Эндометриоз – это не только боль и бесплодие

Эндометриоз и атеросклероз: взаимосвязь. Возможности медикаментозного лечения эндометриоза.

Эндометриоз – доброкачественное хроническое гормонально-зависимое заболевание, характеризующееся разрастанием вне полости матки ткани по морфологическим и функциональным свойствам, подобной эндометрию.¹ Молекулярно-генетические дефекты эутопического эндометрия включают патологические каскады синтеза эстрогенов, цитокинов, простагландинов и металлопротеиназ, которые приводят к снижению процессов спонтанного апоптоза и нарушению физиологического элиминирования эндометриоидных клеток при попадании на брюшину малого таза во время ретроградной менструации.² Таким образом, эндометриоидная ткань только подобна ткани нормального эндометрия.

Помимо этого, в результате дефекта иммунологической защиты брюшины малого таза и  взаимодействия со стромальными клетками эндометрия рекрутируемых в очаг эндометриоза в большом количестве макрофагов и последующей паракринной секреции в перитонеальной жидкости многих провоспалительных факторов: интерлейкинов (туморонекротического фактора-α (TNF-α), интерлейкина-1 β  (ИЛ-1 β), факторов роста, интерферонов, простагландинов и высокореактивных молекул кислорода (оксидативный стресс), происходит пролиферация, инвазия этих клеток и фиброз окружающей ткани.^3-5   Повышение экспрессии интерлейкина-8 (ИЛ-8) усиливает апоптоз T-лимфоцитов, что позволяет эндометриоидным клеткам избежать элиминации, кроме того, этот цитокин усиливает также пролиферацию стромальных клеток и неоангиогенез.⁶

Таким образом, формируется очаг (или очаги) хронического воспаления, которое отмечается не только на локальном, но и на системном уровне.^6,7

Атеросклероз − хроническое  дегенеративное заболевание, развивающееся обычно у лиц старшего возраста, однако раннее и ускоренное развитие атеросклероза может наблюдаться при ряде заболеваний, в основе которых лежит воспаление, например, при системной красной волчанке и ревматоидном артрите.^8,9 В настоящее время полагают, что хроническое воспаление играет ключевую роль в развитии раннего атеросклероза, возникновение которого нельзя объяснить наличием традиционных факторов сердечно-сосудистого риска, проявляющихся в более старшем возрасте.¹⁰  

Существует ли взаимосвязь между эндометриозом и атеросклерозом?

Теоритически оксидативный стресс и персистирующее воспаление могут повысить риск и/или ускорить развитие атеросклероза у пациенток с эндометриозом. В двух  исследованиях изучались маркеры субклинического атеросклероза у женщин с эндометриозом и были получены противоречивые результаты.^11,12. В первом исследовании авторы оценивали только величину толщины интимы-медии (ТИМ) общей сонной артерии и не выявили значимого повышения этого показателя у женщин с эндометриозом по сравнению с данными контрольной группы.¹¹ Во второй работе Kinugasa и соавт. оценили влияние ингибитора функции эндотелия − асимметричного диметиларгинина (asymmetric dimethylarginine (ADMA) в плазме на показатели системного воспаления в плазме (С-реактивный белок (СРБ) и интерлейкин-6 (ИЛ-6)), связанные с развитием эндотелиальной дисфункции у женщин с эндометриозом.¹² Авторы оценивали функцию эндотелия (сосудорасширяющие реакции) с помощью УЗИ, измеряя потоко-опосредованное расширение диаметра плечевой артерии (flow-mediated dilation (FMD) после сдавления её манжетой.¹² У пациенток с эндометриозом показатель FMD был статистически значимо ниже по сравнению с женщинами без этого заболевания (8,39 ± 0,43% vs 10,79 ± 0,54%, P = 0,001). При наличии эндометриоза уровни AMDA были статистически значимо выше (409,7 ± 10,1 пмоль/л vs 383,0 ± 48,3 пмоль/л, P = 0,04), как и концентрации изучаемых провоспалительных маркеров (СРБ: 1053,3 ± 252,0 нг/мл vs 272,0 ± 83,3 нг/мл, P = 0,02; ИЛ-6: 2,73 ± 0,75 пг/мл vs 1,05 ± 0,60 пг/мл, P = 0,04). Величина FMD обратно пропорционально коррелировала с уровнем в плазме ADMA (r = −0,37, P = 0,01) и СРБ (r = −0,34, P = 0,01). Таким образом, увеличение в плазме уровня ADMA и провоспалительных маркеров свидетельствовало об ухудшении эндотелиальной функции у женщин с эндометриозом.

Группа ученых, прицельно занимающихся проблемой возможной взаимосвязи эндометриоза и атеросклероза, опубликовала результаты двух исследований, представляющих значительный интерес, поскольку авторы изучали не только структурные изменения сосудов, которые происходят более медленно, но и функциональные нарушения, отмечающиеся уже на начальных этапах атерогенеза, а также результаты хирургического лечения.^13,14

Первой нарушается функция, а не структура сосудистой стенки

В отличие от исследования Pretta и соавт.¹¹ эти ученые в своем первом исследовании изучали одновременно структурные изменения сосудистой стенки по данным ТИМ общей сонной артерии и ее функциональные изменения по данным FMD, а также измеряли уровень в сыворотке липидов, провоспалительных факторов (молекул адгезии, Е-селектина, кофактора ристоцетина и др.), как маркеров воспаления эндотелия.¹³ В этом исследовании Santoro и соавт. показали, что у женщин с эндометриозом (n= 68) выявляется эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся снижением вазодилятации по данным FMD [средняя разница: -4,62, 95% ДИ: -6,52, -2,73; P< 0,001], существенного различия ТИМ сонной артерии не было выявлено, как и в исследовании Pretta и соавт.¹¹ Значения маркеров эндотелиального воспаления у пациенток с эндометриозом были статистически значимо выше (P <  0,001) по сравнению с женщинами контрольной группы.

Полученные данные позволили авторам заключить, что у молодых женщин с эндометриозом, хотя и отсутствуют структурные признаки субклинического атеросклероза, но имеются значимые функциональные нарушения эндотелия (способности к вазодилятации) по сравнению с данными, полученными в контрольной группе женщин.

Что происходит после хирургического удаления эндометриоза?

С целью изучения возможных изменений маркеров субклинического атеросклероза после хирургического лечения эндометриоза Santoro и соавт. продолжили наблюдение за частью своих  пациенток: 22 женщинами, подвергшимися хирургическому лечению, и 10 женщинами контрольной группы без эндометриоза.¹⁴ Через два года после хирургического лечения у пациенток с эндометриозом отмечено повышение показателя FMD по сравнению с исходным уровнем (в среднем, на 5,07%, 95% ДИ 3,50- 6,63%; P < 0,001) в отличие от женщин контрольной группы (повышение, в среднем, на 1,56%, 95% ДИ 0,55-3,67%; P = 0,13). Более того, к концу наблюдения показатели  FMD статистически значимо не различались у пациенток после хирургического лечения эндометриоза и у женщин контрольной группы. Уровни маркеров воспаления и активации эндотелиальных клеток также были сходными.

Таким образом, авторы обнаружили улучшение эндотелиальной функции у пациенток после хирургического лечения эндометриоза и сделали заключение о необходимости проведения дальнейших долговременных исследований для подтверждения реального риска развития сердечно-сосудистых событий в этой популяции женщин.¹⁴

Возможности медикаментозного лечения

В исследовании Santoro и соавт. наблюдение за пациентками после хирургического лечения эндометриоза продолжалось только 2 года.¹⁴ Подсчитано, что примерно у 1-й из 4-х пациенток потребуется повторное хирургическое лечение в течение ближайших 4 лет после первой операции из-за возникновения рецидива заболевания¹⁵, при этом, чем моложе женщина, тем выше этот риск.¹⁶ Таким образом, у молодых женщин повышается вероятность неблагоприятного воздействия системного хронического воспаления на функцию эндотелия и развития эндотелиальной дисфункции, как начального этапа атерогенеза.

Проведение в послеоперационном периоде гормональной ингибирующей терапии позволяет  минимизировать вероятность возникновения рецидива  заболевания.^17,18 Однако необходим правильный выбор препарата, который обладает мощным противоспалительным эффектом и при этом может применяться длительно. К таким препаратам относится прогестин диеногест в дозе 2 мг, специально разработанный для лечения эндометриоза, обладающий хорошим профилем эффективности и безопасности.^19,20

В результате инвазии эндометриоидных клеток в подлежащую брюшину малого таза (мощный провоспалительный стимул!) усиливается образование простагландинов (ПГ), особенно ПГЕ2, образование которого надежно ингибирует диеногест.^21,22 Помимо этого, этот прогестин подавляет активность толл-подобных рецепторов-4 – ключевых рецепторов системы врожденного иммунитета, экспрессирующихся на поверхности макрофагов, нейтрофилов, естественных киллеров и играющих ведущую роль в индукции воспалительных реакций у млекопитающих, функцию многих провоспалительных клеток и продукцию макрофагами ИЛ-1β.^23-26 Диеногест нормализует вызванные эндометриоидными имплантами на локальном уровне, повышение активности натуральных киллеров и наоборот снижает продукцию макрофагами ИЛ-1β и других провоспалительных веществ.²⁵ По-видимому, именно мощная противовоспалительная активность диеногеста, является ключевым фактором его высокой эффективности.^19,20

Заключение

Сердечно-сосудистые заболевания остаются важнейшей причиной смертности женщин.²⁷ Атеросклероз обычно клинически проявляется у лиц старшего возраста, тем не менее, его ускоренное развитие может наблюдаться на фоне ряда заболеваний, в основе которых лежит системное воспаление.^8,9 Появляется все больше данных о повышении риска атеросклероза у молодых женщин с эндометриозом, характеризующимся хроническим воспалением.^12-14 Это приобретает особое значение, принимая во внимание развитие заболевания в достаточно молодом возрасте, нередко в подростковом периоде, и рецидивирующий характер эндометриоза.¹⁸ Авторы немногочисленных исследований, в которых изучалась эта проблема, полагают, что эндотелиальная дисфункция может выявляться в отсутствие структурных атеросклеротических изменений и ее оценка с профилактической целью может быть полезной у молодых женщин с эндометриозом.^12,13 Среди прочих потенциальных выгод хирургического лечения этого заболевания можно назвать снижение сердечно-сосудистого риска.¹⁴ Однако нельзя забывать о высоком риске рецидивов после хирургического лечения и преимуществах медикаментозного лечения, которое обладает выраженным противовоспалительным эффектом и при этом может применяться длительно, а значит, служить профилактикой развития ранней эндотелиальной дисфункции у молодых женщин с эндометриозом и сердечно-сосудистых заболеваний.

На правах рекламы

Ознакомьтесь с инструкцией

Источники:

1. Bulun SE Endometriosis. N Engl J Med 2009;360:268–279
2. Guo SW. Epigenetics of endometriosis. Mol Hum Reprod. 2009;15:587- 607.
3. Lousse JC, Langendonckt AV, Defrere S, et al. Peritoneal endometriosis is an inflammatory disease. Front Biosci (Elite Ed). 2012;1:4:23-40
4. Berbic M, Fraser IS: Regulatory T cells and other leukocytes in the pathogenesis of endometriosis.  J Reprod Immunol 2011; 88:149–155
5. Osuga Y, Koga K, Hirota Y, et al. Lymphocytes in endometriosis. Am J Reprod Immunol 2011; 65:1–10
6. Darai E, Detchev R, Hugol D, Quang NT. Serum and cyst fluid levels of interleukin (IL)-6, IL-8 and tumour necrosis factor-alpha in women with endometriosis and benign and malignant cystic ovarian tumours. Hum Reprod 2003;18:1681–1685.
7. Kondera-Anasz Z, Sikora J, Mielczarek-Palacz A, Jonca M. Concentrations of interleukin (IL)-1 alpha, IL-1 soluble receptor type II (IL-1 sRII) and IL-1 receptor antagonist (IL-1 Ra) in the peritoneal fluid and serum of infertile women with endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005;123:198–203.
8. Zinger H, Sherer Y, Shoenfeld Y. Atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. Autoimmunity 2010;43:98–102.
9. Libby P. Role of inflammation in atherosclerosis associated with rheumatoid arthritis. Am J Med 2008;121:21–24
10. Grewal J, Chan S, Frohlich J, Mancini GB. Assessment of a novel risk factors in patients at low risk for cardiovascular events based on Framingham risk stratification. Clin Invest Med 2003;36:158–165.
11. Pretta S, Remorgida V, Abbamonte LH, et al. Atherosclerosis in women with endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2007;132:226–231
12. Kinugasa S, Shinohara K, Wakatsuki A. Increased asymmetric dimethylarginine and enhanced inflammation are associated with impaired vascular reactivity in women with endometriosis. Atherosclerosis 2011;219:784–788
13. Santoro L, D’Onofrio F, Campo S, et al. Endothelial dysfunction but not increased carotid intima-media thickness in young European women with endometriosis. Hum Reprod 2012;27(5):1320–1326
14. Santoro L, D’Onofrio F, Campo http://humrep.oxfordjournals.org/content/29/6/1205-aff-2 S, et al. Regression of endothelial dysfunction in patients with endometriosis after surgical treatment: a 2-year follow-up study. Hum. Reprod 2014;29(6):1205-1210
15. Guo SW. Recurrence of endometriosis and its control. Hum Reprod Update 2009;15:441-6
16. Shakiba K, Bena JF, McGill KM, Minger J, Falcone T. Surgical treatment of endometriosis: a 7-year follow-up on the requirement for further surgery. Obstet Gynecol 2008;111:1285-92
17. Vercellini P, Frontino G, De Giorgi O, et al. Endometriosis: preoperative and postoperative medical treatment. Obstet Gynecol Clin North Am 2003; 30:163-80
18. ESHRE guideline: management of women with endometriosis Dunselman GAJ, Vermeulen N, Becker, et al. Hum Reprod 2014;29(3):400–412
19. Petraglia F, Hornung D, Seitz C, et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment. Arch Gynecol Obstet 2011;285(1): 167–173
20. Momoeda M, Harada T, Terakawa N, et al. Long-term use of dienogest for the treatment of endometriosis. J Obstet Gynaecol Res 2009;35(6):1069–1076
21. Shimizu Y, Mita S, Takeuchi T, et al. Dienogest, a synthetic progestin, inhibits prostaglandin E2 production and aromatase expression by human endometrial epithelial cells in a spheroid culture system. Steroids 2011;76(1-2):60-67.
22. Yamanaka K, et al. Dienogest inhibits aromatase and cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin E2 production in human endometriotic stromal cells in spheroid culture.” Fertil Steril 2012;97(2):477–482
23. Horie S, Harada T, Mitsunari M, et al. Progesterone and progestational compounds attenuate tumor necrosis factor alpha-induced interleukin-8 production via nuclear factor kappa B inactivation in endometriotic stromal cells. Fertil Steril 2005;83:1530-1535
24. Mita S, Shimizu Y, Notsu T, Imada K, Kyo S. Dienogest inhibits Toll-like receptor 4 expression induced by costimulation of lipopolysaccharide and high-mobility group box 1 in endometrial epithelial cells. Fertil Steril. 2011;96(6):1485-1489.e4.
25. Katsuki Y, Takano Y, Futamura Y, et al. Effects of dienogest, a synthetic steroid, on experimental endometriosis in rats. Eur J Endocrinol 1998;138:216-26
26. Maeda N, Izumiya C, Taniguchi K, et al. Dienogest improves human leucocyte antigen-DR underexpression and reduces tumour necrosis factor-α production in peritoneal fluid cells from women with endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2014;177: 48-51
27. Mosca L, Benjamin EJ, Berra K et al. Effectiveness-based guidelines for the prevention of cardiovascular disease in women–2011 update: a guideline from the American Heart Association. Circulation 2011;123(11):1243-1262