Эмпирическая медикаментозная терапия эндометриоза: что говорят последние рекомендации?

Диагноза эндометриоз: проблематика. Какие нужны методы диагностики для точной установки диагноза? Возможность назначения эмпирической  терапии.

В настоящее время «золотым стандартом»  для постановки диагноза эндометриоза остается прямая лапароскопическая визуализация с гистологическим исследованием биоптатов эндометриоидной ткани.   Однако, принимая во внимание неизбежную потерю времени, необходимого для решения вопроса в пользу  хирургического лечения,  а  также высокую эффективность имеющихся в распоряжении врача медикаментозных методов терапии болевых симптомов, значимость хирургического подтверждения  диагноза до начала лечения продолжает активно обсуждаться.

Многие эксперты, не оспаривая ключевую роль диагностической лапароскопии, как таковой, все же высказывают сомнения в необходимости обязательного хирургического вмешательства во всех случаях, так как постановка диагноза с помощью консервативных методов может быть вполне достоверной  и достаточной для начала эффективной медикаментозной терапии у больных с типичными симптомами заболевания [1]

Известный эксперт по изучению эндометриоза из Великобритании проф. Кеннеди высказал следующее мнение:  «Диагностическая лапароскопия расценивалась  в прошлом как «золотой стандарт» при хронической тазовой боли. Однако в настоящее время она может рассматриваться в качестве второго этапа лечения, если другие консервативные  методы терапии оказались неэффективными. Нет никакой гарантии, что симптомы исчезнут после лапароскопической эксцизии/аблации очагов, особенно при минимальной форме  эндометриоза» [2].  Боль представляет основное беспокойство для многих женщин [3] и если она эффективно купируется в результате  лечения, для многих женщин  может оказаться не важным, является  ли причиной боли  именно эндометриоз. 2  Кроме того, эмпирическое лечение позволяет не только успешно купировать симптомы, но косвенно подтвердить предполагаемый диагноз эндометриоза. [4]

Возможность назначения эмпирической  терапии симптомов, предположительно вызванных эндометриозом, в том числе тазовой боли, была отмечена еще в рекомендациях Канадского общества акушеров-гинекологов. 5 Конечно, в следующих случаях хирургическое вмешательство является необходимым: хроническая тазовая боль, не поддающаяся медикаментозному лечению или имеются противопоказания для него; острое событие (перекрут или разрыв кисты); глубокий инфильтративный эндометриоз с вовлечением кишечника, мочевого пузыря, мочеточников или тазовых нервов, особенно, после безуспешной медикаментозной терапии; образование в придатках матки неясного генеза или подозрение на эндометриому; неопределенность диагноза, не позволяющая сделать адекватный выбор терапии (как в случае с хронической тазовой болью); сочетание бесплодия и других связанных с эндометриозом факторов (боль, опухолевидное образование в малом тазу) [5].  Тем не менее, в  таких документах, как Глобальный Консенсус по современному ведению эндометриоза [6]  и последние рекомендации ESHRE [7] подтверждается возможность назначения эмпирического медикаментозного лечения.

Согласно материалам Глобального Консенсуса по современному ведению эндометриоза [6],  эмпирическое лечение эндометриоза до его лапароскопического подтверждения (или вообще без такового) позволяет  отложить  на время хирургическое лечение, кроме того, нередки случаи ложно-негативного лапароскопического диагноза. Хирургическое лечение является инвазивным  и дорогостоящим по сравнению с эмпирическими методами лечения и несет риск возможных серьезных осложнений. Однако во всех случаях до начала эмпирического лечения необходимо полное обследование и тщательное рассмотрение других возможных причин имеющихся симптомов и оценка их воздействия на общее состояние  женщины. Осторожного подхода к этому вопросу придерживаются и российские эксперты. Согласно Федеральным рекомендациям «Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация» (2013), «…эмпирическая  терапия может быть предпринята только после тщательного обследования больной и лишь врачом, имеющим большой опыт лечения эндометриоза, при условии исключения объемных образований в брюшной полости (эндометриоидных кист, ретроцервикального эндометриоза), отсутствия других (не гинекологических) возможных причин имеющихся симптомов. Недопустимо медикаментозное лечение эндометриоидных кист яичников, так как предполагаемая эндометриома может на самом деле быть опухолью яичника, или стать ею в процессе лечения». В любом случае, все женщины, получающие медикаментозную терапию должны тщательно наблюдаться и регулярно посещать врача.

Все ведущие эксперты  относят к первой линии те препараты, которые большинство клиницистов рассматривает при назначении эмпирической терапии: нестероидные противовоспалительные средства,  комбинированные оральные контрацептивы (КОК),  традиционные прогестины (например, Медроксипрогестерона ацетат и Норэтистерона ацетат) или более новые средства, такие как Диеногест. 5-7  В качестве  второй  линии терапии рассматриваются препараты, которые  клиницисты, как правило, применяют после лапароскопического подтверждения диагноза, а именно, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) в комбинации с add-back терапией или внутриматочную систему с  левоноргестрелом (ЛНГ-ВМС). [5-7]

Какие средства наиболее подходят для эмпирической терапии?

КОК часто  применяются в качестве терапии первой линии без одобренных показаний для снижения связанной с эндометриозом боли. [1,8,9] Эти препараты эффективны для лечения дисменореи и  большинство женщин (60–95%) испытывает значительное облегчение боли. [9-11]  Однако определенные опасения вызывают следующие  вопросы:  не стимулирует ли эстрогенный компонент КОК риск возникновения и прогрессирования эндометриоза, не маскируют ли эти препараты симптомы эндометриоза и не удлиняют ли время постановки диагноза?  Недавний мета-анализ позволяет предположить, что хотя КОК подавляют овуляцию, а значит должны снижать  риск эндометриоза, эстрогенный  компонент в их составе может фактически стимулировать развитие этого заболевания. [12] Другое недавнее исследование показало взаимосвязь  между предыдущим использованием КОК для лечения первичной дисменореи и диагностированием  эндометриоза в будущем, особенно его глубокой инфильтративной формы, хотя некоторые вмешивающиеся  факторы не позволяют сделать четкие выводы о возможных причинно-следственных отношениях.[13]

В последних рекомендациях ESHRE [7] в качестве  эмпирической терапии предлагаются средства, которые способны обеспечить адекватный  аналгетический эффект, а именно КОК (уровень доказательности В), прогестагены (уровень доказательности А) и аГнРГ (уровень доказательности А). Однако  в них также  упоминается работа Chapron и соавт.[13] и отмечается, что назначение гормональных контрацептивов  у молодых девушек для лечения дисменореи  коррелирует с повышением риска диагностирования глубокого эндометриоза в будущем. Таким образом, рекомендуемое эмпирическое лечение КОК у молодых женщины может содействовать задержке диагностирования заболевания.

Безусловно, данные вышеприведенного мета-анализа [12] не означают, что КОК «вызывают» эндометриоз, скорее они назначаются для уменьшения болевых симптомов, вызванных уже существующим заболеванием. Эта последовательность событий объясняет более частое обнаружение эндометриоза у женщин после прекращения приема КОК. Нужно признать, что в большинстве случаев  эти препараты принимаются в циклическом режиме, результатом чего являются ежемесячные менструально-подобные кровотечения и микрокровотечения в эндометриоидных  имплантатах, с которыми тесно связаны механизмы  их прогрессирования.

В настоящее время имеются в наличии доступные методы медикаментозной терапии,  эффективность и безопасность которых доказана, например прогестин Диеногест, который  разрабатывался специально для лечения эндометриоза и применяется в низкой дозе (2 мг/сут). В ходе расширенной международной программы получены доказательные клинические данные о высокой эффективности Диеногеста (2 мг/сут), в том числе,  в исследованиях продолжительностью до 52-65 недель. [14,15] Помимо выраженного снижения боли, доказано значимое уменьшение размеров и количества эндометриоидных очагов на тазовой брюшине по данным rAFS в ходе  повторной лапароскопии после проведенного курса лечения  Диеногестом (2 мг/сут).  [16]

Необходимы дальнейшие рандомизированные клинические исследования, в которых сравнивалась бы эффективность, функциональные последствия и качество жизни женщин, получавших хирургическое и затем медикаментозное лечение или только медикаментозную терапию, чтобы понять в каких клинических ситуациях длительная эмпирическая гормональная терапия может заменить хирургическое лечение.

Ссылки

1. Vercellini P, Abbiati A, Daguati R, et al. Endometriosis: current and future medical therapies Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008; 22(2):275–306
2. Kennedy S. Should a diagnosis of endometriosis be sought in all symptomatic women? Fertil Steril 2006;86(5):1312–1313
3. Goncalves, Podgaec S, Dias JA, et al. Transvaginal ultrasonography with bowel preparation is able to predict the number of lesions and rectosigmoid layers affected in cases of deep endometriosis, defining surgical strategy Hum Reprod 2010;25(3):665–671
4. Luciano DE, Luciano AA. Management of endometriosis-related pain: an update. Womens Health (Lond Engl) 2011;7(5):585–590
5. Leyland N, Casper R, Laberge Ph, Singh SS et al. Endometriosis: diagnosis and management. SOGC Clinical and practical guideline. Journal of Obstetrics and Gynaecology  Canada 2010;32(7):1-28
6. Johnson NP, Hummelshoj L, for the World Endometriosis Society Montpellier Consortium. Consensus on current management of endometriosis Hum. Reprod. 2013;28(6):1552-68Johnson NP et al. 2013; 28(6):1552–1568
7. Dunselman GAJ, Vermeulen N, Becker C, et al. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Human Reproduction 2014;29(3):400–412
8. Davis LJ, Kennedy SS, Moore J, Prentice A,et al. Modern combined oral contraceptives for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2007; 3:CD001019.
9. Kappou D, Matalliotakis M, Matalliotakis I. Medical treatments for endometriosis.Minerva Ginecol 2010;62:415–432
10. Vercellini P, Frontino G, De Giorgi O, et al. Continuous use of an oral contraceptive for endometriosis-associated recurrent dysmenorrheal that does not respond to a cyclic pill regimen. Fertil Steril 2003;80:560-563
11. Seracchioli R, Mabrouk M,  Manuzzi L, et al. Post-operative use of oral contraceptive pills for prevention of anatomical relapse or symptom-recurrence after conservative surgery for endometriosis. Hum Reprod 2009;24(11):2729–2735
12. Vercellini P, EskenaziB,  Consonni D,  et al. Oral contraceptives and risk of endometriosis: a systematic review and meta-analysis. et al. Hum Reprod Update 2011; 17(2):159–170
13. Chapron C, Souza C, Borgheseet B al. The Past Use of Oral Contraceptives for Treating Severe Primary Dysmenorrhea Is Associated With Endometriosis, Especially Deep Infiltrating Endometriosis. Hum Reprod 2011; 26(8): 2028–2035
14. Petraglia F, Hornung D, Seitz C, et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment. et al. Arch Gynecol Obstet. 2011;285(1): 167–173.
15. Momoeda М, Harada T, Terakawa N et al. Long-term use of dienogest for the treatment of endometriosis J Obstet Gynaecol Res. 2009;35(6):1069–1076
16. Kohler G, Faustmann TA, Gerlinger C, et al. A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1, 2, and 4 mg of dienogest daily for endometriosis. Int J Gynecol Obstet 2010;108:21–25