Статьи Терапия

Дифференцированные схемы терапии у больных хроническим бронхитом и ХОБЛ

Синдром поликистозных яичников и психические нарушения, медпросвіта

Применение антибактериальных лекарственных средств у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями бронхов (хроническим бронхитом и хронической обструктивной болезнью легких. Результаты проведенных исследований.

 

Резюме. Цель исследования – изучение эффективности дифференцированного применения антибактериальных лекарственных средств у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями бронхов (хроническим бронхитом (ХБ) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ)). Было обследовано 52 пациента с ХБ и 50 с ХОБЛ, все они на момент исследования находились в стадии обострения заболевания. Оценивалось влияние дифференцированного лечения на показатели иммунного статуса, выраженности воспалительного процесса в бронхах и общего состояния пациентов.

Ключевые слова: хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких, антибактериальное лечение.

Хронический бронхит (ХБ) – одно из самых распространенных заболеваний, симптомы которого зачастую не побуждают пациента обратиться за медицинской помощью и тем более – к длительной приверженности лечению. В то же время, являясь «фактором риска» возникновения более грозной патологии – хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), это заболевания требует более пристального внимания как со стороны пациентов, так и со стороны терапевтов. Своевременное и адекватное лечение ХБ – эффективный метод предотвращения развития и прогрессирования обструктивных изменений в бронхах и возникновения ХОБЛ.

В настоящее время проблема ХОБЛ приобретает все большую медицинскую и социальную значимость, что обусловлено широкой распространенностью патологии, высокими показателями инвалидизации и смертности населения при этом заболевании, сложностями в лечении пациентов [1–3].

Обострения ХОБЛ значительно ухудшают качество жизни больных и прогноз заболевания [4]. Частые обострения заболевания способны критически cнижать функциональные респираторные резервы [5], являются фактором риска летального исхода [6]. Обострения ХОБЛ, кроме того, являются затратной статьей расходов системы здравоохранения [7]. Своевременное и эффективное лечение обострений может замедлить прогрессирование заболевания [8, 9]. Традиционная терапия обострения ХОБЛ включает в себя антибиотики, бронхолитические препараты, глюкокортикостероиды и муколитики [1, 2]. Результаты применения различных видов лечения противоречивы и не позволяют рассчитывать на достаточную эффективность этих лекарственных средств при их использования у всех категорий пациентов с ХОБЛ [7].

Цель исследования – изучение эффективности дифференцированного применения антибактериальных лекарственных средств у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями бронхов – ХБ и ХОБЛ.

Материалы и методы
Были обследованы 52 пациента с ХБ и 50 с ХОБЛ, всего – 102 человека. Все они на момент исследования находились в стадии обострения заболевания. Оценивалось влияние дифференцированного лечения на показатели иммунного статуса, выраженности воспалительного процесса в бронхах и общего состояния пациентов.

Критерии включения в исследование: установленный диагноз ХБ и ХОБЛ III–IV стадий, согласно рекомендациям GOLD [7]; наличие ≥2 признаков обострения ХОБЛ по N.R. Anthonisen et al. [16].

Из исследования исключались больные, имевшие в анамнезе бронхиальную астму, атопию и аллергический ринит, сопутствующие хронические заболевания в фазе обострения; пациенты с пневмонией и застойной сердечной недостаточностью; больные, неспособные правильно выполнять дыхательный маневр при тестировании функции внешнего дыхания (ФВД), дети до 18 лет.

Были выделены две группы: пациенты с ХБ (52 человека) и пациенты с ХОБЛ (50 человек) – основная группа; сравнение результатов лечения проводили с группами больных ХБ (30 человек) и ХОБЛ (30 человек), которые получали лечение, не предусматривающее дифференцированного подхода, – группа сравнения. Кроме того, сравнение результатов исследования бронхоальвеолярного лаважа (БАЛЖ) проводилось с группой практически здоровых лиц, не имевших какой-либо патологии со стороны бронхолегочной системы, способной повлиять на результаты исследования, – контрольная группа.

Всем пациентам в процессе лечения проводились общеклиническое обследование, исследование ФВД, фибробронхоскопия (ФБС). Во время ФБС оценивали интенсивность воспаления слизистой оболочки бронхиального дерева, используя классификацию J.M. Lemoine [18]. В жидкости БАЛЖ, полученной при ФБС, изучали клеточный состав, определяли содержание иммуноглобулинов А, М и G (IgА, IgМ и IgG), бактериологический пейзаж. Эффективность лечения больных определяли по выраженности клинических симптомов ХОБЛ в баллах [20] – кашля, одышки, продукции мокроты, количества хрипов над легкими исходно и по окончании курса лечения.

Одышку оценивали по 4-балльной шкале:
0 – отсутствие симптома;
1 – минимальное проявление, не ограничивающее активность;
2 – выраженное проявление, ограничивающее активность,
3 – резкое ограничение активности.

Показатели кашля соотносились с 4-балльной шкалой:
0 – отсутствие симптома;
1 – только утром;
2 – редкие эпизоды (2–3) в течение дня;
3 – частые эпизоды (>3) в течение дня.

Выраженность хрипов определяли по 4-балльной шкале:
0 – отсутствие симптома;
1 – единичные хрипы, исчезающие при покашливании;
2 – единичные, постоянные;
3 – множественные, постоянные.

Количество отделяемой мокроты оценивали по 4-балльной шкале:
0 – отсутствие симптома;
1 – скудное количество; непостоянный симптом;
2 – скудное количество, постоянно;
3 – умеренное количество (<50 мл) в течение дня; 4 – >50 мл в течение дня.

Статистическая обработка результатов проведена при помощи программы Statistica 5.0 (Stat Soft, 1996) с использованием t-критерия Стьюдента.

Результаты и обсуждение
Проведенное исследование пациентов с ХБ и ХОБЛ позволило выделить определенные клинико-
лабораторные характеристики данных больных.

При госпитализации все пациенты страдали кашлем со слизистой или слизисто-гнойной мокротой и
одышкой, у 96,2% выслушивались хрипы в базальных отделах легких, у 40,4% выявлялись лейкоцитоз в крови и повышенная СОЭ. При исследовании ФВД различного характера нарушения легочной вентиляции определялись у 73,1% (38) пациентов c ХБ и у всех больных ХОБЛ, причем в 86,5% случаев – значительной степени выраженности.

В бронхиальном дереве у пациентов с ХБ регистрировалось воспаление I степени интенсивности, у больных с эмфизематозным фенотипом ХОБЛ – I–II степени, у пациентов с бронхитическим фенотипом – II–III степени. Обострение ХОБЛ сопровождалось нарушениями клеточного состава БАЛЖ и показателей местного иммунитета В БАЛЖ пациентов с ХОБЛ по сравнению со здоровыми людьми в среднем было повышено в 1,9 раза общее количество клеток (р < 0,05) и снижено в 2,2 раза количество жизнеспособных клеток (р < 0,05). При изучении цитограммы БАЛЖ пациентов с ХОБЛ было установлено снижение содержания альвеолярных макрофагов (р < 0,05) и увеличение содержания нейтрофилов (р < 0,05). Кроме того, в БАЛЖ пациентов с ХОБЛ по сравнению со здоровыми снижалось содержание IgA, IgG в 1,9–3,4 раза (р < 0,05). У пациентов с ХБ показатели цитограммы БАЛЖ имели менее выраженные отличия по сравнению с группой практически здоровых лиц.

В результате проведенного бактериологического исследования было выявлено, что для пациентов с ХБ в БАЛЖ характерными были находки грамположительных кокковых форм и атипичных микроорганизмов, в основном в виде моноинфекции. Аналогичная картина выявлялась при эмфизематозном фенотипе ХОБЛ. При ХОБЛ с бронхитическим фенотипом бактериологическая картина БАЛЖ была представлена ассоциациями микроорганизмов, среди которых доминировали грамотрицательные энтеробактерии (табл. 1).

Таблица 1. Частота встречаемости пневмотропных бактерий, абс. (%)

БактерииХБ (n = 52)

ХОБЛ бронхитический (n = 38)

ХОБЛ

эмфизематозный (n

= 12)

S. pneumoniae6 (11,5)32 (64,0)

11 (22,0)

St. aureus

2 (4,0)

Neisseria subflavia

9 (18,0)

2 (4,0)

Str. viridans1 (1,9)4 (8,0)

4 (8,0)

Str. anhaemol.1 (1,9)

3 (6,0)

H. influenzae6 (11,5)8 (16,0)

9 (18,0)

Enteroccocus

5 (10,0)

4 (8,0)

Enterobacter

32 (64,0)

E. coli

29 (58,0)

Candida alb.

7 (14,0)

4 (8,0)

Ps. aeruginosae

28 (56,0)

Klebsiella pn.

33 (66,0)

Ассоциации4 (7,7)36 (82,0)

8 (16,0)

На основании полученных данных бактериологического исследования БАЛЖ назначалась дифференцированная антибактериальная терапия. Причем другие лекарственные средства (ингаляционные и системные кортикостероиды, бронхои муколитики назначались всем больным ХОБЛ и ХБ по показаниям).

Так, пациентам с ХБ был назначен кларитромицин (Фромилид) в дозе 250 мг через 12 ч в течение 7 дней, больным с эмфизематозным ХОБЛ – по 500 мг Фромилида через 12 ч в течение 7 – 10 дней. Пациентам с бронхитическим фенотипом ХОБЛ назначались респираторные фторхинолоны, карбапенемы, цефалоспорины III–IV поколений. Состояние больных ХБ оценивалось через 7 дней, ХОБЛ – через 10.

Выбор Фромилида был обусловлен фармакокинетикой и спектром действия лекарственного средства: хорошей всасываемостью из желудочно-кишечного тракта; биодоступностью 55% при приеме внутрь; особенностью основного метаболита – 14-гидроксикларитромицина, обладающего выраженной активностью в отношении Haemophilus influenzae; достижением максимальной плазменной концентрации менее чем через
3 ч и концентрации в бронхолегочной ткани, почти в 10 раз превышающей таковую в сыворотке.

Анализ результатов лечения показал, что в группе больных ХБ, получавших дифференцированное назначение антибактериальных средств, кашель сохранялся у 52,0%, выделение мокроты – у 44,0%, одышка
– у 48,0%, хрипы в легких – у 12,0% пациентов. В группе больных, не применявших антибактериальное лечение или применявших его без учета вероятного возбудителя, кашель и одышка продолжали
регистрироваться через 10 дней в 74,1%, выделение мокроты – в 70,3%, хрипы в легких – в 77,8% случаев. Кроме того, после применения дифференцированного антимикробного лечения у больных ХОБЛ
регистрировались менее выраженные показатели, характеризующие интенсивность клинических симптомов заболевания (табл. 2): в сопоставлении с группой сравнения в 1,4–1,5 раза были меньше интенсивность одышки и кашля, хрипов в легких и количество выделяемой мокроты (р < 0,05).

Таблица 2. Влияние дифференцированных схем лечения на динамику респираторных симптомов у больных ХБ и ХОБЛ

Характер проводимого лечения отразился и на показателях ФВД. В наибольшей степени
дифференцированный подход к терапии оказался эффективным у больных ХБ и ХОБЛ с эмфизематозным вариантом (табл. 3, 4).

СимптомХБ (n = 52)ХОБЛ эмфизематозный (n =12)

ХОБЛ бронхитический (n =

38)

 до леченияпосле лечениядо леченияпосле лечениядо леченияпосле лечения
Кашель, баллы2,45 ± 0,131,21 ± 0,20*, **2,46 ± 0,121,52 ± 0,18*, **6,78 ± 2,614,12 ± 0,32*, **
Одышка, баллы2,35 ± 0,141,28 ± 0,22*, **7,88 ± 2,126,78 ± 1,458,34 ± 2,068,03 ± 1,34*, **
Хрипы, баллы2,41 ± 0,150,89 ± 0,19*, **2,39 ± 0,131,39 ± 0,18*, **4,0 ± 0,04,0 ± 0,0*, **
Продуктивность мокроты, баллы2,58 ± 0,191,10 ± 0,22*, **2,59 ± 0,191,54 ± 0,23*, **3,4 ± 0,33,0 ± 0,02

Таблица 3. Значения основных спирометрических показателей у больных ХБ и ХОБЛ основных групп

Показатель

ХБ

(n = 52)

ХОБЛ эмфизематозный

(n = 12)

ХОБЛ бронхитический

(n = 38)

 до леченияпосле лечениядо леченияпосле лечениядо леченияпосле лечения
ОФВ1,%73,3 ± 6,789,6 ± 4,152,8 ± 4,758,4 ± 4,932,3 ± 7,635,7 ± 3,3
ТТ,%66,1 ± 5,470,3 ± 6,767,0 ± 3,968,4 ± 5,370,8 ± 1,268,2 ± 4,1
МОС50,%68,5 ± 8,166,3 ± 6,465,1 ± 4,061,4 ± 4,048,5 ± 4,959,4 ± 3,8
МОС75,%61,4 ± 3,764,1 ± 2,444,6 ± 4,848,9 ± 2,322,3 ± 5,125,7 ± 4,2
СОС25–75,%54,7 ± 4,864,5 ± 2,842,8 ± 5,156,0 ± 4,124,3 ± 8,129,3 ± 6,1
Евд, л3,2 ± 0,83,3 ± 1,22,4 ± 0,42,6 ± 0,81,7 ± 0,32,1 ± 0,4

Таблица 4. Результаты 6-минутного шагового теста у больных ХБ и ХОБЛ основных групп

ПоказательХБ (n = 52)

ХОБЛ эмфизематозный (n =

12)

ХОБЛ бронхитический (n = 38)
до леченияпосле лечениядо леченияпосле лечениядо леченияпосле лечения
v, км/ч4,76 ± 0,044,61 ± 0,012,90 ± 0,042,2 ± 0,051,56 ± 0,032,08 ± 0,07
L, м476,3 ± 6,6460,4 ± 58,4390,5 ± 25,5420,1 ± 15,5156,5 ± 12,0208,1 ± 14,4
Борг0 → 0,8 ± 0,80 → 0

8,8 ± 1,1 →

8,1 ± 1,6

8,4 ± 0,4 →

7,4 ± 1,2

8,6 ± 1,7 →

8,9 ± 2,4

8,6 ± 0,8 →

7,1 ± 0,4

После проведенного лечения с учетом выделенного возбудителя у больных ХБ и ХОБЛ в основных группах повысились основные показатели, характеризующие бронхиальную проходимость (табл. 3). В группе сравнения динамика показателей ФВД была не столь выраженной (табл. 5) (p > 0,05). При анализе субъективных ощущений дыхательного дискомфорта при выполнении физической нагрузки (6-минутный шаговый тест) наиболее значимые различия до и после лечения были достигнуты у пациентов с эмфизематозным фенотипом ХОБЛ в основной группе (табл. 4, 5).

В ходе лечения у пациентов обеих групп отмечалась тенденция к уменьшению интенсивности воспаления слизистой оболочки бронхов. Противовоспалительный эффект был более выраженным у больных ХБ основной группы. Так, в результате анализа данных бронхологического исследования у 59,6% (31 человек) пациентов с ХБ основной группы выявлялось воспаление I степени интенсивности, в группе сравнения воспаление сохранялось у 83,3% (25 человек). У 50% больных ХОБЛ с эмфизематозным фенотипом основной группы активность воспаления в бронхах выявлялась на уровне I степени, у остальных – I–II степени, в группе сравнения были получены аналогичные данные. У пациентов с ХОБЛ с бронхитическим фенотипом также не было получено достоверных различий в активности воспалительного процесса в основной группе и группе сравнения.

Таблица 5. Значения основных спирометрических показателей у больных ХБ и ХОБЛ групп сравнения

ПоказательХБ (n = 30)

ХОБЛ эмфизематозный (n =

10)

ХОБЛ бронхитический (n =

20)

 до леченияпосле лечениядо леченияпосле лечениядо леченияпосле лечения
ОФВ1,%68,3 ± 5,476,0 ± 6,654,8 ± 3,356,4 ± 6,830,8 ± 6,633,7 ± 4,1
ТТ,%69,3 ± 5,178,3 ± 4,165,2 ± 4,863,9 ± 4,756,8 ± 7,764,9 ± 2,9
МОС50,%61,2,5 ± 4,264,4 ± 5,163,5 ± 3,669,3 ± 4,842,6 ± 5,356,7 ± 8,8
МОС75,%55,3 ± 4,853,1 ± 5,941,8 ± 3,644,2 ± 6,323,4 ± 9,228,7 ± 6,4
СОС25–75,%60,2 ± 4,364,4 ± 8,244,3 ± 6,248,2 ± 5,530,2 ± 7,639,1 ± 5,8
Евд, л3,0 ± 0,53,2 ± 1,02,4 ± 0,92,5 ± 0,71,8 ± 0,72,2 ± 0,6
v, км/ч4,5 ± 0,214,98 ± 0,922,33 ± 0,092,4 ± 0,231,68 ± 0,212,0 ± 0,34
L, м451,4 ± 54,6498,3 ± 64,2233,8 ± 12,5240,1 ± 14,3168,7 ± 26,6199,4 ± 8,5
Борг0 → 0,6 ± 0,50 → 0

7,5 ± 1,1 →

7,5 ± 1,6

8,0 ± 0,2 →

7,0 ± 1,2

8,2 ± 1,7 →

9,3 ± 2,4

8,3 ± 0,8 →

8,9 ± 0,4

Таблица 6. Клеточный состав БАЛЖ и показатели местного иммунитета у больных ХБ и ХОБЛ
основной группы

Показатель

ХБ

ХОБЛ эмфизематозный ХОБЛ бронхитический
 до леченияпосле лечениядо леченияпосле лечениядо леченияпосле лечения
Общее количество клеток, 105/мл1,5 ± 0,071,00 ± 0,13*2,12 ± 0,33*1,9 ± 0,56*1,96 ± 0,33*1,57 ± 0,23
Жизнеспособные клетки, %93,4 ± 1,25102,1 ± 2,33*94,43 ± 2,09*96,12 ± 3,02*41,64 ± 4,02*

47,54 ±

3,33

Альвеолярные макро-фаги, %93,56 ± 1,3197,45 ± 4,33*101,23 ± 4,15*103,45 ± 5,09*47,54 ± 1,72*

45,12 ±

4,34*

Нейтрофилы, %13,5 ± 0,5711,5 ± 0,44*11,67 ± 0,13*40,98 ± 0,66*47,98 ± 2,54*

41,43 ±

3,12*

IgA, г/л0,048 ± 0,0080,058 ± 0,004*0,040 ± 0,005*0,045 ± 0,007*0,025 ±0,003*0,031 ±0,002
IgG, г/л0,25 ± 0,060,57 ± 0,04*0,19 ± 0,040,21 ± 0,06*0,12 ± 0,02*0,15 ± 0,04

*P < 0,05.

 Клинический эффект терапии с использованием дифференцированных схем сопровождался улучшением клеточного состава БАЛЖ и показателей местного иммунитета (табл. 6). На фоне лечения в БАЛЖ у больных основной группы по сравнению с исходными данными снизилось общее количество клеток, нейтрофилов, повысилось число жизнеспособных клеток и альвеолярных макрофагов. Кроме того, увеличилось содержание IgA и IgG. У пациентов с ХОБЛ в группе сравнения клеточный состав и цитограмма БАЛЖ не отличались достоверно от таковых в основной группе. Однако у пациентов с ХБ в группе сравнения не было получено значимых различий при сравнении результатов до и после лечения, кроме того, уровень IgA и IgG в надосадочной жидкости был ниже, чем в основной группе (р < 0,05).

Таким образом, у больных ХБ и ХОБЛ, получавших в комплексном лечении дифференцированные схемы антибактериальной терапии, по сравнению с пациентами, терапия которым назначалась без учета предполагаемого возбудителя, положительная динамика клинических симптомов заболевания, показателей местного иммунитета и клеточного состава БАЛЖ была более выраженной.

Анализируя полученные результаты, следует отметить, что при обострении ХОБЛ особенно важными факторами, определяющими прогноз заболевания, становятся воспаление дыхательных путей и скопление слизи в просвете бронхов – факторы, способствующие колонизации микроорганизмов и инфицированию стерильных в норме отделов респираторного тракта [21]. Один из ведущих механизмов формирования воспаления в бронхах и его персистирующего течения – нарушения местного иммунитета [1]. В этих условиях у больных ХБ и ХОБЛ оправданно использование антибактериальных препаратов с направленным действием в отношении предполагаемого возбудителя. Как показали наши исследования, использование кларитромицина (Фромилид) у пациентов с ХБ и эмфизематозным фенотипом ХОБЛ в комплексной терапии обострений оказывало выраженное противовоспалительное действие, а лица с бронхитическим фенотипом ХОБЛ нуждаются в применении в комплексном терапевтическом воздействии антибактериальных средств, активных в отношении энтеробактерий и резистентных грамположительных микроорганизмов.
Выводы:
1. У больных ХОБЛ и в меньшей степени у пациентов с ХБ обострение заболевания сопровождается нарушением клеточного состава и изменением в иммунном статусе БАЛЖ.
2. Применение дифференцированных схем антибактериального воздействия при обострении ХБ и ХОБЛ
способствует уменьшению активности воспаления в респираторном тракте, улучшает клеточный состав БАЛЖ и состояние местного иммунитета, повышает качество жизни пациентов, что выражается в уменьшении «дыхательного дискомфорта» и увеличении толерантности к физическим нагрузкам.
3. Этиологически обоснованное использование антибактериальных средств в терапии обострений ХБ и
ХОБЛ проводится в комплексном терапевтическом воздействии с применением бронхои муколитиков, системных и ингаляционных кортикостероидов, оксигенотерапии и санационных мероприятий.

Лаптева Е.А., Лаптева И.М.

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск, РНПЦ пульмонологии и фтизиатрии, Минск

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких / под ред. А. Н. Кокосова. – СПб.: Лань; 2002. – 288 с.
2. Респираторная медицина / под ред. А. Г. Чучалин. – М.: Гэотар-Медиа, 2007. – Т. 1. – 800 с.
3. Vandervoorde J., Verbanck S., Gijssels L. et al. // Respir. Med. – 2007. – Vol. 101. – P. 525–530.
4. Langsetmo L., Platt R.W., Ernst P., Bourbeau J. // Amer. J. Crit. Care Med. – 2008. – Vol. 177, N 4. – P. 396–401.
5. Donaldson G.C., Seemungal T.A.R., Bhowmik A., Wedzi-cha J.A. // Thorax. – 2002. – Vol. 57, N 10. – P. 847–852.
6. McGhan R., Radcliff T., Fish R. et al. // Chest. – 2007. – Vol. 132, N 6. – P. 1748–1755.
7. Global initiative for chronic obstructive lung disease. Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI / WHO workshop report: updated 2006.
8. ВизельИ.Ю., ШмелевЕ.И., ВизельА.А. // Пульмонология. – 2008. – № 4. – С. 41–46.
9. Авдеев С.Н., Нуралиева Г.С., Батын С.З. и др. // Пульмонология. – 2007. – № 3. – С. 56–65.
10. Hasegawa I., Niisato N., Iwasaki Y., Marunaka Y. // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2006. – Vol. 343, N 2.– P. 475–482.
11. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. – М.: Астра-ФармСервис, 2003. – 1488 с.
12. Yang B., Yao D.F., Ohuchi M. et al. // Eur. Respir. J. – 2002. – Vol. 19, N 5. – P. 952–958.
13. Gibbs B.F., Schmutzler W., Vollrath I.B. // Inflamm. Res. – 1999. – Vol. 48, N 2. – P. 86–93.
14. Paganin F., Bouvet O., Chanez P. et al. // Biopharm. Drug Dispos. – 1995. – Vol. 16. – P. 393–401.
15. Stetinova V., Herout V., Kvetina J. // Clin. Exp. Med. – 2004. – Vol. 4, N 3. – P. 152–158.
16. Anthonisen N.R., Manfreda J., Warren C.P.W. Intern. Med. – 1987. – Vol. 106. – P. 196–204.et al. // Ann.
17. Герасин В.А. Эндоскопические методы исследования // Болезни органов дыхания: рук-во для врачей. – М.: Медицина, 1989. – Т. 1. – C. 339–358.
18. Lemoine J.M. // Internist. – 1971. – Vol. 12. – P. 430–436.
19. Mancini G., Garbonara A., Heremans G. // Immunochemestry. – 1965. – Vol. 2, N 3. – P. 235–254.
20. Куницына Ю.Л., Шмелев Е.И. // Пульмонология. – 2003. – № 2. – C. 111–116.
21. Burnett D., Stockley R.A. // Thorax. – 1981. – Vol. 36. – P. 512–516.

Статья опубликована в журнале «Медицинские новости», 2012, №10.
Источник: www.mednovosti.by

Комментировать

Нажмите для комментария

Здравствуйте,
Выйти

Мы на Facebook