме кровн может способствовать повышению АД из-за задержки натрия почка­ми, активации симпатической нервной системы и повы­шения периферического сопротивления сосудов. В пе­рекрестных исследованиях выявлена прямая корреля­ция между содержанием инсулина в плазме крови и АД. Снижение концентрации инсулина и повышение чув­ствительности тканей к нему при уменьшении массы тела может быть одним из механизмов снижения АД у лиц с ожирением.

Уменьшение массы тела за счет ограничения энерго­ценности пищи способствует снижению АД независимо от уровня экскреции натрия с мочой, то есть для боль­ных АГ и ожирением уменьшение массы тела более важ­но, чем ограничение потребления натрия.

В многочисленных плацебо-контролируемых иссле­дованиях показано, что для лиц с избыточной массой тела (ИМТ >25) уменьшение ее — наиболее эффектив­ный метод нелекарственного лечения при АГ и профи­лактики ее развития.

Лекарственное лечение

Результаты рандомизированных исследований, оце­нивающих фатальные и нефатальные события, явля­ются наиболее сильными доказательствами из суще­ствующих. Проведено множество рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, изучавших преимущества снижения АД у больных АГ. Результаты можно суммировать так:

1. Антигипертензивное лечение существенно сни­жает сердечно-сосудистую заболеваемость и смерт­ность, но оказывает менее существенное влияние на общую смертность.
2. Улучшение прогноза под влиянием терапии отме­чают во всех возрастных группах, включая больных с изолированной систолической гипертензией, и во всех этнических группах.
3. Антигипертензивное лечение наиболее суще­ственно снижает риск фатального и нефатального ин­сульта (на 30-40%), риск коронарных событий также снижается, хотя и менее существенно (на 20%). Лечение значительно (в 2 раза) снижает риск развития СН.

Исследования с применением плацебо в настоящее время не проводятся, так как назначение плацебо счи­тают неприемлемым ввиду очевидности пользы, кото­рую дает антигипертензивная терапия.

В течение последних 10 лет все исследования, по­священные лечению АГ, имеют характер сравнения раз­личных препаратов не с плацебо, а между собой. Пла­цебо может быть использовано дополнительно к базис­ной терапии, в таких случаях исследуемый препарат до­бавляют к такой же базисной терапии. Результаты це­лого ряд подобных исследований показали, что если в одной из таких групп АД снижается больше хотя бы на несколько мм рт. ст., чем в другой, то риск осложнений в этой группе снижается на 20-30%. Так, в исследовании HOPE в группе больных, получавших дополнительно с базисной терапией рамиприл, снижение САД было на 3 мм рт. ст. более существенным, чем в группе сравне­ния, что снизило частоту сердечно-сосудистых ослож­нений на 22%. В исследовании EUROPA снижение АД было на 5/2 мм рт. ст. больше у больных, получавших периндоприл, по сравнению с теми, кому к базисному ле­чению добавляли плацебо, что обеспечило снижение сердечно-сосудистых событий на 20%. В целом более существенное снижение АД дает более существенный превентивный эффект в отношении осложнений, неза­висимо от характера применяющейся терапии. Сравне­ние различных классов антигипертензивных препара­тов между собой свидетельствует, что они имеют опре­деленные особенности в отношении предупреждения осложнений. Антагонисты кальция, как показывает ме­таанализ Группы исследователей антигипертензивных препаратов (Blood Pressure Lowering Treatment Trialists, 2003, 2005), несколько более эффективны, чем блокато­ры p-адренорецепторов, диуретики и ингибиторы АПФ в предупреждении инсульта, но менее эффективны в предупреждении СН. Относительно предупреждения ИБС, снижения сердечно-сосудистой смертности и об­щей смертности эти группы препаратов между собой существенно не различаются. Эффективность блокаторов p-адренорецепторов в предупреждении инсуль­та меньше, чем блокаторов рецепторов ангиотензина II и антагонистов кальция. Это было продемонстриро­вано в исследованиях LIFE (2002) и ASCOT (2005), в ко­торых риск инсульта был выше в группах, получавших лечение атенололом, по сравнению с группами, кото­рым проводилось лечение лозартаном или амлодипином. Ингибиторы АПФ обладают дополнительной к снижению АД способностью предупреждать осложне­ния ИБС (BPL TT, 2007).

В соответствии с рекомендациями Европейского об­щества гипертензии и Европейского общества кардио­логов (2007), для лечения АГ следует применять антигипертензивные препараты пяти основных классов:

• тиазидные диуретики;
• антагонисты кальция;
• ингибиторы АПФ;
• антагонисты рецепторов ангиотензина II;
• блокаторы p-адренорецепторов.

Блокаторы p-адренорецепторов не рекомендуется применять для лечения больных с метаболическим син­дромом и высоким риском сахарного диабета, особен­но в комбинации с диуретиками.

Диуретики применяют для лечения АГ около 50 лет и до настоящего времени остаются одними из наибо­лее широко применяемых с этой целью лекарственных средств. По данным многочисленных проспективных исследований, лечение АГ диуретиками способствует снижению частоты развития ИМ на 14-16%, инсульта — 38-42%. Среди больных пожилого возраста, принимаю­щих комбинацию тиазидного и калийсберегающего ди­уретиков, по данным исследования EWPHE (1985), от­мечают снижение смертности вследствие ИМ на 60%. В результате исследований SHEP (1991), MRC (1992), STOP-Hypertension (1991) установлено, что диуретики более эффективно предотвращают осложнения со сто­роны сердечно-сосудистой системы у пациентов пожилого возраста, чем блокаторы (З-адренорецепторов. В исследовании SHEР бнто показано также, что примене­ние тиазидоподобного диуретика хлорталидона позво­ляет снизить частоту развития СН на 50%.

С начала 90-х годов ХХ в. в Европе отмечают тенден­цию к уменьшению истользования нрепаратов этой группы для лечения АГ. Отчасти это связано с публи­кацией результатов исследования по мчогофакторной профилактике MRFIT (1985Ы, в котором среди больных с исходными рзменениями ЭКГ в покое отмерали более высокую смертность вследствие ИБС. Это связывали у развитиемфатальных аритмий, обусловленных гипокалиемией и отрицательным действием диуретиков на ли­пидный профиль. Однако всьсторотння оценкарезультатов других ктупных исследовапий показала, что роль диуретиков в пнедуьреждечии смертности вследствие ИМ недооценивается. На оснорьнии полученныт в нтих исследованиях данных пришли к выводу, чьо диурети­ки являютсяпреяаратами выбора прилеченнн (Золь­ных пожилого возраста, пациентов с систолической /ГГ, а также при сотутствующой СН.

В исследовании ALL НАТтзучена сравнительная эф­фективность амлодипина, лизиноприла, доксазозина и хлорталидонт ч предупреждении осложнеттй ИБС. В январе 2000 г. та часть исследования, н ходе кото­рой изучалось дейстзие доксазозита, бен-а преждев­ременно остановлена, так как этотпрепарао оказал­ся менее эффектмьным в предупреждении осложне­ний АГ по сравнению с нразидоподобным диуретиком хлорталидоном. Частотт он развития в чруппе боль­ных, принимавших хлорталидсн, была на 25% ниже, чем в группе приниманших доксазозин. Свидетель­ства о высокой эффективности диуреттков были по­лучены также в исследовании I^IGHT, в ходе тоторого более 6 тыс. больных АГ получали лечение лхбо годрохлоротиазидом в комбинацзи с амилоридом, либо нифедипином GITS. Общая частота рнзвития онложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, смерт­ность вследнтмие их, частота случаев вныультов и сум­марная частота инфаркток были пракнически одина­ковыми у больтых, принимавших диуреттки и нифедипин, а частота развития СН и фатальных ИМ — соот­ветственно в 2 и 3 раза етже у больных, принимавших диуретики. Исследования STC)P-Hypertensioг-1 (1991), STOP-Hypertension-2 (199)9) и NORDIL (2000) повазали, что диуретики не уступают по эффективности антигипертензивным препаратам! более новых классов — ан­тагонистам кальция и ингибиторам АПФ.

Помимо антигннертензивного действия важной осо­бенностью диуретиков является их способномть преду­преждать поражение органов-мишеней при АГ. Меиаанализ рандомизированных исследований отказал, что диуретики, главным образом индапамид, способствуют регрессии ГЛЖ. Неожиданными стали уезультаты иссле­дований VACS (19)97) и LIVr (1999)), в которых более вы­раженным действием в отношении ГЛЖ обладали ди­уретики и в меньшей степени — ингибиторы АПФ. До­казано, что диуретики оказывают также умеренное ренопротекторное действие, что проявляется в снижении микроальбуминурии на 10%.

Таким образом, мочегонные средства продолжают оставаться эффективными препаратеми первого ряда в лечении АГ, а использование их в малых дозах позволя­ет значительно снизить рисн появления нежелательных метабол ических эффектов.

В лечении АГ используются среимущественно тиазидные и тиазидоподо^кные диуретики(табл. 1.12), а калийсбереяающие н петлевые диуретики прнменяют только в определенных ситуациях. Эталонный пред­ставитель тиазидных диурнтиков — гидрохлорпяиазид. К тиазидоподобным диуретикам относятся хлорталидон, индапамид, метолазон, кловаммд и некоторые дру­гие ореннриты. ДиуретическиК еффект тиазидеых ди­уретиков реализуется вследствие торможения реаб­сорбции нкнов натрия преимущественно в кортикаль­ном сегменте петли нефрона.

Петлевые диуретики действуют яа всем протнжении восходящего отдела нефрона певли Гевле, в связи с чем и полу/чили свое напвание. Наиболее широко пртменяемые из них — фу^носемид и тнрасемвд. В лечении АГ фуросемид исполезуют редко из-за непродолжительно­сти действия (до 6 я) и незчачивелиного антигипертензивного эффектв.

Петлевые диуретики (фуросемид, буметанид, торасемид) применяются для лечения АГ при наличии по­чечной недостаточности, когда новышениеуроиня креатиннна в кровн достигнет 177 мкмоль/л н выше, а так­же у больных с СН, вогда тназидовые диуретикн веэффективны.

Калийсберегающие диуретики обладают слабым ди­уретическим и антигипертензивным действием. К ним относятся амилорид, спиронолактон и триамтерен. Са­мостоятельного значения в лечении АГ они не имеют, однако применяются в комбинации с другими диурети­ками для снижения уровня гипокалиемии.

Спиронолактон является препаратом выбора при лечении первичного гиперальдостеронизма и приме­няется для симптоматического лечения АГ при син­дроме Конна. Калийсберегающие диуретики реализу­ют свой эффект преимущественно в области дисталь­ных канальцев, а также в корковом и мозговом отделах собирательных трубок. Они снижают реабсорбцию ио­нов натрия, угнетают экскрецию ионов калия и прото­нов водорода.

Механизм антигипертензивного действия. На на­чальном этапе лечения (1-2 нед) антигипертензивный эффект диуретиков обусловлен уменьшением ОЦК и внеклеточной жидкости вследствие повышения экскре­ции натрия. В этот период в течение нескольких дней могут отмечаться некоторое повышение ОПСС и умень­шение сердечного выброса. Эти реакции непродолжи­тельны и объясняются снижением ОЦК. Через 1-2 нед терапии начинает проявляться вазодилатирующее дей­ствие диуретиков. Вазодилатация является основным механизмом снижения АД при продолжительном при­менении диуретиков.

Некоторое время (до 1 мес) эти два фактора, вызы­вающие антигипертензивный эффект, действуют парал­лельно. Затем сердечный выброс и ОЦК восстанавлива­ются до исходного уровня. Вазодилатирующий эффект диуретиков сохраняется в течение всего последующего периода лечения.

Механизм вазодилатирующего действия диурети­ков окончательно не выяснен. Его объясняют рефлек­торным влиянием частичного уменьшения ОЦК и тка­невого кровотока на тонус сосудов. В снижении сосуди­стого тонуса играет роль также регрессия гипертрофии мышечного слоя сосудов при длительном лечении.

Диуретики особенно эффективны в таких клиниче­ских ситуациях:

• пожилой возраст;
• изолированная систолическая АГ у людей пожило­го возраста;
• задержка жидкости и признаки гиперволемии (пе­риферические отеки, пастозность);
• сопутствующая СН (петлевые диуретики);
• сопутствующая почечная недостаточность (петле­вые диуретики);
• остеопороз;
• гиперальдостеронизм (спиронолактон).

Диуретики назначают в небольших дозах (напри­мер гидрохлоротиазид — 12,5 мг/сут ежедневно, индапамид 1,5 или даже 0,625 мг). Повышение дозы значи­тельно повышает вероятность побочных явлений. Про­должительность действия гидрохлоротиазида — 12-18 ч,  поэтому его могут назначать 1 раз в сутки, а хлорталидон, который имеет пролонгированное действие, — 1 раз в 2-3 сут. Для предупреждения потери калия тиазидные диуретики рекомендуется комбинировать с калийсберегающими препаратами (амилорид, триамтерен) или с антагонистами альдостерона (спиронолактон), кроме тех случаев, когда диуретики назначаются в низких дозах (6,5-12,5 мг/сут) или в комбинации с инги­битором АПФ.

Блокаторы в-адренорецепторов в течение по­следних десятилетий занимали лидирующую позицию среди антигипертензивных средств. Это обусловлено их антигипертензивной эффективностью, которая дока­зана в ходе многочисленных исследований, и способно­стью снижать риск осложнений у больных АГ.

Однако в последние годы их роль в лечении АГ пе­ресматривается. Это связано с появлением результа­тов сравнительных исследований, которые показали, что блокаторы Р-адренорецепторов уступают блокаторам рецепторов ангиотензина II в предотвращении ин­сультов (исследование LIFE, 2002) и способствуют появ­лению новых случаев сахарного диабета среди лечен­ных ими больных, особенно при использовании в ком­бинации с тиазидными диуретиками. Рекомендации Ев­ропейского общества гипертензии и Европейского об­щества кардиологии (2007) оставляют за блокаторами Р-адренорецепторов место среди препаратов перво­го ряда, однако подчеркивают необходимость избегать их назначения больным, предрасположенным к разви­тию сахарного диабета и лицам с метаболическим син­дромом. У больных с уже имеющимся сахарным диабе­том блокаторы p-адрено-рецепторов также не являются препаратами выбора. Это не относится к карведилолу и небивололу — адреноблокаторам с вазодилатирующими свойствами. Эти препараты не повышают резистент­ность тканей к инсулину и не обладают диабетогенны­ми свойствами.

Несмотря на критику в их адрес, блокаторы Р-адренорецепторов остаются важным компонентом ан­тигипертензивной терапии. Это обусловлено необходимо­стью их назначения при многих сопутствующих заболева­ниях, таких как стенокардия, перенесенный ИМ, СН, нару­шения ритма сердца, а также тем, что они не уступают дру­гим антигипертензивным средствам в предотвращении осложнений ИБС и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Они являются необходимым компонентом лечения больных с явными признаками активации САС (тахикардия, высокое пульсовое давление у молодых лю­дей), а также при стресс-индуцированной гипертензии. Следует также учесть, что практически все исследования, посвященные оценке блокаторов Р-адренорецепторов при АГ, были проведены с атенололом. Ни один из совре­менных блокаторов Р-адренорецепторов (бизопролол, бетаксолол, карведилол, небиволол) не изучался у боль­ных АГ в крупных многоцентровых исследованиях, поэто­му переносить результаты оценки атенолола на эти препа­раты нет оснований. Низкую активность атенолола в пре­дотвращении инсульта объясняют недостаточной продол­жительностью действия (менее 24 ч), а также недостаточ­ной пенетрацией в ткань мозга из-за гидрофильности пре­парата (табл. 1.13).

Выделяют три поколения блокаторов р-адренорецепторов: неселективные (I поколение), Р₁-селективные (II поколениев и блокаторы р-адренорецепторов с вазодилатирующими свойствами/! (III поколение). Каж­дое последующее поколение отличается он предыдуще­го появлением новых, полезных для клиники свойств.

Вазодилатирующее действие блокаторов р-адренорецепторов обусловлено либо суадреноблокирующей активностью (лабеталол, карведилол), либо нали­чием Р₂-агонистнческой активности (целипролол), либо способностью индуцировать образование N0 клетками эндотелия (небизолол). Карведилол обладает также дополнительн ым прямым вазоди-ла тирующим действием.

Механизм! антисинертензивного деНствия. Значителп-ое внимание при изучекси антигипертенксиного дейптвия блокаторов р-едренорецепторов уделяли их вливнию на активнопть ренина в плазме крови. Од­нако не йыло выявлено чевкой йивисимости между сни­жением! АД и исходной активностью реа-на плазмы крови или степенью ее снижения в процепсе лечения блокаторами р-адренорецепторов. Снижение актив­ности ркнина плазмы крова в незультате уменьшения его образования посредством блосады Р^рецепторов имеет (Золее важное значенке у болрныхс преимуще­ственно нисеррениновой формой АГ. ЕЗыло показаночто для снижения АД у больных с высокой активно­стью ренина плазмы кровс достаточно низпих доз пропранололз (160 мг/сут), тогда как при низкорениковой АГ необходимы более высокис дозы препарата (320­960 мг/сут). Анригипертензивный эффект в последнем случае достигается независимо от влия-ся на акеивность ренина плазмы крови. Очевидно, снижением ак­тивности ренин-ангиотензин-альдостероновой систе­мы полностью объяснить антигипертензивный эффект блокаторов Р-адренорецепторов нельзя.

Не получила полного подтверждения гемодикзмсческая концепция снижровя /Д при блокаде Р-адренорецепторов. Извкстно, что оервичный гемодинамический эффечв блокаторов П-адресорецепторов заключается в уменьшении сократимости миокарда и ЧСС, что в результате ориводив к уменьшению МОК на 14-20% (за исключением! пиндолола, обладающего вы­сокой внут^ренней симпатомиметическойактивностью). Снижение сердечного выброса сопровождается повышенсемпе^ферического сопротивления сосудов в качальный вериод терапим. Этот эффект объясняют как повышенсем зосцентрации касехоламинов в плаз­ме крови, так и оревалированием а-адренергического влияния на тонурс сосудов, которое сопутствует блока­де р-оецепторов. При длительном применении блока­торов р-адренореце пторов ОПСС возвраща ется к исхо­дному или нормальному.

Антигипертензивное действа блокаторов р-адренорецепторов не может быть объяснено лишь уменьшением МОК, поскольку он сьижаеечя также в тех случаях, когда блокаторы р-адреносецепторов не влия­ютна урооень АД. Вместе с тем выявлена тесная зависи­мость между снижесием /АД о уменьшевием перифери­ческого сосудистого сопротивления. Ввех случаях, ког­да тооус сосудов, ловысившийся после начала терапии блокаторами с-адренорецепворов, не розвращается к исходному уровню, не отмечают существенного сниже­ния АД.

Антигипертензивный эффект блокаторов р-адренорецеоворов связывлли с блокадой пресинрптических р₂рецопторов, стимуляция кото^рых приводит к высвобожде­нию порадрекалийа. Уаркклвлеио, что ^Вровень норадреналина в плазме крови тес но коррелируеп су ровнем ДАД и выраженносткю антигипертензивного эффекта блока­торов р-адренорецепторов. Однако р₁-селективные блокатврымало влияют на пресинаптичеслие р₂-рецепторы, ко обладрют таким >пе антигипестекзивным эффектом, кас и неселективнью блoматoны р-адрекорецепторов. Бо­лее того, получены даоные о том, ч то р₂-селективные блокаторе! не снижают АД. Огедовайельно, торможение вы­свобождения норадреналива из симпатических нервных окончаний не являосся осповныв зсеном в механизме действия блокаторов р-адорнорецепторов.

Вызывает интерес способкость блокаторов р-адрсно|р^цепторди стимулировать синтез простагландинов, обладающих сосудорасширяющим действи­ем. Блокада р-адрюнорецептсрсж еовышаетэффективность взаимодействия кденплат^цсклазы и цАМФ по­средством стимуляции обрезования простациклина и повышения плотности р^чцепторов.

Выявлено повышенисуровня п^рeдcерднoгo натрийуретического фактора и снижение содержания внутримлетовного вoнизирoзанкoгo кальция в гладко­мышечных клетках смсудов при терапии блокаторами р-адренорецевтмров, что также имеетзначение в меха­низме их антигипертензивного действия.

Таким образом, нельзя выделить какое-либо звено в механизме снижения АД под влиянием блокаторов Р-адренорецепторов. Очевидно, в каждом конкретном случае отмечается превалирование роли того или ино­го антигипертензивного механизма. Это зависит от мно­гих условий, в том числе от исходного состояния ренинангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой систем, гормональных и гемодинамических факторов.

У больных АГ применение блокаторов р-адренорецепторов имеет преимущество перед другими антигипертензивными средствами в следующих случаях:

• молодой и средний возраст пациента;
• признаки симпатикотонии (тахикардия, высокое пульсовое АД, гиперкинетический тип гемодинамики);
• сопутствующая ИБС (стенокардия и ИМ);
• СН;
• сопутствующая придсердная или желудочковая экстрасистолия;
• тахикардия;
• гипертиреоз;
• глаукома;
• мигрень;
• АГ перед хирур гической операцией или после нее.

Антагонисты кальция. Антагонисты кальция при­меняют для лечения АГ с 1980-х годов, хотя синте­зированы раньше (в 1970-х годах): как и блокаторы Р-адренорецепторов, они вначале расценивались как антиишемические средства. Сейчас антагонисты каль­ция относятся к наиболее широко используемым антигипертензивным препаратам во всем мире. По дан­ным анализа группы исследователей антигипертензивных препаратов (BPL TT, 2003) и Staessen (2003), антаго­нисты кальция по сравнению с плацебо снижаютриск инсульта на 38%, риск ИБС — 20%, однако повышают риск развития СИ на 21 %, хотя это повышение недо­стоверно. По сравненяю с доуретиками и блокаторами Р-адренорецепторов, антасоиисты калнция более эф­фективно предупреждают инсульт (на 8-10[2]%), но меное эффективно — СИ (ее рнск выше на 33%, чем при лече­нии диуретиками и блокаторами р-адренорецепторов). По сравнению с ингибиторами АПФ антагояисты каль­ция также более эффективно поедукреждают инсульт (на 12%), но менее эффективно — СИ.

Антагонисты кало-ия представляют неодяородную по химической; структуре и фармакокинетическим свойствам группу/ препаратов с общим мехаивзмом действия, заключающимся в торможеиии проиикновения ионов кальцин в клетку по екецифнаеским медлен­ным кальциевым каналне (табл. 1.14).

Различают потенциалзависимые и рецепторзависимые кальциевые канали. Главный путн транспорта Са²⁺ в клетку лежит через потенциалзависимые каляциевые каналы. На их блокаде основано терапевтичесвое дей­ствие антагонистов кальция. Идентифицированы 6 еипов кальциевых квналов: L, T, N, P, Q и R. Клининескае значение установлепо только для каналов Lтипа (L от английского long lasting, что озничает «продолжиьельный, долго действующий»). Они широно представлены а клетках сердечно-сосудистой сиитемьі и других органов и тканей. В зависомости от химической снруктуры вы­деляют четыре основные грунпы антахонислов кальция:

• производные фенилалкиламина;
• производные бензотиазепина;

Т. Тоуо-Оkа и W. Nayler в 1996 г. предложили класси­фикацию антагонистов кальцтия, учитывающую про­должительность их действия, их тканевую селектив­ность, фармакодинамические и фармакокинетические особенности. Антагонисты кальция разделены ими на три группы: препараты первого, второго и третьего по­колений (табл. 1.15).

В группупрепаратов третьего поколения в настоя­щее? время включают также лацидипин, лерканидипин и манидитин, по продолжительности действия блиекие к амлодипиеу.

Самой высокой вазоселективностью обладают треп параты дигидропирединовой группы1. Для верапамила б)С)л€?€? характерно отрицательноеинотропное и хронотропное действие, но в больших дозах он оказы1вает также сосудорасширяющий эффект. Делтиазвм, по мнет нию ряда авторов, по выраженности влияния на сосуды! и миокард занимаеп промежуточное положение меж­ду нифедипином и верапамилом. Друлиеесследователи считают, что дилтиазем по свним фармакологтческим характеристикам! близоп к верапамало.

Антагонисты! кальция, оналевающие отрицатель­ным хронотропный эффект, подойсо блокаторам Р-адренорецепторот обладак-т выраженным антиишемическим дейстеием. Оно присуще также препаратам третьеио поколения амлодипину е лаеидмпину, не вли­яющим на вердечный ритм и снижающим потребление миоеардом кислорода за сает уменьшеаея постнегрузки и улучи-тине коронарн ого кровотока.

Верапамил и дилтиазем обладают способностью блокироватп кальциевыт и£>налводителей ритма и проводящей системы1сердца. Это свтйство нетарактерно для дигидроп иридиновытх производны! X, ЛТО (объ.ясняется их действием ка различные участки Lканалов, а также расн^й локализацией мест связованес о ка на­ле. Точкв приложение нерапамилс, оказывающего наип более выраженеыш отрицательней хронотропныш эф­фект^ находится внутри канала, а нифедипина — в на­ружной его части.

Антиаритмнчесвол действие —рапамила и дилтиазема Ролее выражено, кочдс ЧСС в ы1ше. Это так наны. ват емая эффективность, зависящая от использования (1^еdepended). Считают, что верапамил и дилтиазем оказы­вают свое действие только при открытом L-канале. Это обусловлено необходимостью достижения ими участ­ков связывания, находящихся внутри канала. Чем доль­ше каналы! оаходятся в открытом состоянии (например, при суправевтракулярных нарршениях ритма), тем эф­фективнее действие препаратов.

Дигидропиридиновые провзводные, обладаю­щие высокой селективностью к сосудам, действуют на N -сегменты кальциевого канаои, которые находятся в нанальной ее части. Их эффективность не зависит от стелени открытия кальциеааго канала. Очевидно, этим можно объяснить отсувсввие антиаритмического дей­ствия првпаратов группы дигидронирядина.

Механизм анвигипертенаивного действия. Антигинертензивный эффект автагонистов кальция обуслов­лен их прямым или непрямым дейктаием.

Дрямое дейатвие заключается в блокаде трансмем­бранного поступления ионов кальция в клетку через медленные кальциевые каналы 1_-типа, влиянии на их функциональное состоянлд и плотность каналов плазматическох мембран. Умеоьшая поступление Са²⁺ в гладкомышечные клетки сосудов, антагонисты кальция способнияуют их релаксации и снижению сосудистого тонуса», а также уменншают перегрузку клетки кальци­ем! за сает предупреждения активации кальциевых ка­налов 1_-типа вазопрессорными агентами: эндотелином, ангиотензином II, катехоламинами и другим и биологичес ки актнивым и веществами.

Непрямое действие антагонистов кальция связано с их вливеием на гормоны и эндотелиальные факторы, ре­гулирующие товус сосудов. Установлено, что антагони­сты кальция улучшают функцию нндотел ия сосудов, ре­гулируя выделение ими вазодилататорных (оксид азота, брадикинин, простациалин Е) и вцзоконсв^кторных меднатoрoа (ЭТ-1, ангиотевзвн II, простагландин F_2a).

Гемодинамической основой антигипертензивного деИствия антагонистов кальция является снижение ОПСС. Оюи вввывают болне выраженный вазодилатирующий эффект у болвных с исходно повышенным тонуаом сосудов, снижают АД тем звачительние, чем выше был его уровень до лечения. Препараты не облада­ют эффектом «первой дозы» и редко снижают АД ниже нормального уровня.

Антагонисты кальция вказытаюа приимущественно идтериoлoдилцтирующее действие, не влияя на тонус ненозных сосудов. Этим оиусловлено отсутствие орто­статической гипотензии при их применении. Существу­ет региональная чувcтввтдльностн сосу/дистого русла к действию этих п^парттов. Они существенно снижа­ют тонус коронарнын и пернферических артерий. Ме­нее выраженныш эффектантагонинты кальция оказыва­ют на ривистинные сосуды почек и практически не вли­яют на тонус сосудов иожи и пищеварительного тракта.

Антагонисты кальция эффективно снижают САД и ДАД в условиях покоя и при физической нагрузке, од­нако их действие на САД в условиях физической нагруз­ки проявляется менее значительно, чем в покое. Это ха­рактерно, в частности, для нифедипина, а также для верапамила и дилтиазема, если они применяются в низ­ких дозах. Отмечена зависимость антигипертензивного эффекта от возраста пациента и активности ренина в плазме крови: эффективность антагонистов кальция выше у пациентов пожилого возраста с низкорениновой формой АГ.

Вазодилатирующее действие препаратов не сопро­вождается задержкой жидкости в организме, что объяс­няется их способностью оказывать легкий натрийуретический и диуретический эффект.

Антагонисты кальция имеют преимущество для ле­чения АГ в таких случаях:

• средний и пожилой возраст;
• изолированная систолическая гипертензия (у па­циентов пожилого тозрасиа);
• ГЛЖ;
• атеросклероз соиных и оорттнарныхартерий;
• стабильная стенокардия;
• суправентрикулярная тахикардия и экстрасистолия (верапамил,дилтиазеы);
• нарушение периферияеикого ктовообращения;
• период беременностп.

Ингибиторы АПФ. В клинике используют четыре способа подавления системы рееин — ангиотензин — альдостерон: подавление освобождения кенина с по­мощью блокаторов (Т-адренкрецепторое; прямое сни­жение активности рениеа с помощью алиекерена; сни­жение активности АПФ с помощью его ингибиторов; использовакие конкурентных антагоиистов рецепторов ангиотеезена II. Ингибиторы АПФ — наиболее широ­ко используемая группа препаратов итописанных, а в Украине и а некоторых других странах и из нсех антигипертензивных препаратов в целом (табл. 1.16).

*В Украине зарегистрирован препарат Диротон компании «Рих­тер Гедеан» (Венгрия). При эссенциальной АГ рекомендуемая началь­ная доза для взрослых, не получающих другие антиги пертензив ные средсгва, составляет 10 мг 1 раз в сутки. Обычная суточная поддерживающся доиа — 20 мг, которую с учетом ди намики АД можно по­высить до 40 мг/сут. Препарат хринимают внутрь, 1 раз в сутки утром (прим. ред.).

По данным метаанализа BPLTT (2003), ингибито­ры АПФ по сравнению с плацебо снижают риск разви­тия инсульта на 28%, осложнений ИБС — 22%, СН — 18%. По сравнению с диуретиками или блокаторами Р-адренорецепторов ингибиторы АПФ не имеют суще­ственных отличий относительно влияния на эти ослож­нения, общую или сердечно-сосудистую смертность, однако по сравнению с антагонистами кальция они до­стоверно более эффективно предупреждают СН и ме­нее эффективно — инсульт.

Ингибиторы АПФ обладают хорошо доказанным кардиопротекторным и ренопротекторным действием. Они рекомендованы для лечения ИБС,хотя не обладают антиишемическим действием, так как в исследованиях с рамиприлом (HOPE) и периндоприлом (EUROPA) уста­новлена ихспосо^бность снижать на 20-22% смертность от ИБС и частоту/ нефатального ИМ. Ингибиторы АПФ су­щественно улучша ют прогноз у больных с СН. Они ре­комендованы ассоциациями нефрологов, диабетологов и кардиологов к использованию у больных с диабети­ческой и недиабетической нефропатией в связи со спо­собностью улучшать почечную гемод инамику и умень­шать выраженность п ротеинурии[3].

Механизм антигипертензивного действия. Тор­можение превращения неактивночо кнгиотензина I в ангкооеьзин II является основным звеном в механизме антигипертензивного действпя ингибиторов АПФ. Они снижают активность АПФ, связываясь с его активны­ми/! центрами, что приводит к уменьшению превращептя ангиотензина I в твгиотензин И. Нарушение обра­зования попледнеио сопровождается вазодилатацией п сиижением АД. В начале лечения ингибиторами АПФ выраженность ихантнчипертензивного действия и сни­жение концентрации ангиотензинт II в плазме крови за­висят от активности ренич-ан гиотензиьовой системы: действии крепаратов тем сильнее, чем выше ее актив­ность. Эта зави симисть ни велиручтсячерез несколько дней или педель лечения, поэиому высокая активность ренин-ангиотензинотой системы не является предикто­ром эффективности ингибиторов АПФ при длительной терапии. Вместе с тем у болгнык с попышенной актив­ностью репин-ангиотензиновой свстемы и выражен­ным эффектом «кертой дозы» леченип ингибиторами АПФ, как пратило, очень эффентквно.

Помимо основного, существуют альтернативные пути образования ангиотензина II с овастием химазы, тонина, катепсина G и других активных веществ. Инги­биторы АПФ не влияют на указанные механизмы. Этот факт, а также то, что у многих больных в процессе тера­пии ингибиторами АПФ отмечают дальнейшее сниже­ние АД, несмотря на возвращение содержания ангиотензина ІІ к исходному уровню, свидетельствует о нали­чии других, не связанных с подавлением АПФ, механиз­мов антигипертензивного действия этих препаратов. Уменьшение распада брадикинина, обладающеговазодилатирующим эффектом — один из них. Существует тесное взаимодействие между калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой системами. АПФ не только способствует образованию ангиотензина ІІ, но и, будучи кининазой, вызывает разрушение брадикинина.

Характерно, что при этом концентрация брадикини­на в плазме крови повышается незначительно: основ­ным фактором, определяющим брадикининзависимые ответы при лечении ингибиторами АПФ, является ло­кальное повышение продукции кининов в стенке сосу­да. Брадикинин, стимулируя брадикининовые рецепто­ры второго типа (БК2-рецепторы), запускает целый ряд эндотелийзависимых ответов.

Он индуцируетвысвобождение трех релаксирующих факторов, образуемых эндотелием: оксида азота, эндотелийзависимого гиперполяризующего фактора и простациклина.

Уменьшение секреции альдостерона при лечении ингибиторами АПФ связано со снижением уровня анги­отензина II. Оно способствуетувеличению натрийуреза и диуреза, а также уменьшению компенсаторной задержки натрия в почках в ответ на вазодилатацию. Длительное применение ингибиторов АПФ приводит к незначитель­ному снижению общего содержания натрия в организме.

Уменьшение выраженности эндотелиальной дис­функции под влиянием ингибиторов АПФ сопровожда­ется улучшением релаксации сосудистой стенки. В ис­следовании TREND (1996) установлено, что ингибитор АПФ квиналаприл в дозе 40 мг 1 раз в сутки значитель­но уменьшает дисфункцию эндотелия коронарных со­судов, на 10-20% увеличивая их ответ на введение ацетилхолина у нормотензивных больных ИБС.

Торможение высвобождения ЭТ-1 ингибиторами АПФ посредством снижения уровня ангиотензина II вы­зывает непосредственное улучшение релаксационных свойств сосудов, а также способствует уменьшению дисфункции эндотелия.

Основным гемодинамическим механизмом дей­ствия ингибиторов АПФ является снижение ОПСС и си­стемного АД.

Ингибиторы АПФ снижают САД и ДАД в покое и при физической нагрузке, не влияя на ЧСС, поскольку пода­вляют контррегуляторные механизмы, активирующие ренин-ангиотензиновую и симпато-адреналовую систе­мы. У больных с мягкой и умеренной АГ достичь адек­ватного контроля АД с помощью монотерапии ингиби­торами АПФ удается в примерно 50% случаев. Повыше­ние степени снижения АД достигается за счет ограниче­ния употребления поваренной соли или дополнитель­ного назначения диуретиков. Снижение содержания на­трия в организме стимулирует секрецию ренина, повы­шая тем самым эффективность препаратов.

Снижение ингибиторами АПФ сосудистого тонуса не сопровождается изменением сердечного выброса. При исходном нарушении сократимости миокарда ингиби­торы АПФ улучшают его инотропную функцию. Умень­шение преди постнагрузки, обусловленное снижени­ем АД и венодилатирующими свойствами ингибиторов АПФ, способствует таким положительным гемодинами­ческим сдвигам, как снижение давления наполнения ЛЖ в легочной артерии и правом предсердии.

Ингибиторы АПФ играют важную роль в улучшении коронарного резерва, уменьшая эндотелиальную дис­функцию сосудов сердца и вазоконстрикцию, обуслов­ленную симпатическими влияниями.

При снижении АД важное значение имеет сохране­ние адекватной церебральной перфузии, особенно у больных пожилого возраста. Ингибиторы АПФ оказыва­ют антигипертензивное действие без нарушения мозго­вой гемодинамики. Даже при их назначении больным с низким уровнем АД (лечение СН) ухудшения мозгового кровотока, как правило, не отмечают. Это связано с тем, что ингибиторы АПФ сдвигают нижнюю границу его ау­торегуляции к более низкому уровню АД. В ходе экспе­римента отмечено быстрое снижение нижней границы ауторегуляции це-ребральнойгемодинамики с помо­щью ингибиторов АПФ на 20-30 мм рт. ст. без ухудше­ния перфузии мозга.

Ингибиторы АПФ улучшают почечную гемодинами­ку, что связано с их способностью оказывать дилатирующий эффект преимущественно на эфферентные (постгломерулярные) почечные артериолы. В случаях, когда ско­рость гломерулярной фильтрации в значительной степе­ни зависит от тонуса эфферентных артериол почек, как это отмечается при двустороннем стенозе почечных ар­терий, стенозе артерии единственной почки, выражен­ной дегидратации, тяжелой застойной СН, применение ингибиторов АПФ противопоказано, поскольку может спровоцировать неконтролируемое снижение почечной перфузии и развитие острой почечной недостаточности.

Предпочтение назначению ингибиторов АПФ следу­ет отдавать в таких ситуациях:

• сопутствующая СН;
• бессимптомное нарушение функции ЛЖ;
• нефропатия (диабетическая и недиабетическая);
• ГЛЖ;
• перенесенный ИМ;
• атеросклероз сонных артерий;
• протеинурия, микроальбуминурия;
• фибрилляция предсердий;
• метаболический синдром.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II. Эта группа антигипертензивных препаратов используется в клини­ке немногим более 10 лет (с 1994 г.), однако она сразу заняла свое место в лечении АГ среди препаратов пер­вого ряда. Накопленные за это время данные многоцен­тровых рандомизированных исследований показывают, что эффективность блокаторов рецепторов ангиотензи­на II с точки зрения снижения АД, снижения частоты ИМ, общей сердечно-сосудистой смертности такая же, как диуретиков и блокаторов Р-адренорецепторов, однако они более эффективно снижают риск инсульта (21-24%) и СН (16%). Блокаторы рецепторов А II так же эффектив­ны в предупреждении осложнений ИБС, как ингибито­ры АПФ, хотя последние, как показал метарегрессионный анализ ВР^ГТ (2007), обладают дополнительным благоприятным влиянием на риск развития ИМ, не за­висящим от снижения АД. Преимуществом блокаторов рецепторов ангиотензина II является их более выражен­ное церебропротекторное и хорошо доказанное ренопротекторное действие.

Пути образования ангиотензина II. В соответствии с классическими представлениями основной эффекторный гормон ренин-ангиотензиновой системы ангиотензин II образуется в системном кровотоке в результате каскада биохимических реакций.

Результаты исследований двух последних десятиле­тий свидетельствуют, что ангиотензин II образуется не только в системном кровотоке, но и в различных тканях, где выявлены все компоненты ренин-ангиотензиновой системы (ангиотензиноген, ренин, АПФ, рецепторы ан­гиотензина), а также экспрессия генов ренина и ангио­тензина II. Значение тканевой системы обусловлено ее ведущей ролью в патогенетических механизмах разви­тия заболеваний сердечно-сосудистой системы на ор­ганном уровне.

В соответствии с концепцией о двухкомпонентности ренин-ангиотензиновой системы циркулирующе­му звену отводят главную роль в ее кратковременных физиологических эффектах. Тканевое звено ренинангиотензиновой системы обеспечивает долговремен­ное действие на функцию и структуру органов.

Вазоконстрикция и освобождение альдостеронав ответ на стимуляцию ангиотензином являются не­медленными реакциями, возникающими в течение се­кунд, в соответствии с их физиологической ролью, которая заключается в поддержании кровообраще­ния после кровопотери, дегидратации или ортоста­тической гипотензии. Другие эффекты — гипертро­фия миокарда, СН развиваются в течение длительно­го времени. Для патогенеза хронических заболева­ний сердечно-сосудистой системы медленные ответы, осуществляемые на тканевом уровне, более важны, чем быстрые, реализуемые системным звеном ренинангиотензиновой системы.

Рецепторы ангиотензина (АТ) II. Основные эффекты ангиотензина II осуществляются через его взаимодей­ствие со специфическими клеточными рецепторами. В настоящее время выделено несколько типов и под­типов ангиотензиновых рецепторов: АТ₁, АТ₂, АТ₃ и АТ₄. У человека выявлены только АТ₁и АТ₂-рецепторы (табл. 1.17).

Известно, что все сердечно-сосудистые, а также экстракардиальные эффекты ангиотензина II опосредуют­ся преимущественно через АТ^рецепторы АЛ^-рецепторы выявлены в тканях сердца, печени, мозга, почек, надпочечников, матки, эндотелиальных и гладкомышечных клетках, фибробластах, макрофагах, периферических симпатических нервах, в проводящей системе сердца.

Об АТ₂-рецепторах известно значительно меньше, чем о рецепторах АТ₁-типа. В организме взрослого че­ловека АТ₂-рецепторы в высоких концентрациях выяв­лены в мозговом слое надпочечников, матке и яични­ках, а также в сосудистом эндотелии, сердце и различ­ных областях мозга. В тканях эмбриона АТ₂-рецепторы представлены значительно шире, чем в тканях взросло­го организма и являются в них преобладающими. Вско­ре после рождения АТ₂-рецептор «выключается» и акти­вируется при определенных патологических состояни­ях, таких как ишемия миокарда, СН, повреждение сосу­дов. То, что АТ₂-рецепторы наиболее широко представ­лены в тканях плода и их концентрация резко снижает­ся в первые недели после рождения, свидетельствует об их роли в процессах, связанных с клеточным ростом, дифференциацией и развитием.

Считают, что АТ₂-рецепторы опосредуют апоптоз запрограммированную смерть клетки, являющуюся закономерным следствием процессов ее дифферен­циации и развития. Благодаря этому стимуляция АТ₂рецепторов оказывает антипролиферативное действие.

АТ₂-рецепторы считают физиологическим противо­весом АТ₁-рецепторам. Очевидно, они контролируют из­быточный рост, опосредованный через АТ₁-рецепторы или другие факторы роста, а также уравновешивают вазоконстрикторный эффект стимуляции АТ₁-рецепторов.

Механизм антигипертензивного действия. Эф­фекты антагонистов АТ II обусловлены их способностью связываться со специфическими рецепторами послед­него. Блокада АТ₁-рецепторов антагонистами АТ II при­водит к подавлению его основных физиологических эффектов — вазоконстрикции, синтеза альдостерона, освобождения катехоламинов из надпочечников и пресинаптических мембран, выделения вазопрессина, а также к замедлению гипертрофических и пролиферативных процессов в стенке сосудов и миокарде.

Основным гемодинамическим эффектомблокаторов АТ₁-рецепторов является вазодилатация и, следова­тельно, снижение уровня АД. Антигипертензивная эф­фективность препаратов зависит от исходной активно­сти ренин-ангиотензиновой системы: у больных с высо­кой активностью ренина они действуют более сильно.

Все блокаторы АТ₁-рецепторов оказывают длитель­ное антигипертензивное действие, которое продолжа­ется в течение 24 ч. Оно проявляется через 2-4 нед те­рапии и усиливается к 6-8-й неделе лечения. Большин­ство препаратов оказывают дозозависимое снижение АД. Они не нарушают его нормальный суточный ритм. Имеющиеся клинические наблюдения свидетельствуют

о том, что при длительном применении блокаторов ангиотензиновых рецепторов (в течение 2 и более лет) не происходит привыкание к их действию. Отмена лечения не приводит к «рикошетному» повышению АД. Блокато­ры АТ₁-рецепторов не снижают уровень АД, если он на­ходится в пределах нормальных значений (табл. 1.18).

При сравнении с антигипертензивными препа­ратами других классов отмечено, что блокаторы /Т₁рецепторов, оказывая аналогичный антигьпертензивный эффект, вызывают меньше побочных явлений и луч­ше переносятся больными.

Отличительная особенность нового класса антигипертензиртых препаратов заключается г хорошей, сравнимой с плацебо, теретосимости. Побочные эффекоы ори их приеае отмечаются значителоно реже, чем при использовании ингибиторов АПФ. В отличие от последнах, прнменение блокаторов ангиотензина II не сопровождается накоплетоем брадикинина и появ­лением обусловленного этим кашля. Значительао реже развивается также аягионевротический отек.

Подобто ипаибянорам АПФ эти средства могут вызы­вать достаточно быстрое снижение АД при ренинзависимых формах АГ.Убольныхдвустороннимсужеотем почеч­ных артерий нозможно ухудшение фунсц ни почек. У паци­ентов с ХПН существует риср развития гипе^ркалиемии в связи с уанетениемвыпвобождения альдостерона в про­цессе лечеотя. Применение блокоторон АТ^рецепторов в период беремьноости противопоказано из-аа вынокого риска нарушений развития плода и его гибели.

Несмотря на вышеупомянутые еежелательоыеэффекры, блоьаторы АТ^рецетторов считаются наиболее хорошо переносимой больными группой антигипертензивных препаратов с наименьшей частотой разви­тия побочных реакций.

Предпочтение для лечения АГ им следует отдавать в следующих клинических ситуациях:

• СН;
• перенесенный ИМ;
• диабетическая нефропатия;
• протеинурия, микроальбуминурия;
• ГЛЖ;
• фибрилляция предсердий;
• метаболический синдром;
• непереносимость ингибиторов АПФ.

ГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ КРИЗЫ

Гипертензивный криз — это внезапное значитель­ное повышение АД, которое почти всегда сопровожда­ется появлением или усилением нарушений со стороны органов-мишеней или вегетативной нервной системы.

Критериями гипертензивного криза являются:

• внезапное начало;
• значительное повышение АД;
• появление или усиление симптомов со стороны органов-мишеней.

Уровень АД но время криза на много выше, чем обыччо у данного больного, однако у разных пациен­тов он может значительно отличанься. Так, для ребен­ка с острым гломерулонефритом кризом является даже сравнинельно небольшор — до 160/100 мм рт. ст. повы­шение АД. Для пациента пожилого возраста с расслаи­вающей аневрйзмой аорты такое давление также опас­но, о но требует немедленного с ннжения и расценива­ется как кртз. В тоже время более высокий уровень АД, например, ^р20/120 мм (эт. ст., у больного со стабильной тяжелой гипертензией может не сопровождаться суще­ственным ухудшением состояния, патент нуждается только в обычном плановомі приеме антигипертензивных препаратов. Следовательно, уровень АД не опреде­ляет в целом понятия криза. Исключение следует сделать только при очень высоком АД (САД >240 мм рт. ст., ДАД > 140 мім рт ст.), даже если симптомы со стороны органовмишеней отсутствуют. Такой уровень АД у любого боль­ного может превысить возможности ауторегуляции моз­гового кровотока или сократителнной споиобности мио­карда и пьивести к развитию остройгипертензивной энцефалопатиои, СН или других осложнений.

Класнификация. В зависимости от наиочия или отсувствия поражения органов-мишеней и необходимо­сти срочного снижения АД, кризы можно разделить на такие дре категории:

• осложненные — характеризуются острым или про­грессирующим поражением органоо-мишеней, пред­ставляют прямую угрозу для жизни больно го, требуют немедленного, в течение 1 ч, снижения АД;
• неосложненные — без признаков острого или прогрессирующеео поражения органов-мишеней, пред­ставляют потенциальную угрозу для жизни больно го, требуют быстрого, в течение нескольких иасов, сниже­ния АД (табл. 1.19).

Осложненные гипертензивные кризы. Течение характеризуется клиоическими признаками острого или прогресс и рующоио поражения органов-мишеней. Такие кризы всегда сопровождаются появлением! или усилением симпжомов со сто°оны органов-мишеней. Они угрожают жизни больного и требуют снижения дав­ления в промежуток времени от нескольких минут до 1 ч (схема 12). Лечение осуществляется в условиях па­латы интенсивной терапии с применением паренте­рального введения антигипертензивных препаратов. К этой категории следуетотнести также случаи сначительного повышения АД, когда угроза жнсни возни кает не из-за поражения органов-мишеней, а из-за кровоте­чения, нередко в нослеоперахионный период.

Неосложненные гипертензивные кризы. Нео­сложненный криз характеризуется отсутствием клиническнх признаков острого или прогреисирующего по­ражения органов, тем не менее, при несвоевременном оказании помоще больному он может принимать небла­гоприятное течение с развитием осложнений и даже со смертельным исходом. Такие кризы сопровождаются, как правило, появлением или усилением симптомов со стороны органов-мишеней (интенсивной головной бо­лью, болью в области сердца, экстрасистолией) или ве­гетативной нервной системы (вегетативно-сосудистые расстройства, дрожь, частое мочеиспускание).

На основании клинических особенностей выделя­ют церебральные и кардиальные неосложненные кри­зы. Гипоталамические пароксизмы (по старой термино­логии — диэнцефально-вегетативные кризы) рассма­триваются как проявление церебрального криза. По­вышение САД до 240 мм рт. ст. или ДАД до 140 мм рт. ст. следует также расценивать как гипертензивный криз независимо от того, развились симптомы со стороны органов-мишеней или еще нет: при среднем уровне АД, превышающем 150-180 мм рт. ст., ауторегуляторные ме­ханизмы, обеспечивающие постоянство мозгового кро­вотока, становятся несостоятельными, что приводит к развитию острой гипертензивной энцефалопатии или кровоизлиянию. Угрожающим является также значи­тельное повышение АД в ранний послеоперационный период из-за риска кровотечения.

Все эти клинические проявления требуют снижения АД на протяжении нескольких часов, госпитализация не обязательна. Лечение осуществляется путем перорального приемаантигипертензивных препаратов или с по­мощью внутримышечных инъекций.

Термином «гипертензивная энцефалопатия» обо­значают обратимыклинический синдром, характери­зующийся прогрессирующими расстройствами функ­ции мозга вследствие значительного повышения АД под влиянием любой причины. Он представляет собой крайне тяжелое проявление иарушения ауторегуляции монгового кровотока. Гипертензивную энцефалопатию с выраженными клиническими признаками — спутан­ностью сознания, судорогами, очаговыми невротиче­скими знаками отмнчают редко, однако ее элементы в виде интенсивной головной (Золи, тошноты, рвоты, на­рушений зрения харакхерны для любого церебрально­го криза.

Лечение. При осложнехном гипереензивном кризе больного гонииталиеируют в палату интенсивной тера­пии и немедленно пристипают к интенсивной терапии (табл. 1.20).

С учетом того, что рынок в Украине непрерывно пополняется новыми лекарственными средствами (табл. 1.21) приведены практически ипе современные препа­раты, даже еще ее зарегистрированные в стране, кото­рое рекомендуют для лечения АГ в экстренных ситуа­циях. Однакоиз-за дефицита ликарственных средств упомянутоЛ группы в таблицу/ включенл! также препара­ты, которые; уже выходятиз унотребления: триметафана комзилат, влонидин, азаметопня бромид, бендазол.

Нифедипин у некоторых больных может вызвать ин­тенсивную головную боль, а также неконтролируемую АГ (особенно в сочетании с магния сулифатом), поэтому его применение следует ограничить случаями, ког­да больные хорошо реагировали на этот препарат ра­нее (во время планового лечения). Преимущество сле­дует отдавать препаратам кратковременного действия (натрия нитропруссид, нитроглицерин, триметафана камзилат), поскольку они дают управляемый антигипертензивный эффект. Препараты продолжительно­го действия опасны возможным развитием неуправля­емой гипотензии. Резкое снижение АД повышает риск осложнений: уменьшение мозгового кровообращения (вплоть до развития комы), коронарного кровообраще­ния (приступы стенокардии, аримтия, иногда ИМ). Осо­бенно высок риск осложнений при внезапном сниже­нии АД у больных преклонного возраста с выраженным атеросклерозом сосудов головного мозга.

На первом этапе лечения целью является частичное снижение АД до безопасного уровня — не обязатель­но до нормального. Чаще всего АД снижают на 20-25%, обычно не ниже 160/100 мм рт. ст. У больных с расслаи­вающей аневризмой аорты или острой левожелудочко­вой недостаточностью снижение АД может быть более агрессивным. Больным с цереброваскулярными нару­шениями снижать АД следует особенно медленно, при тщательном мониторировании неврологического ста­туса (табл. 1.22).

В случае развития неосложненного криза, как пра­вило, нет необходимости во внутривенном введении препаратов. Назначают пероральнопрепараты с бы­стрым антигипертензивным действием или внутримы­шечные инъекции. Эффективно применение клонидина, который не вызывает тахикардии, не увеличивает сердечный выброс, поэтому его можно рекомендовать при стенокардии, кроме того, этот препарат может быть назначен больным с почечной недостаточностью. Эф­фект наступает через 5-15 мин после парентерального введения и через 30-60 мин после перорального при­ема. Препарат противопоказан больным с проявления­ми криза со стороны ЦНС: седативный эффект может за­труднять объективную оценку неврологического стаз! са. Клонидин не следует рекомендовать больным с на­рушением сердечной проводимости, особенно тем, кто получает сердечные гликозиды.

Используют также нифедипин, обладающий свой­ством понижать ОПСС, увеличивать сердечный выброс и почечный кровоток. Снижение АД отмечается уже че­рез 15-30 мин после его приема, антигипертензивный эффект сохраняется в течение 4-6 ч. Капсулу нифедипина следует разжевать и содержимое проглотить. Обыч­но достаточно 5-10 мг нифедипина. При отсутствии эф­фекта через 30-60 мин прием повторяют. Следует отме­тить, что Объединенный национальный комитет США по высокому АД считает нецелесообразным примене­ние нифедипина во время криза, чтобы избежать опас­ности развития мозговой или коронарной ишемии, по­скольку скорость и степень снижения АД при сублинг­вальном приеме препарата трудно контролировать. Ин­гибитор АПФ каптоприл понижает АД уже через 30-40 мин после приема благодаря быстрой абсорбции в же­лудке. Преимуществом препарата является его способ­ность сдвигать кривую ауторегуляции мозгового кро­вотока влево, в результате чего мозговой кровоток не ухудшается, несмотря на снижение АД. Изредка кап­топрил вызывает чрезмерную гипотензию, особенно у больных с гиповолемией, почечной недостаточностью или реноваскулярной гипертензией.

Эффективны комбинации из 2-3 препаратов (напри­мер нифедипин + метопролол или нифедипин + капто­прил) (см. табл. 1.20).

В 80-90 годы ХХ в. одним из наиболее широко ис­пользуемых в нашей стране препаратов для купирова­ния кризов был бендазол. До сих пор его используют врачи скорой помощи и терапевтических стационаров. Эффективность бендазола не следует переоценивать. По способности снижать АД он уступает клонидину, нифедипину, каптоприлу, петлевым диуретикам, а также имеет существенный недостаток, заключающийся в не­возможности приема внутрь.

Для профилактики гипертензивных кризов решаю­щее значение имеет регулярная терапия хронической АГ. Лечение улучшает течение заболевания и снижает частоту осложнений. Выявление вторичных форм АГ в начале заболевания и дифференцированный подход к их лечению также являются обязательным условием предупреждения кризов.

Литература

1. Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) (2004) Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертонии. Российские реко­мендации (второй пересмотр). Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», Москва.
2. Коваленко В.Н., Свищенко Е.П. и др. (2005) Лечение ар­териальной гипертензии в особых клинических ситуа­циях. Каменец-Подольский, 501 с.
3. Кушаковский М.С. С. (1995) Гипертоническая болезнь. СОТИС, Санкт-Петербург, 311 с.
4. Кобалава Ж.Д., Гудков К.М. (2003) Гипертонические кризы: существуют ли реальные противоречия в клас­сификации и лечении? Сердце, 2(3): 116-127.
5. Ланг Г.Ф. (1950) Гипертоническая болезнь. Медгиз, Ле­нинград, 496 с.
6. Свіщенко Є.П., Багрій А.Є., Єна Л.М., Коваленко В.М., Коваль С.М., Мелліна І.М., Полівода С.М., Сіренко Ю.М., Смірнова І.П. (Робоча група з артеріальної гіпертензії Української асоціації кардіологів) (2004) Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. Посібник до Національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії (3-тє вид., випр. і доп.). Інститут кардіології АМН України, Київ, 86 с.
7. Рогоза А.Н. (2004) Суточное мониторирование артери­ального давления (по материалам методических рекомен­даций ESH 2003). Функциональная диагностика, 4: 29-44.
8. Чазов Е.И., Чазова И.Е. (ред.) (2005) Руководство по ар­териальной гипертонии. Media Medica, Москва, 784 с.
9. Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. (2002) Гипертоническая болезнь: вторичные гипертензии. Либідь, Киев, 504 с.
10. Чазова И.Е., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В. (2004) Основные положения проекта второго пересмотра ре­комендаций ВНОК по профилактике, диагностике и ле­чению артериальной гипертензии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 4: 90-98.
11. Assmann G., Schulte H. (1988) The Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) study: prevalence of hyperlipidemia in persons with hypertension and/or diabetes mellitus and the relationship to coronary heart disease. Am. Heart J., 116(6 Pt 2): 1713-1724.
12. Benetos A., Zureik M., Morcet J. et al. (2000) A decrease in diastolic blood pressure combined with an increase in systolic blood pressure is associated with a high er cardiovascular mortality in men. J. Am. Coll. Cardiol., 35(3): 673-680.
13. Turnbull F.; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (2003) Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet, 362(9395): 1527-1535.
14. Turnbull F., Neal B., Algert C. et al.; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (2005) Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch. Intern. Med., 165(12): 1410-1419.
15. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al.; Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee (2003) Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension, 42(6): 1206-1252.
16. Devereux R.B., Wachtell K., Gerdts E. et al. (2004) Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension. JAMA, 292(19): 2350-2356.
17. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by representatives of nine societies and by invited experts); Graham I., Atar D., BorchJohnsen K. et al. (2007) European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur. Heart J., 28(19): 2375-2414.
18. European Society of Hypertension — European Society of Cardiology Guidelines Committee (2003) 2003 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens., 21(6): 1011-1053.
19. Hansen T.W., Jeppesen J., Rasmussen S. et al. (2006) Ambulatory blood pressure monitoring and risk of cardiovascular disease: a population based study. Am. J. Hypertens., 19(3): 243-250.
20. Kannel W.B. (1996) Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment. JAMA, 275(20): 1571-1576.
21. Kannel W.B. (2000) Risk stratification in hypertension: new insigh ts from the Framingh am Study. Am. J. Hypertens., 13(1 Pt 2): 3S-10S.
22. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. et al. (2005) Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet, 365(9455): 217-223.
23. Kizer J.R., Bella J.N., Palmieri V. et al. (2006) Left atrial diameter as an independent predictor of first clinical cardiovascular events in middle-aged and elderly adults: the Strong Heart Study (SHS). Am. Heart J., 151(2): 412-418.
24. Mancia G., Grassi G. (2007) European, American and British Guidelines: similarities and differences. In: Black HR, Elliott W.J., editors. Hypertension. A companion to Braunwald’s Heart diseases. Saunders-Elsevier., 571-574.
25. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al.; The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) (2007) 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur. Heart J., 28(12): 1462-1536.
26. Muiesan M.L., Salvetti M., Monteduro C. et al. (2004) Left ventricular concentric geometry during treatment adversely affects cardiovascular prognosis in hypertensive patients. Hypertension, 43(4): 731-738.
27. Levey A.S., Eckardt K.U., Tsukamoto Y. et al. (2005) Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int., 67(6): 2089-2100.
28. Neal B., MacMahon S., Chapman N.; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (2000) Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressurelowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet, 356(9246): 1955-1964.
29. Hozawa A.,Yamaguchi J. et al. (2002) Prognostic significance of the nocturnal decline in blood pressure in individuals with and without high 24-h blood pressure: the Ohasama study. J. Hypertens, 20(11): 2183-2189.
30. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N. et al.; Prospective Studies Collaboration (2002) Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet, 360(9349): 1903-1913.
31. Thomas F., Rudnichi A., Bacri A.M. et al. (2001) Cardiovascular mortality in hypertensive men according to presence of associated risk factors. Hypertension, 37(5): 1256-1261.
32. Vasan R.S., Beiser A., Seshadri S. et al. (2002) Residual lifetime risk for developing hypertension in middle-aged women and men: The Framingh am Heart Study. JAMA, 287(8): 1003-1010.
33. Vasan R.S., Larson M.G., Leip E.P. et al. (2001) Assessment of frequency of progression to hypertension in non-h ypertensive participants in the Framingh am Heart Study: a cohort study. Lancet, 358(9294): 1682-1686.
34. Vermeer S.E., Koudstaal P.J., Oudkerk M. et al. (2002) Prevalence and risk factors of silent brain infarcts in the population-based Rotterdam Scan Study. Stroke, 33(1): 21-25.
35. Willum-Hansen T., Staessen J.A., Torp-Pedersen C. et al. (2006) Prognostic value of aortic pulse wave velocity as index of arterial stiffness in the general population. Circulation, 113(5): 664-670.