Эндометриоз и бесплодие

Клиническая взаимосвязь между эндометриозом и женским бесплодием. Основные тезисы докладчиков касательно этой проблемы, озвученные во время IX-го Международного конгресса по репродуктивной медицине.

С каждым годом клиническая взаимосвязь между эндометриозом и бесплодием получает все более убедительные подтверждения: от 30 до 50% женщин репродуктивного возраста с этим заболеванием страдают бесплодием и, наоборот, при выяснении причины бесплодия в 50-70% случаев выявляется эндометриоз.^1,2

В большинстве последних рекомендаций международных гинекологических сообществ подробно обсуждаются различные аспекты бесплодия, связанного с этим заболеванием, что  свидетельствует об актуальности данной проблемы.^3-5 В ходе  IX-го Международного конгресса по репродуктивной медицине во всех касающихся эндометриоза презентациях докладчики также  не обошли вниманием вопросы бесплодия.

Возможности гормональной терапии эндометриоза сегодня и ее научно обоснованное будущее

The clinical and scientific future of endocrine treatment in endometriosis

А. Эберт (Andreas D. Ebert),  Берлин, Германия,  20 января 2015

Проф. Эберт начал свое выступление с того, что согласно современным рекомендациям, основанным на доказательных исследованиях, гормональная терапия для подавления функции яичников не должна назначаться с целью улучшения фертильности (уровень доказательности рекомендаций А).^5,6  Почему в таких случаях пациенткам все же необходимо  гормональное лечение?  Ответ — прост: эндометриоз остается недостаточно  изученным  заболеванием, для которого характерна   задержка с постановкой диагноза, в среднем, примерно на 7 лет и у 64% женщин заболевание развивается в возрасте  < 30 лет.⁷  Негативное воздействие  эндометриоза на все стороны жизни женщин является комплексным, всеобъемлющим и усугубляется без адекватной помощи. Преимущества медикаментозной терапии включают: купирование боли, улучшение качества жизни, профилактику прогрессирования и рецидива заболевания, а главное, снижение риска повторного хирургического вмешательства, которое может нанести непоправимый ущерб репродуктивному потенциалу женщин.

Кроме того, большинство гормональных препаратов, например,  прогестагены обладают выраженным противовоспалительным влиянием. Во многом прогрессирование очагов эндометриоза обусловлено дефектами иммунологической защиты брюшины малого таза в ответ на воспалительные реакции, вызываемые попаданием на нее с ретроградной менструацией стромальных эндометриальных клеток с последующей паракринной секрецией провоспалительных веществ, а именно цитокинов (интерлейкинов, факторов роста, интерферонов) и простагландинов, способствующих усилению пролиферации и инвазии этих клеток, а также фиброзу окружающей ткани. ^3-5 Эти же факторы обусловливают, так называемое, «перитонеальное бесплодие».⁸ Полагают, что чрезмерная экспрессия фермента циклооксигеназы-2, приводящей к усиленному образованию простагландина Е2, активация ключевого фактора воспаления, пролиферации и ангиогенеза внутриядерного фактора каппаВ (NF-kB), служат возможными предикторами рецидива и крайне важны для развития перитонеального бесплодия.^4,9 На эти факторы оказывает выраженное благоприятное влияние  широко применяемый для лечения эндометриоза прогестаген  диеногест.¹⁰  Проф. Эберт подчеркнул, что  диеногест эффективен для лечения эндометриоза в крайне низкой суточной дозе — всего 2 мг.

Нельзя забывать, что беременность – это только эпизод в жизни женщины, длительное медикаментозное лечение с использованием ингибирующей овуляцию терапии служит профилактикой прогрессирования или рецидива эндометриоза, по сути, позволяет сохранить фертильность у женщин.

Deep endometriosis and infertility: risk and benefit of surgery

Глубокий эндометриоз: риск и преимущества хирургического лечения женщин с бесплодием

А. Уссиа (Anastasia Ussia),  Рим, Италия, 22 января 2015

Проф.  Уссиа, отметила, что глубокая форма эндометриоза предполагает проникновение очагов в тазовую брюшину на глубину ≥ 5 мм. Хотя до конца взаимосвязь между эндометриозом и бесплодием не ясна, но примерно 50% женщин с бесплодием страдают эндометриозом.⁴  Если  при наличии боли в большинстве случаев лечение должно быть  хирургическим с последующим назначением  медикаментозной терапии, то в случае бесплодия  ингибирующая овуляцию медикаментозная терапия не эффективна и надо начинать лечение с  хирургического вмешательства или сразу применить вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ). ^4,5

Особое внимание докладчик уделила выбору объема оперативного вмешательства при глубокой форме эндометриоза. Что лучше выбрать: консервативный  или радикальный метод? Главная проблема при радикальном подходе – повышение риска осложнений со стороны мочевой системы (16-80%) и со стороны  кишечника (до 3,4%).^3,5

Проф.  Уссиа  остановилась также на механизмах бесплодия при эндометриозе: ^4,5

• Нарушение овуляции (роста фолликула за счет  изменения функции рецепторов к ЛГ на гранулезных клетках);
• Изменения качественных характеристик перитонеальной жидкости (сочетанное негативное влияние на ооциты и сперматозоиды), а именно, развитие неспецифического воспаления, повышение экспрессии макрофагов и их продуктов, ангиогенных факторов, дисфункция иммунологических факторов;
• Нарушение сократимости матки (дискоординация контрактильных волн), особенно при сочетании с аденомиозом;
• Биохимические  и иммунологические нарушения в эндометрии, экспрессия нервных волокон.

Докладчик подчеркнула, что в норме нервные волокна в эндометрии отсутствуют и если данные об их экспрессии в эутопическом эндометрии у пациенток с эндометриозом расходятся, то резкое  повышение в эндометриоидных очагах доказано с помощью различных иммуногистохимических методов. Так Donnez и соавт.  посредством определения экспрессии фактора роста нерва (ФРН)  обнаружили значительное повышение плотности мелких нервных волокон в эндометриоидных поражениях, особенно при глубокой форме эндометриоза.¹¹ Проф. Уссиа в одном из слайдов написала: «Больше нервных волокон в эндометрии / эндометриоидных очагах: следствие или причина?». Действительно, на этот вопрос пока нет ответа.

В любом случае медикаментозное лечение, способствующее развитию аменореи, препятствует возникновению, так называемого «каскада» воспалительных реакций в ходе ежемесячной ретроградной менструации, снижает количество нервных волокон в эндометриодных очагах и влияет на все ключевые факторы перитонеального бесплодия.

Далее проф. Уссиа коснулась различных техник хирургического лечения, в том числе  применения органо-сберегающей методики «shaving» («сбривание»). Такая техника помогает максимально сохранить нормальную функцию тазовых  органов, их иннервацию и кровоснабжение, при этом частота рецидивов эндометриоза не превышает 8%.  В исследовании Donnez и соавт. из 388 женщин беременность  в результате хирургического лечения  с применением этой техники наступила у 221 (57%), что делает ее предпочтительной у пациенток с бесплодием.¹²

Тем не менее, в конце своей презентации проф. Уссиа напомнила слушателям, что радикальное хирургическое лечение перитонеального и глубокого эндометриоза у женщин с бесплодием не оказывает дополнительного положительного влияния на показатели фертильности в целом, но связано с более высоким уровнем осложнений.¹³

Индивидуализированный подход к лечению эндометриоза

Endometriosis: Individualized therapy

Ф. Конинкс (Philippe Koninckx), Левен, Бельгия, 22 января 2015

Эксперт в области эндометриоза проф. Koninckx, который вместе с коллегами еще в 1998 г. для определения данной патологии предложил термин «эндометриоидная болезнь», в своем выступлении призвал лечить не симптомы эндометриоза, а  конкретную пациентку, тщательно взвешивая баланс пользы, рисков, побочных эффектов и долговременных результатов. Что касается лечения бесплодия при эндометриозе, приоритетным, по его мнению, является хирургическое лечение в комбинации с экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО). В таких случаях длительное медикаментозное лечение является ошибкой,  женщины  с бесплодием и/или болью нуждаются в диагностической и лечебной лапароскопии.

У женщин, которые безуспешно пытаются забеременеть,  быстро снижается  (примерно на 10% в течение года),  так называемый «ежемесячный коэффициент плодовитости» (monthly fecundity rate (MFR)), что сходно с изменениями данного показателя при эндометриозе.¹⁴  Этот факт объясняет такую высокую частоту эндометриоза у женщин с бесплодием,  многочисленные механизмы которого включают развитие  ЛЮФ-синдрома (лютеинизация неовулировавшего фолликула), неблагоприятное влияние на качество ооцитов; токсичное влияние на сперму, транспорт и имплантацию плодного яйца, иммунологические факторы и нарушение сократимости матки.⁴

Сосуществование аденомиоза матки и тазового эндометриоза у женщин репродуктивного возраста.

Association of uterine adenomyosis and pelvic endometriosis in womet of the reproductive age

М. Фридман (Michael Friedman),  Хайфа, Израиль, 22 января 2015

Большой интерес у слушателей вызвала презентация проф. Фридмана из Израиля, поскольку он подробно осветил важную тему сочетания эндометриоза с аденомиозом и роль последнего в механизмах бесплодия у таких женщин. Оба заболевания характеризуются сходной дисфункцией эндометрия и внутреннего слоя миометрия, так называемой «переходной зоны». Сочетание аденомиоза и эндометриоза варьирует от 36% ¹⁶  до 76% ¹⁷, такой разброс показателей объясняется тем, что при диагностировании эндометриоза в большинстве случаев не используются  дорогостоящие визуализационные методики обследования, например, магнитно-резонансная томография (МРТ), позволяющие с большей вероятностью обнаружить аденомиоз.

Многие исследователи выявили статистически значимое повышение сочетания  аденомиоза с лапароскопически подтвержденным перитонеальным эндометриозом у пациенток с бесплодием (79%), при этом у женщин  моложе 36 лет, распространенность аденомиоза достигала 90% (Р < 0,01). ^18,19  Полагают, что аденомиоз может являться основной причиной бесплодия у женщин с перитонеальным эндометриозом. Хотя точная роль аденомиоза в бесплодии остается противоречивой, характерное для обоих заболеваний нарушение сократимости переходной зоны миометрия связано со снижением фертильности.^20,21

Далее  проф. Фридман привел  последние данные протеомического анализа сыворотки крови  пациенток с аденомиозом и эндометриозом, в ходе которого, авторы обнаружили различие экспрессии отдельных протеинов.²²  Интересно, что протеины, уровень которых оказался повышенным в  группе женщин с аденомиозом, были связаны с усилением коагуляционного потенциала  крови и с активацией комплемента. По-видимому, повышение экспрессии некоторых протеинов при эндометриозе связано с их  участием в воспалительной реакции и регуляции  апоптоза. По мнению авторов, выявленные протеомические различия могут определять некоторые  отличия патогенеза этих двух заболеваний. ²²

В другом исследовании авторы выявили  отдельные различия в митохондриальных протеинах, выделенных из эутопического эндометрия женщин с аденомиозом и  с эндометриозом по сравнению с женщинами контрольной группы, хотя в целом они были  сходными.²³ Возможно, дальнейшая идентификация этих протеинов и объяснение выявленных различий помогут в дальнейшем проводить   дифференциальную диагностику при  аденомиозе / эндометриозе и облегчат поиск новых терапевтических подходов.

Таким образом, пока остается больше вопросов, чем ответов по поводу сочетания эндометриоза и аденомиоза. Во всяком случае, персистирующая дисменорея и тазовая боль после успешно выполненной хирургической операции по поводу эндометриоза могут служить маркером аденомиоза.

Комплексный подход к коррекции бесплодия у больных эндометриозом.

С. А. Леваков, заведующий кафедрой акушерства и  гинекологии  ГБОН ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ России, Москва, 22 января 2015

В своей презентации проф. Леваков уделил достаточное внимание как медикаментозному, так и хирургическому лечению эндометриоза и отдельным аспектам бесплодия при этом заболевании.

Вследствие неясности этиологии эндометриоза, «этиологическая» медикаментозная терапия как таковая отсутствует. Симптоматическая  терапия фактически направлена только на купирование симптомов, таких как боль или  кровотечения (антифибринолитики и нестероидные противоспалительные препараты). Только патогенетическая терапия позволяет купировать  системные нарушения: дизгормональные, иммунные и воспалительные. В этой связи проф. Леваков особо отметил результаты исследований, в которых диеногест (2 мг/сутки) напрямую сравнивался с различными формами агонистов гонадотропин-рилизинг гормонов (аГнРГ), а именно с лейпролида ацетатом, трипторелином внутримышечно ежемесячно или интраназальным бусерелином ежесуточно). ^24-26  Результаты этих исследований убедительно продемонстрировали  сходную эффективность двух методов терапии, при этом  гипоэстрогенные проявления (приливы и снижение минеральной плотности костной ткани)  встречались значимо чаще при применении аГнРГ. Докладчик особо подчеркнул, что препарат не только является высокоэффективным, но и хорошо переносится при длительном применении.

По мнению проф. Левакова, за 2-3 месяца до планируемой лечебно-диагностической лапароскопией следует прекратить гормональную терапию, поскольку нет доказательств, что такое лечение в последующем улучшит уровни наступления спонтанной беременности, но может затруднить хирургическое лечение. Хирургическое лечение является предпочтительным у пациенток с бесплодием, что основано на  результатах доказательных исследований и отражено во всех последних рекомендациях по этому вопросу (уровень доказательности рекомендаций А).^5,27 Тем не менее, докладчик призвал слушателей  помнить о высоком риске рецидивов эндометриоза  в течение последующих 5 лет — до 40-50%.²⁸

По мнению экспертов ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology — Европейское Общество по вопросам репродукции человека и эмбриологии, 2014 г.),  хотя и не следует назначать адъювантную гормональную терапию женщинам, страдающим бесплодием, связанным с эндометриозом, перед хирургическим лечением или после него в период ожидания вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), при наличии боли клиницисты  не должны воздерживаться от назначения гормональной терапии.^5,29

Стоит ли назначать медикаментозную адъювантную терапию после хирургического лечения перед использованием ВРТ у пациенток с бесплодием, обусловленным эндометриозом? На этот вопрос эксперты ESHRE отвечают положительно, поскольку вероятность наступления клинической беременности повышается в 4 раза, например, при использовании  ингибирующей терапии в течение 3-6 месяцев перед ЭКО (уровень доказательности рекомендаций В).^5,30

Таким образом, пленарное заседание IX-го Международного конгресса по репродуктивной медицине (Москва, 22 января 2015) оказалось весьма интересным и расширило познания врачей по такому сложному вопросу, как лечение бесплодия, связанного с различными формами эндометриоза.

Источники:

1. Адамян ЛВ, Сонова  MM, Тихонова ЕС и др. Медицинские и социальные аспекты генитального эндометриоза. Проблемы репродукции 2011;17(6):78-81
2. Giudice LC. Endometriosis. N Engl J Med 2010;362:2389-9
3. Leyland N, Casper R, Laberge Ph, et al. Endometriosis: Diagnosis and Management. SOGC Clinical Practice Guideline. J Obstet Gynaecol Can 2010; 32 (7):1-28
4. Endometriosis and infertility: a committee opinion. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril 2012; 98:591-8
5. Dunselman GAJ, Vermeulen N, Becker C, C.et al. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Human Reprod 2014;29(3):400–412
6. Hughes E, Brown J, Collins JJ, Farquhar C, Fedorkow DM, Vandekerckhove P. Ovulation suppression for endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD000155
7. Nnoaham KE, Hummelshoj L, Webster P, et al. Impact of endometriosis on quality of life and work productivity: a multicenter study across ten countries. Fertil Steril. 2011; 96(2):366–73
8. de Ziegler D, Borghese B, Chapron C. Endometriosis and infertility: pathophysiology and management. Lancet 2010;376:730–8
9. Guo SW. Recurrence of endometriosis and its control. Hum Reprod Updare 2009;15:441-61
10. Shimizu Y, Mita S, Takeuchi T, et al. Dienogest, a synthetic progestin, inhibits prostaglandin E2 production and aromatase expression by human endometrial epithelial cells in a spheroid culture system. Steroids 2010;76:60–6
11. Donnez O, Soares M, Defrère S, et al. Nerve fibers are absent in disease-free and eutopic endometrium, but present in endometriotic (especially deep) lesions. JEPPD 2013; 5(2):68-67
12. Donnez J, Squifflet J.  Complications, Pregnancy and Recurrence in a Prospective Series of 500 Patients Operated on by the Shaving Technique for Deep Rectovaginal Endometriotic Nodules. Hum Reprod 2010;25(8):1949-1958
13. Douay-Hauser N, Yazbeck C, Walker F, Luton D, Madelenat P, Koskas M. Infertile women with deep and intraperitoneal endometriosis: comparison of fertility outcome according to the extent of surgery. J Minim Invasive Gynecol 2011;18:622–628
14. Koninckx PR, Kennedy SH, Barlow DH. Endometriotic disease: the role of peritoneal fluid. Hum Reprod 1998;4:741-51
15. D’Hooghe TM, Debrock S, Hill JA, Meuleman C. Endometriosis and Subfertility: Is the Relationship Resolved?Semin Reprod Med. 2003;21(2):243–254
16. Outwater EK, Siegelman ES and Van Deerlin V (1998) Adenomyosis: current concepts and imaging co nsiderations. Am J Roentgenol 1998;170:437–441.
17. Di Donato N, Montanari G, Benfenati A et al. Prevalence of adenomyosis in women undergoing surgery for endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2014181:289-93
18. Kunz G, Beil D, Huppert P and Leyendecker G.Structural abnormalities of the uterine wall in women with endometriosis and infertility visualized by vaginal sonography and magnetic resonance imaging. Hum Reprod 2000;15:76–82
19. Kunz G, Beil D, Huppert P et al. Adenomyosis in endometriosis – prevalence and impact on fertility. Evidence from magnetic resonance imaging. Hum. Reprod 2005;20:2309–2316
20. Leyendecker G, Kunz G, Herbertz M, et al. Uterine peristaltic activity and the development of endometriosis. Ann N Y Acad Sci 2004;1034:338–355.
21. Fusi, B. Cloke J, Brosens J. The uterine Junctional Zone. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2006;20:479-491
22. Xiaoyu L, Weiyuan Z, Ping J, Anxia W, Liane Z. Serum differential proteomic analysis of endometriosis and adenomyosis by iTRAQ technique. Eur J Obstet Gynaecol Reprod Biol 2014;182:62-5
23. Ding X, Wang L, Ren Y, Zheng W. Differences in mitochondrial proteins in the eutopic endometrium of patients with adenomyosis and endometriosis identified using surface-enhanced laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry. J Int Med Res 2010;38:987-993
24. Cosson M, Querleu D, Donnez J, et al. Dienogest is as effective as triptorelin in the treatment of endometriosis after laparoscopic surgery: Results of a prospective, multicenter, randomized study. Fertil Steril. 2002;77(4):684–692
25. Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C, et al.   Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: A 24-week, randomized, multicentre, open-label trial. Hum Reprod. 2010;25(3):633–641
26. Harada T, Momoeda M, Taketani Y, et al. Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis – a randomized, double-blind, multicenter,controlled trial. Fertil Steril. 2009;91(3):675–681
27. Jacobson TZ, Duffy JM, Barlow D, et al. Laparoscopic surgery for subfertility associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD001398
28. Guo, S. W. Recurrence of endometriosis and its control. Hum. Reprod. Update 2009;15: 441–461
29. Furness S, Yap C, Farquhar C, Cheong Y. Pre- and post-operative medical therapy for endometriosis surgery. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD003678
30. Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A. Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD004635