Эффективность применения зофеноприла у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе

Алиева Г.Ч. НИИ кардиологии им. академика Дж. Абдуллаева, Баку, Азербайджан

Резюме. В последние годы метаболический синдром (МС) получил широкое распространение среди женщин, особенно в период постменопаузы. Цель исследования – изучить изменения показателей вариабельности ритма сердца у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе при лечении ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) зофеноприлом. В исследование вошли 27 женщин (средний возраст 57,9±1,5 года) с постменопаузальным МС. Для изучения вариабельности ритма сердца использовался метод мониторирования ЭКГ по Холтеру при помощи неинвазивной системы «EСG pro Holter» (Германия). На фоне монотерапии зофеноприлом у 20 больных (74%) удалось достичь целевого уровня АД (меньше 140/90 мм рт.ст.) без учащения частоты сердечных сокращений. Зофеноприл обладает хорошей переносимостью, положительным метаболическим профилем. Препарат увеличивает вклад парасимпатических влияний в общую регуляцию сердечного ритма, одновременно устраняя признаки относительной симпатикотонии и нейро-гуморальных воздействий на ритм сердца.

Ключевые слова: метаболический синдром, постменопауза, артериальная гипертензия, вариабельность ритма сердца, зофеноприл.

В последние годы метаболический синдром (МС) получил широкое распространение как среди мужчин, так и среди женщин (особенно в период постменопаузы). Эндогенные эстрогены уменьшают уровень ангиотензина II в плазме крови посредством механизма обратной связи, обладают кардиопротективным эффектом. С наступлением менопаузы защитный эффект эстрогенов утрачивается, потому у женщин в постменопаузе большая активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), чем у женщин в пременопаузе. Дефицит эстрогенов ассоциируется с развитием артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, абдоминального ожирения, повышения свертываемости крови у женщин с МС. Потому у женщин в постменопаузе, имеющих МС, более высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, чем у мужчин [2, 16, 19, 26, 27, 29, 30].

Вероятными механизмами развития МС у женщин в постменопаузе могут быть нарушения вегетативной нервной системы (ВНС) и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой регуляции. Поэтому гипотензивная терапия этих больных должна не только способствовать снижению артериального давления (АД), но и устранять метаболические нарушения, ограничивать влияние на сердечно-сосудистую систему (ССС) нейрогуморальных факторов, снижать активность симпатической нервной системы (СНС), не ухудшая при этом параметры липидного, углеводного, пуринового обменов и вариабельность ритма сердца (ВРС) [22].

Патогенетически обоснованными препаратами выбора у таких больных могут быть ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), применение которых способствует уменьшению активности РААС, наблюдаемой при АГ, инсулинорезистентности и ожирении [10–12].

Среди иАПФ есть важные различия по химической структуре и по способности иметь индивидуальные фармакологические свойства, определяющие выраженные положительные клинические эффекты. К таковым относится зофеноприл – SH-содержащий препарат, обладающий высокой липофильностью, кардиоселективностью и выраженной антиоксидантной активностью. Зофеноприл способен угнетать как циркулирующую, так и тканевую РААС, что объясняет его выраженные кардио- и вазопротективные эффекты. Обладая высокой липофильностью, препарат активно проникает в ткани, особенно эффективно захватывается сердцем и сосудами, сохраняя эффект в течение 24 часов. Только зофеноприл содержит две молекулы SH, благодаря чему восстанавливает сосудистую функцию эндотелия за счет повышения периода полужизни эндогенного и экзогенного оксида нитрата, способствующего пролонгированию вазодилатирующего, антиоксидантного, антиатеросклеротического, антипролиферативного, антиагрегационного эффектов. У зофеноприла два пути выведения – через печень и почки, – что позволяет использовать его при почечной недостаточности [3, 4, 7, 8, 15, 24, 32].

Цель исследования – изучить изменения показателей вариабельности ритма сердца и липидного спектра крови у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе при лечении иАПФ зофеноприлом.

Материалы и методы

В исследование вошли 27 женщин с постменопаузальным МС (средний возраст 57,9±1,5 года), госпитализированных в Научно-исследовательский институт кардиологии им. Дж. Абдуллаева (Баку, Азербайджан) для прохождения планового лечения. Группу контроля составили 20 практически здоровых женщин в состоянии постменопаузы, сопоставимых с больными основной группы по возрасту.

На первом этапе пациентки проходили общее клиническое обследование с измерением роста, веса, артериального давления, вычислением индекса массы тела (ИМТ), окружности талии, биохимическим исследованием крови (липидный спектр, глюкоза венозной крови натощак).

Для диагностики МС использовались критерии Международной федерации диабета [23], такие как наличие основного критерия: абдоминального ожирения (объем талии более 80 см) и двух дополнительных критериев: повышенное АД (систолическое больше или равно 130 мм рт.ст., диастолическое больше или равно 85 мм рт.ст.); дислипидемия (холестерин липопротеидов высокой плотности <1,29 ммоль/л; триглицериды больше или равно 1,7 ммоль/л; гипергликемия натощак больше или равно 5,6 ммоль/л).

Критерии исключения из исследования: симптоматическая гипертензия, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия напряжения III–IV функционального класса (ФК) по Канадской классификации, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III–IV ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, устойчивая желудочковая экстрасистолия, атриовентрикулярные блокады, мерцательная аритмия, синдром слабости синусового узла, тяжелые хронические заболевания легких с признаками дыхательной недостаточности, злокачественные новообразования, перенесенный мозговой инсульт.

Общая клиническая характеристика обследованных женщин (n = 27): возраст – 57,9±1,5 года; ЧСС – 75,4±1,3; индекс массы тела – 33,3±0,9; систолическое АД – 163,4±9,3 мм рт.ст.; диастолическое АД – 101,9±6,1 мм рт.ст.

Всем больным назначался зофеноприл (Зокардис, Берлин-Хеми) в виде монотерапии. Начальная доза препарата составляла 15–30 мг один раз в день. При недостаточном гипотензивном эффекте дозу зофеноприла методом титрования увеличивали до 45–60 мг в сутки (в среднем 55,6±6,2 мг) и/или добавляли гидрохлортиазид 12,5 мг в сутки. Повторные исследования проводились к концу 6-го месяца лечения.

Для изучения вариабельности ритма сердца у женщин с постменопаузальным МС использовался метод мониторирования ЭКГ по Холтеру при помощи неинвазивной системы «EСG pro Holter» (Германия). Методика анализа ВСР соответствовала Стандартам измерений, физиологических интерпретаций и клинического использования, выработанным рабочей группой Европейского общества кардиологов и Североамериканского общества по стимуляции и электрофизиологии (1996) [31].

Временной анализ включал в себя статистический анализ изменений длительности интервалов R-R между последовательными синусовыми кардиоциклами. Использовали следующие временные параметры: SDNN, мс – стандартное отклонение R-R интервалов, отражает общую ВРС; iSDANN, мс – стандартное отклонение средних значений нормальных интервалов за 5-минутные записи в течение 24 часов, характеризует симпатические влияния на сердце; rMSSD, мс – квадратный корень из средней суммы квадратов разности между NN-интервалами, расположенными друг за другом, используется преимущественно для оценки парасимпатической составляющей спектра; pNN50, % – процент различающихся на 50 мс интервалов NN, расположенных друг за другом, отражает активность парасимпатической нервной системы.

Спектральный анализ, проведенный на основе быстрого преображения Фурье, позволил различить следующие компоненты спектральной мощности:

– ТР – полный частотный спектр или общая мощность всех R-R интервалов, отражает суммарную активность регуляторных механизмов. Мощность спектра оценивалась в абсолютных единицах (мс²): площадь под кривой спектра, соответствующая определенному частотному диапазону (меньше или равно 0,4Гц);

– VLF – компонент спектра в очень низких частотах, мс², 0,003–0,04 Гц, маркёр нейрогуморальной (РААС и др.) и метаболической активности;

– LF – составляющая спектра в низких частотах, мс², 0,04–0,15 Гц, характеризует преимущественно активацию симпатического отдела ВНС;

– HF – составляющая спектра в высоких частотах, мс², 0,15–0,4 Гц, в ее основе лежит вагусная активность, обусловленная дыхательной аритмией, отражает колебания парасимпатического отдела ВНС.

Для характеристики баланса ВНС определяли индекс симпатовагального соотношения LF/HF; значением этого показателя характеризовали баланс симпатических и парасимпатических влияний. Измерение LF и HF проводилось также в относительных (нормализованных) единицах (LFnu и HFnu), которые представляют собой относительный вклад каждой колебательной составляющей в общую мощность спектра, из которой вычитается мощность VLF:

LFnu = LF / (TP–VLF) X 100;

HFnu = HF / (TP–VLF) X 100.

Кроме того, использовали подход, позволяющий оценивать состояние не только сегментарных (LF, HF), но и надсегментарных (VLF) механизмов вегетативной регуляции. Для этого рассчитывались относительные показатели, отражающие вклад каждого компонента спектра в процентах в общий спектр нейрогормонального регулирования (%VLF, %LF, %HF). При этом показатель общей мощности спектра ТР принимался за 100%.

Липидный спектр крови изучали на полуавтоматическом анализаторе StatFax.

Определяли общий холестерин (ОХС); триглицериды (ТГ); ХС липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП); ХС липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) по формуле Фридвальда:

ХС ЛПНП=ОХС – ХС ЛПВП–ХС ЛПОНП.

ХС липопротеинов очень низкой плот-ности (ХС ЛПОНП):

ХС ЛПОНП=ТГ/2.2.

Индекс атерогенности (ИА):

ИА=ОХС–ХС ЛПВП / ХС ЛПВП.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Statistica 8.0 на компьютере с помощью электронной таблицы EXCEL. Все полученные результаты сведены в таблицы. Ввиду неправильности распределения непрерывных величин использовался непараметрический критерий Вилкоксона – Манна – Уитни. Данные исследований представлены в виде средних значений с минимальными и максимальными величинами показателя. Различия между группами считались статистически значимыми при Р<0,05.

Результаты и обсуждение

Зофеноприл более 10 лет используется в клинической практике и имеет большую доказательную базу. Результаты многочисленных клинических исследований продемонстрировали эффективность и безопасность раннего и длительного применения зофеноприла у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [3–5, 7–9, 11, 15, 24]. Наиболее важна в оценке эффективности лечения больных с АГ степень ее влияния на уровень АД. Адекватный контроль АД в значительной мере позволяет предотвратить развитие сердечно-сосудистых осложнений и в конечном итоге увеличить продолжительность жизни пациентов. Результаты нашего исследования показали, что на фоне монотерапии зофеноприлом у 20 больных (74%) удалось достичь целевого уровня АД (меньше 140/90 мм рт.ст.) без учащения частоты сердечных сокращений. Только 7 больным (26%) для оптимального снижения АД потребовалось дополнительное назначение диуретика гидрохлортиазида. В литературе приводятся данные о целевом снижении АД при монотерапии препаратом больных с АГ у 55–80% пациентов с АГ I и II степени [5, 7]. Следовательно, по степени снижения АД зофеноприл не уступает другим гипотензивным препаратам.

Под влиянием проводимой терапии зофеноприлом у женщин с МС в постменопаузе обнаружено существенное улучшение показателей, характеризующих их клиническое состояние: статистически значимое уменьшение частоты и выраженности жалоб (на головные боли, головокружения, приливы, шум в голове). Среди побочных эффектов при приеме препарата у 5 пациенток наблюдался сухой кашель, у 2 – ортостатическая гипотензия, у одной – головная боль. Но перечисленные нежелательные эффекты были незначительными и не потребовали прекращения лечения. Это еще раз доказывает выраженную клиническую эффективность и безопасность препарата при лечении женщин с постменопаузальным МС.

Одно из главных требований к медикаментозной терапии женщин с постмено-паузальным МС, для которого характерно сочетание метаболических и гормональных нарушений, – комплексность воздействия. Лекарственный препарат должен положительно влиять не только на уровень АД, но и на липидный и углеводный обмен, на динамику массы тела. Результаты изменения показателей липидного профиля крови у женщин с постменопаузальным МС на фоне лечения зофеноприлом отражены в табл. 1.

Таблица 1. Изменения показателей липидного спектра крови у женщин с МС в постменопаузе на фоне лечения зофеноприлом, n=27

*P<0,05.

На фоне лечения зофеноприлом наблюдается положительная динамика в показателях липидного спектра крови. Так, к концу 6-го месяца лечения наблюдалось достоверное снижение уровня ТГ на 14,3% и, как результат, уменьшение атерогенных ЛПНП на 12,1%, что привело к уменьшению ИА на 33,3% (P<0,05). Изменения концентраций ОХС, ЛПОНП были недостоверными, но также имели тенденцию к снижению. Одновременно прослеживалась тенденция к увеличению антиатерогенных ЛПВП, что свидетельствует о благоприятном метаболическом профиле зофеноприла при лечении женщин с МС в период постменопаузы.

Постменопаузальный МС проявляется увеличением массы тела с формированием абдоминально-висцерального ожирения. Жировая ткань считается крупнейшим эндокринным органом, секретирующим биологически активные вещества, оказывающие влияние на процессы прогрессирования инсулинорезистентности, атеросклероза, тромбообразования [1, 6, 11, 13, 14, 16–18, 20, 21, 25, 28]. Потому гипотензивная терапия больных с МС должна быть направлена одновременно и на снижение избыточной массы тела. Как показало наше исследование, терапия зофеноприлом положительно влияет на антропометрические показатели, что выражалось в снижении массы тела на 3–4% от исходного уровня у 17 (63%) женщин. Причем снижение веса может быть связано как с непосредственным воздействием самого препарата, так и с изменением образа жизни пациенток.

Математический анализ сердечного ритма признается принципиально новым методологическим подходом к оценке функционального состояния различных звеньев вегетативной нервной системы при патологии сердечно-сосудистой системы. Данный анализ подразумевает исследование вариабельности сердечного ритма при помощи неинвазивных систем мониторирования электрокардиограммы, которое позволяет изучить вклад симпатических, парасимпатических, гуморальных влияний в общую регуляцию сердечного ритма. Особенности изменения ВРС у женщин с МС в постменопаузе на фоне лечения зофеноприлом, полученные в нашем исследовании, отражены в табл. 2. Так, исходно у пациенток с постменопаузальным МС, по сравнению с контрольной группой, прослеживается ухудшение показателей ВРС, особенно в спектральной области.

Таблица 2. Изменения показателей вариабельности ритма сердца у женщин с МС в постменопаузе на фоне лечения зофеноприлом

П р и м е ч а н и е : статистическая значимая разница с показателями контрольной группы: *– p<0,05; **– p<0,01; ***– p<0,001; группы до лечения: ^#– p₁<0,05; ^## – p₁<0,01; ^### – p₁<0,001.

Среди временных показателей параметр общей ВРС – SDNN был на 18% ниже, чем в группе контроля (р<0,01). Аналогичные изменения наблюдались в показателях как симпатической (iSDANN на 14%, р<0,05), так и парасимпатической (rMSSD на 32%, р<0,01; pNN50 на 59%, р<0,001) активности временного анализа ВРС. Таким образом, у женщин с МС в постменопаузе наблюдается уменьшение симпатического, а еще больше – парасимпатического тонуса временных показателей ВРС по сравнению со здоровыми добровольцами.

Изменения спектральных параметров ВРС у женщин с постменопаузальным МС характеризовались усилением нейрогуморальных влияний на ритм сердца (увеличение VLF и VLF% соответственно в 1,2 (р<0,01) и 1,3 раза (р<0,001)) по сравнению со здоровыми женщинами. Подобные изменения сопровождались уменьшением абсолютного вклада симпатических влияний на кардиальный ритм (снижение LF и LF% в 3,6 и 3,6 раза (р<0,001)) на фоне относительной симпатикотонии (увеличение LFnu и LF/HF, соответственно в 1,2 (р<0,01) и 1,7 (р<0,001) раза) и уменьшения парасимпатического тонуса (уменьшение HF, HFnu и HF% соответственно в 6,2; 1,5 и 6,2 раза (р<0,001)).

К концу 6-го месяца лечения зофеноприлом наблюдалось значительное улучшение временных и спектральных показателей ВРС. Среди временных параметров значения SDNN, iSDNN, rMSSD, pNN50 улучшились настолько, что достоверно не отличались от результатов контрольной группы.

Изменения спектральных параметров, в первую очередь, сопровождались значительным уменьшением нейрогуморальных воздействий на ритм сердца: VLF и VLF% в 1,2 (р<0,05) и 1,1 раза (р<0,001).

Симпатическая активация вызывает выброс ренина в почках и образование ангиотензина 2, который в свою очередь усиливает симпатическую иннервацию почек, способствует поддержанию высокого АД, вызывает формирование патологических типов ремоделирования сердца, повышая риск развития структурно-функциональных изменений органов-мишеней, характерных для АГ, особенно при МС [7]. Поэтому гипотензивная терапия этих больных должна быть направлена на подавление симпатической активности. Как показало наше исследование, на фоне лечения зофеноприлом происходило устранение признаков относительной симпатикотонии (уменьшение LFnu и LF/HF в 1,4 и 1,7 раза; р<0,01) на фоне повышения абсолютного вклада симпатических влияний на ритм сердца (возрастание LF и LF% в 2,2 и 2,3 (р<0,01) раза) по сравнению с данными до лечения. Аналогичные данные получены в работах других исследователей [7, 9]. Так, в исследовании [7] на фоне 12-месячного лечения зофеноприлом наблюдалось значительное уменьшение признаков симпатикотонии: параметра LF/HF на 15,7% (р<0,01).

Спектральный анализ показал увеличение вклада высокочастотного спектра в общую мощность, что косвенно указывает на усиление вагусных влияний на ВРС в течение 6 месяцев терапии препаратом. При этом наблюдалось усиление парасимпатических влияний на ритм сердца как в абсолютных величинах (HF), так и в нормализованных единицах (HFnu) и в процентном отношении (HF%) соответственно в 3,8; 1,2 и 3,8 (р<0,001) раза. Это происходило, возможно, за счет липофильности зофеноприла и способности проникновения через гемотоэнцефалический барьер.

Таким образом, современный гипотензивный препарат для лечения женщин с МС в постменопаузе зофеноприл эффективно снижает систолическое и диастолическое артериальное давление без изменения частоты сердечных сокращений, обладает хорошей переносимостью, положительным метаболическим профилем. Препарат увеличивает вклад парасимпатических влияний в общую регуляцию сердечного ритма, одновременно устраняя признаки относительной симпатикотонии и нейрогуморальных воздействий на ритм сердца.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. // Пробл. женского здоровья. – 2008. – №3(4): 23–33.
2. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Корнеева Е.В. и др. Особенности метаболического синдрома у женщин в разные периоды жизни: патогенез, клиника, диагностика, лечение. – Сургут: Академия естествознания, 2010. – 114 с.
3. Борджи К., Амбросиони Е., Ново С. и др. // Рос. кардиол. журн. – 2012. – №4(96). – С.5–13.
4. Добровольский А.В., Сыркин А.Л. // Рус. мед. журн. – 2006. – №17. – С.56–63
5. Евдокимова А.Г., Ольхин В.А., Леоненко Н.В.// Системные гипертензии. – 2008. – №3. – С.51–54.
6. Золотарева Н.В., Чесникова А.И., Кудинов В.И. и др. // Пробл. женского здоровья. – 2011. – №6(3). – С.26–30.
7. Князева Л.И., Михалевская Н.А., Свидовская С.В., Князева Л.А. // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. – 2013. – №11(154). – С.113–118.
8. Кобалава Ж.Д., Киязбеков Г.К. Зофеноприл. Клинико-фармакологические аспекты. – М.: МедэкспертПресс, 2006.
9. Латфуллин И.А., Ишмурзин Г.П., Ким З.Ф. и др. // Вестн. соврем. клинич. медицины. – 2009. – Т.2, вып.4. – С.43–46.
10. Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б., Ошоро-ва С.Д.// Лечащий врач. – 2011. – №2. – С.11–15.

11.Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б., Ошорова С.Д., Латыйпова Е.Р. // Пробл. женского здоровья. – 2013. – №2(8). – С.5–10.

2. Недогода С.В., Барыкина И.Н., Чаляби Т.А. и др. // Кардиоваск. терапия и профилактика. – 2009. – №1. – С.88–98.
3. Подзолков В.И., Брагина А.Е., Родионо-ва Ю.Н.// Системные гипертензии. – 2011. – №2. – С.42–46.
4. Подзолков В.И., Брагина А.Е., Панферова Е.К.// Системные гипертензии. – 2010. – №4. – С.62–67.
5. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Бугримова М.А. и др. // Рус. мед. журн. – 2007. – №4. – С.3–10.
6. Прилепская В.Н., Цаллагова Е.В.// Consilium medicum. – 2008. – №6. – С.64–68.
7. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома: второй пересмотр. – М., 2009. – 28 с.
8. Сеидова Г.Б. Метаболический синдром у женщин с ишемической болезнью сердца в пре- и постменопаузе: автореф. дис. …д-ра мед. наук. – СПб., 2006. – 44 с.
9. Сметник В.П., Шестакова И.Г.// Consilium medicum. – 2003. – Т.5, №9. – С.23–29.
10. Стародубова А.В., Кисляк О.А., Матюхи-на М.Н. // Кардиоваск. терапия и профилактика. – 2011. – №1(4). – С.83–89.
11. Цыганкова О.В., Федорова Е.Л., Бондаре-ва З.Г. и др. // Пробл. женского здоровья. – 2011. – №6(2). – С.35–40.
12. Хурс Е.М., Андреев П.В., Поддубная А.В.// Клинич. медицина. – 2010. – №6. – С.39–43.
13. Alberti K., Zimmet P., Shaw J. et al. // Lancet. – 2005. – N360. – P.1050–1067.
14. Borghi C., Ambrosioni E. // Am.Heart J. – 2007. – Vol.153(3),445. – P.е7–14.
15. Hanefeld M., Karasik A., Koehler C. et al. // Diab. Vasc. Dis. Res. – 2009. – N6(1). – P.32–37
16. Lafortuna C., Agosti F., De Col A. et al. // Obes. Facts. – 2012. – N5(1). – P.127–137
17. Leuzzi C., Marzullo R., Modena M. // G. Ital. Cardiol. – 2012. – N13(6). – P.401–406
18. Milewicz A.// Minerva Endocrinol. – 2012. – N37(1). – P.93–101
19. Mottillo S., Filion K., Genest J. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2010. – N56. – P.1113–1132.
20. Rachas A., Raffaitin C., Barberger-Gateau P. et al. // Heart. – 2012. – N98(8). – P.650–655.
21. Task force of the European society of cardiology and the North American society of pacing and electrophysiology. Heart rate variability: standards of measurement, physiological interpretation and clinical use // Circulation. – 1996. – N93. – P.1043–1065.
22. Zanchetti A., Parati G., Malacco E. // Drugs. – 2006. – N66(8). – P.1107–1115.

Медицинские новости. – 2014. – №11. – С. 65-68.

Читайте также: РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ РАЗВИВАЕТСЯ ЧАЩЕ У ЖЕНЩИН, СТРАДАЮЩИХ ПАРОДОНТОЗОМ