Неврология Общая практика - семейная медицина

Эффективность и кардиоваскулярная безопасность амтолметин гуацила (найзилат) в лечении больных анкилозирующим спондилитом (болезнь Бехтерева)

Гайдукова И.З., Ребров А.П., Апаркина А.В., Хондкарян Э.В.

ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Минздрава России

Резюме. НПВП являются препаратами, назначаемыми больным анкилозирующим спондилитом (АС) длительно, в связи с чем изучение их эффективности и безопасности представляется особенно актуальным. Целью настоящего исследования явилась оценка сердечно-сосудистой безопасности и эффективности амтолметин гуацила у больных анкилозирующим спондилитом с наличием интенсивной боли в нижней части спины.

Материалы и методы. В исследование включено 48 пациентов с достоверным АС (средний возраст 38,2±7,2 лет, мужчины – 26 (54,16%) и оценкой боли  нижней части спины в 4 и более балла по ВАШ. 20 пациентов не имели исходно артериальной гипертензии, 28 – имели контролируемую артериальную гипертензию на момент вступления в исследование. Пациенты обеих групп получали амтолметин гуацил в суточной дозе 1800 мг в течение 14 дней с последующим назначением 600 в сутки в течение 16 дней (деэскалационная схема терапии). Оценивали число пациентов, достигших уменьшения интенсивности боли в нижней части спины на 2 и более пункта по ЧРШ на неделе 2, оценивали кардиоваскулярную безопасность – появление впервые возникшей стенокардии, фатального или нефатального инфаркта миокарда или внезапной коронарной смерти, острого нарушения мозгового кровообращения, фатального или нефатального инфаркта мозга в период исследования. Трижды зафиксированное повышение клинического артериального давления на 20 и более мм рт. ст. относительно исходных показателей (день 1) в период исследования считалось первичной конечной точкой. Результаты. Показано снижение боли в нижней части спины на второй неделе  у 41 из 48 пациентов, достигнутый результат сохранялся к неделе 4. Сердечно-сосудистые события зафиксированы не были, за исключением появления/дестабилизации артериального давления к неделе 2 у 6 (12,5%) пациентов (у 4 без гипертензии и у 2 с предшествующей гипертензией).

Выводы: Амтолметин гуацил в дозе 1800 мг в сутки позволяет эффективно уменьшить боли в спине у пациентов анкилозирующим спондилитом. Применение 600 мг амтолметин гуацила позволяет сохранить клинический результат, достигнутый при применении высоких доз препарата у больных АС. Сердечно-сосудистых событий при применении амтолметин гуацила в течение 30 суток  не зафиксировано, за исключением артериальной гипертензии. У части больных с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (имеющих повышенную массу тела, отягощенную наследственность по артериальной гипертензии и ИБС,  курильщиков) применение высоких доз амтолметил гуацила вызвало появление/дестабилизацию артериального давления к неделе 2, потребовавшую назначения/коррекции антигипертензивной терапии, но не отмену НПВП.

Ключевые слова: анкилозирующий спондилит, боль в нижней части спины, нестероидные противовоспалительные препараты, амтолметин гуацил, сердечно-сосудистая безопасность, артериальная гипертензия.

  1. Введение. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются препаратами первой линии в лечении анкилозирующего спондилита (АС) [1, 2]. Причем в отличие от других заболеваний позвоночника и суставов, требующих назначения противовоспалительной терапии, при АС НПВП назначаются длительно, в постоянном режиме [3]. Подобный подход обусловлен показанной для НПВП способностью замедлять рентгенографическое прогрессирование болезни именно при применении длительно в постоянном режиме [4, 5]. Обсуждается возможность назначения НПВП при АС даже при отсутствии боли и скованности. Вместе с тем, постоянный режим применения НПВП при АС может ассоциироваться с развитием класс-специфических нежелательных явлений, среди которых наибольшего внимания заслуживают осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта [6], сердечно-сосудистой системы [7, 8] и почек. Для уменьшения риска желудочно-кишечных осложнений в клинической практике до недавнего времени применяли две основные тактики – назначение неселективных ингибиторов циклооксигеназы 2 с ингибиторами протонной помпы либо – селективных ингибиторов циклооксигеназы 2 с /без ингибиторами протонной помпы. В 2013 г. в РФ зарегистрирован препарат из группы НПВП амтолметин гуацил (найзилат®, dr.Reddy’s Laboratories, LTD), обладающий самостоятельной гастропротективной активностью, обусловленной активацией желудочной NO-синтетазы, что расширило возможности врачей в предупреждении желудочно-кишечных осложнений [9-12]. Вместе с тем неизвестна эффективность лечения амтолметин гуацилом (АТГ) больных с анкилозирующим спондилитом и его кардиоваскулярная безопасность [13]. Целью настоящего исследования явилась оценка сердечно-сосудистой безопасности и эффективности амтолметин гуацила у больных анкилозирующим спондилитом с наличием интенсивной боли в нижней части спины.
  2. Материалы и методы. В настоящей статье представлены промежуточные результаты научной программы КОРОНА — ЭффеКтивность и кардиОваскулярная безопасность пРименения амтОлметина гуацила у пациеНтов с хронической болью в нижней части спины и контролируемой Артериальной гипертензией (КОРОНА) – 12-недельное, проспективное, открытое исследование – регистрационный номер ЕГИСУ 115021010143 от 10.02.2015 г. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России.

В исследование включены 48 пациентов в возрасте старше 18 лет, отвечающие модифицированным Нью-Йоркским критериям анкилозирующего спондилита, и подписавшие форму информированного согласия на включение в исследование [14]. Критерием включения в исследование являлось наличие боли в нижней части спины, оцениваемой по визуальной аналоговой шкале в 4.0 и более балла. Допускалось наличие контролируемой артериальной гипертензии. Если пациент принимал глюкокортикоиды, то доза (эквивалентная преднизолону) не должна была превышать 10 мг в сутки и должна быть стабильной в течение двух или более недель, предшествовавших исходному визиту (день 1).

Если пациент принимал метотрексат, сульфасалазин, антигипертензивные препараты, то доза этих препаратов должна быть стабильной в течение 4-х и более недель, предшествовавших исходному визиту (день 1). Если пациент принимал анальгетики, то доза должна быть стабильной в течение недели, предшествовавшей исходному визиту (день 1). В исследование не включали беременных и кормящих женщин; больных с болью нижней частью спины травматического характера или с острой болью в нижней части спины (продолжительностью менее 3-х месяцев); пациентов, участвовавших в других клинических исследованиях в период меньший, чем 4 недели или 5 продолжительностей периода полувыведения применявшегося препарата (по принципу, что больше) до исходного визита (день 1); пациентов, получавших лечение внутривенными, внутримышечными или интра/периартикулярными глюкокортикоидами за 4 и менее недели до скрининга. Критерием невключения в исследование являлось наличие язвы пищевода, желудка, 12-перстной кишки или кишечника или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, ишемической болезни сердца, стенокардии, инфаркта миокарда или мозга, преходящих нарушений мозгового кровообращения, сердечной недостаточности (NYHA III-IV), больших хирургических вмешательств (например, на грудной и брюшной полостях) в период времени меньший, чем 12 недель до скрининга, воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения, нарушений свертываемости крови, почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.), прогрессирующих заболеваний почек, подтвержденной гиперкалиемии, врожденного дефицита лактазы, непереносимости лактозы, глюкозно-галактозной мальабсорбции, дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Наличие любой активной вирусной, бактериальной или грибковой инфекции на момент обследования, наличие интеркуррентных, клинически значимых инфекционных заболеваний в анамнезе, а также инфекций, потребовавших применения антибактериальной терапии менее, чем за 4 недели до исходного визита (1 день), хронических инфекций, таких как вирусный гепатит B или C, ВИЧ – инфекция, наличие первичного или вторичного иммунодефицита, прием антикоагулянтов, двух дезагрегантов явились критериями невключения в исследование. Пациенты с наличием в анамнезе острых психических заболеваний, которые могли повлиять на способность пациента понимать требования исследования, наличие фибромиалгии, алкогольной зависимости или употребления наркотических веществ в течение 12 месяцев, предшествовавших исследованию, вакцинация живыми вакцинами менее чем за 12 недель до исходного визита (день 1), наличие гиперчувствительности к любому компоненту исследуемого препарата, снижение гемоглобина <85 г/л; числа нейтрофилов <2.000 / мкл, числа тромбоцитов <125.000 / мкл, глюкоза крови натощак ≥ 7.0 ммоль/л, креатинин сыворотки крови> 140 мкмоль/л для женщин или 160 мкмоль/л для мужчин, повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) или щелочной фосфатазы (ЩФ) или гамма-глутамил-транспептидазы (ГГТП) более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы являлись критериями невключения в исследование. Наличие указаний на наличие бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких или на гиперреактивность бронхов, поллиноз, наличие любой другой тяжелой неконтролируемой патологии желудочно-кишечного тракта, печеночной, мочевыделительной, дыхательной, сердечно-сосудистой, нервной или эндокринной систем являлось критерием невключения в исследование.

Все пациенты были разделены на две группы по признаку наличия артериальной гипертензии, контролируемой при помощи амлодипина (28 человек, группа 1), или отсутствия артериальной гипертензии (20 человек, группа 2). Пациенты обеих групп  получали амтолметин гуацил в суточной дозе 1800 мг в течение 14 дней с последующим назначением 600 мг в сутки  в течение 16 дней (деэскалационная схема терапии). Первичной конечной точкой при оценке эффективности АТГ явилось число пациентов, достигших уменьшения интенсивности боли в нижней части спины на 2 и более пункта по ЧРШ на неделе 2, при оценке кардиоваскулярной безопасности – появление впервые возникшей стенокардии, фатального или нефатального инфаркта миокарда или внезапной коронарной смерти, острого нарушения мозгового кровообращения, фатального или нефатального инфаркта мозга в период исследования. Трижды зафиксированное повышение клинического артериального давления на 20 и более мм рт. ст. относительно исходных показателей (день 1) в период исследования считалось первичной конечной точкой. Вторичные конечные точки для оценки эффективности  —  улучшение общей оценки боли, ночной боли по данным числовых рейтинговых шкал (ЧРШ) на неделях 2, 4, при оценке кардиоваскулярной безопасности — усиление антигипертензивной терапии как за счет увеличения дозы принимаемого ранее препарата, так и за счет добавления к лечению новых антигипертензивных препаратов в период исследования.

Статистический анализ выполнен с применением ППП Statistica SPSS17.

III.             Результаты. Средний возраст пациентов на момент вступления в исследование составил 38,2±7,2 лет, мужчины – 26 (54,16%). Средний возраст лиц с артериальной гипертензией – 43,4±8,3 года, мужчины – 17 (60,7%), без артериальной гипертензии – 37,8±8,8 лет, мужчины – 9 (45%). Длительность заболевания у всех больных – 10,2±5,5 лет, больных с артериальной гипертензией – 12,1±6,7 лет, без гипертензии – 8,8±7,2 лет. По возрасту и полу пациенты обеих групп сопоставимы.

Исходно оценка боли в нижней части спины по ВАШ составила – 5,7±2,2 см, у больных с гипертензией – 6,2 ±1,8 см, без гипертензии – 5,9 ± 2,2 см, p>0,05 для  всех.

Первичной конечной точки (уменьшение боли на 2 и более пункта) достиг 41 пациент из 48 (16 больных без артериальной гипертензии и 25 с гипертензией). Боль в нижней части спины на неделе 2 составила 3,2 ± 1,1 (3,4 ± 0,9 при гипертензии и 3,5 ± 0,8 без гипертензии), на неделе 4 – 3,3 ± 0,76 (3,2 ± 0,8 при гипертензии и 3,2 ± 0,65 без гипертензии), различия всех показателей недели 2 и 4 статистически значимо отличаются от исходных (p<0,05), различия показателей недели 2 и 4 различаются недостоверно (p>0,05).

За 30 дней исследования не было зафиксировано появление впервые возникшей стенокардии, фатального или нефатального инфаркта миокарда, внезапной коронарной смерти, острого нарушения мозгового кровообращения, фатального или нефатального инфаркта мозга. У 6 (12,5%) пациентов из 48 имело место дестабилизация артериального давления к неделе 2: у 4 пациентов, не имевших гипертензии в анамнезе, и у 2 пациентов с контролируемой исходно артериальной гипертензией. Всем пациентам выполнена коррекция/назначение гипотензивной терапии, отмены АТГ не потребовалось. Изменения / назначения антигипертезивной терапии после недели 2 не требовалось.

У пациентов с впервые возникшей гипертензией имелись повышенный ИМТ (средний ИМТ – 28,1 кг/м2), отягощенная наследственность по артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца, все пациенты с дестабилизацией артериального давления курили. Пациенты, у которых не развились кардиоваскулярные осложнения, были моложе тех пациентов, у которых  они были выявлены (34,66±7,4  и 44,3±8,8 года, соответственно); имели меньший ИМТ – 24,4 кг/м2 (p<0.05 для всех). Интересно, что клинически повышение артериального давления (АД) ощущал только один пациент с впервые диагностированной артериальной гипертензией, для остальных пациентов повышение АД было установлено в результате планового мониторинга артериального давления.

Исходное систолическое АД составило 123±11,2 мм рт. ст., через 2 недели – 124,5 ±12,1 мм рт.ст., через 4 недели – 124,2 мм рт.ст. В группе больных с артериальной гипертензией исходно систолическое АД составляло 127±11,2 мм рт.ст., в группе пациентов без гипертензии – 123,1±6,7 мм рт.ст. Через 2 недели в группе пациентов с артериальной гипертензией систолическое давление составило – 126 ± 12,1 мм рт. ст., через 4 недели – 125,2 мм рт.ст. В группе без гипертензии АД через 2 недели составило 123,6±9,1 мм рт. ст., через 4 недели – 121 ± 8,8 мм рт. ст.

Исходное диастолическое АД составило 77±7,2 мм рт. ст., через 2 недели – 74,5 ± 6,1 мм рт.ст., через 4 недели – 71,2 мм рт. ст.

  1. Обсуждение. Нестероидные противовоспалительные препараты высокоэффективны в лечении анкилозирующего спондилита [15-17]. Причем современные исследования показывают равную эффективность всех существующих препаратов [18]. В этой связи показанная нами клиническая эффективность амтолметин гуацила являлась ожидаемой и предсказуемой. Вместе с тем, имеются исследования, показывающие как большую эффективность высоких доз НПВП при АС, так и равную их эффективность [19]. Ранее,  на примере эторикоксиба,  мы показали эффективность разных режимов дозирования НПВП у больных АС [20, 21]. В настоящем исследовании была применена другая схема лечения больных АС – деэскалационная схема применения НПВП. В нашем исследовании впервые было показано, что после достижения в ходе лечения клинического улучшения положительный результат в дальнейшем можно эффективно поддерживать с применением более низких доз препарата. Применение более низких доз потенциально может ассоциироваться с меньшим риском развития осложнений (для ряда НПВП была ранее показана дозозависимость осложнений, развивающихся со стороны  ЖКТ и сердечно-сосудистой системы) и фармакоэкономической выгодой. Вместе с тем, поддерживающую терапию низкими дозами НПВП после интенсивной начальной терапии (деэскалационная схема) ранее не применял никто.

Другим аспектом работы явилось изучение сердечно-сосудистой безопасности амтолметин гуацила, в том числе и у больных с контролируемой артериальной гипертензией. Подобная постановка вопроса обусловлена тем, что каждая молекула НПВП обладает собственным профилем сердечно-сосудистой безопасности, а каждое ревматическое заболевание характеризуется собственным сердечно-сосудистым риском [22-24]. Известно, что эторикоксиб и диклофенак натрия обладают большим сердечно-сосудистым риском, чем целекосиб или напроксен, а больные анкилозирующим спондилитом – большим сердечно-сосудистым риском, чем их здоровые ровесники [22]. При применении в течение двух недель высоких доз амтолметин гуацила у больных АС сердечно-сосудистых событий (инфаркты миокарда и мозга, внезапная сердечная смерть, появление или нарастание сердечной недостаточности) нами не зафиксировано. Вместе с тем у ряда пациентов (12,5%) имело место дестабилизация артериального давления на высокодозной терапии амтолметин гуацила, потребовавшее коррекции лечения, но не отмены препарата. Тот факт,  что 5 из 6 пациентов не ощущали повышения артериального давления может свидетельствовать о существовавшей у них ранее гипертензии, выявленной в ходе мониторинга.

Более того, хотя различия не достигли статистической значимости, дестабилизация АД чаще встречалась у пациентов без гипертензии, чем у пациентов, уже получавших лечение по поводу гипертензии. Впервые диагностированная гипертензия выявлялась у больных АС с большим сердечно-сосудистым риском – у пациентов старшего возраста, курильщиков с отягощенной наследственностью по артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца. Нуждается в обсуждении тот факт, что после двухнедельной терапии артериальное давление оставалось стабильным у всех пациентов, что в нашем исследовании может быть как следствием уменьшения дозы препарата, так и признаком того, что первые две недели лечения НПВП являются самыми опасными для дестабилизации АД, и пациенты нуждаются в более тщательном его мониторинге именно в этот период.

Выводы.

  1.   Амтолметин гуацил в дозе 1800 мг в сутки позволяет эффективно уменьшить боли в спине у пациентов анкилозирующим спондилитом.
  2.   Применение 600 мг амтолметин гуацила позволяет сохранить клинический результат, достигнутый при применении высоких доз препарата у больных АС.
  3.   Сердечно-сосудистых событий при применении амтолметин гуацила в течение 30 суток нами не зафиксировано.
  4.   У части больных с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (имеющих повышенную массу тела, отягощенную наследственность по артериальной гипертензии и ИБС, и курильщиков) применение высоких до амтолметил гуацила вызвало появление/дестабилизацию артериального давления, потребовавшую назначения/коррекции гипотензивной терапии, но не отмену НПВП.
  5. Заключение. Амтолметин гуацил в краткосрочной перспективе является эффективным средством для лечения боли в нижней части спины у больных анкилозирующим спондилитом, в том числе и при наличии контролируемой артериальной гипертензии. Пациенты с наличием высокого сердечно-сосудистого риска нуждаются в мониторинге артериального давления как минимум в первые две недели лечения и при применении высоких доз препарата. Средне- и долгосрочная клиническая эффективность и безопасность амтолметин гуацила нуждается в изучении, как и способность препарата влиять на метаболизм костной ткани и прогрессирование структурных изменений.
  6. Список литературы.
  7. Rohekar, S., et al., 2014 Update of the Canadian Rheumatology Association/spondyloarthritis research consortium of Canada treatment recommendations for the management of spondyloarthritis. Part I: principles of the management of spondyloarthritis in Canada. J Rheumatol, 2015. 42(4): p. 654-64.
  8. Mandl, P., et al., EULAR recommendations for the use of imaging in the diagnosis and management of spondyloarthritis in clinical practice. Ann Rheum Dis, 2015. 74(7): p. 1327-1339.
  9. Poddubnyy, D., et al., Elevated serum level of the vascular endothelial growth factor predicts radiographic spinal progression in patients with axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis, 2014. 73(12): p. 2137-43.
  10. Poddubnyy, D., et al., Influence of NSAIDs intake on the radiographic spinal progression over two years in patients with early axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis, 2011. 70(Suppl3): p. 128.
  11. Poddubnyy, D., et al., Rates and predictors of radiographic spinal progression over two years in patients with early axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis, 2011. 70(Suppl3): p. 327.
  12. Layton, D., et al., Evaluation of risk profiles for gastrointestinal and cardiovascular adverse effects in nonselective NSAID and COX-2 inhibitor users: a cohort study using pharmacy dispensing data in The Netherlands. Drug Saf, 2008. 31(2): p. 143-58.
  13. Ljungman, C., et al., 7b.02: The Association between Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs and Blood Pressure Control in Hypertensive Patients and the Relation to Gender. J Hypertens, 2015. 33 Suppl 1: p. e92.
  14. Tsai, W.C., et al., Long-term frequent use of non-steroidal anti-inflammatory drugs might protect patients with ankylosing spondylitis from cardiovascular diseases: a nationwide case-control study. PLoS One, 2015. 10(5): p. e0126347.
  15. Jajic, Z., et al., Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with celecoxib in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol, 2005. 23(6): p. 809-18.
  16. Coruzzi, G., et al., Gastroprotective effects of amtolmetin guacyl: a new non-steroidal anti-inflammatory drug that activates inducible gastric nitric oxide synthase. Dig Liver Dis, 2002. 34(6): p. 403-10.
  17. Riezzo, G., M. Chiloiro, and S. Montanaro, Protective effect of amtolmetin guacyl versus placebo diclofenac and misoprostol in healthy volunteers evaluated as gastric electrical activity in alcohol-induced stomach damage. Dig Dis Sci, 2001. 46(8): p. 1797-804.
  18. Lazzaroni, M., A. Anderloni, and G. Bianchi Porro, The effects on gastroduodenal mucosa of a new nonsteroidal anti-inflammatory drug, amtolmetin-guacyl, versus piroxicam in healthy volunteers: a short-term, double-blind, endoscopically controlled study. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2001. 13(7): p. 833-9.
  19. Anwar, A., I. John Anwar, and P. Delafontaine, Elevation of cardiovascular risk by non-steroidal anti-inflammatory drugs. Trends Cardiovasc Med, 2015.
  20. van der Linden, S., H.A. Valkenburg, and A. Cats, Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum, 1984. 27(4): p. 361-8.
  21. Smolen, J.S., et al., Treating spondyloarthritis, including ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis, to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis, 2014. 73(1): p. 6-16.
  22. Sieper, J., et al., Efficacy and safety of infliximab plus naproxen versus naproxen alone in patients with early, active axial spondyloarthritis: results from the double-blind, placebo-controlled INFAST study, Part 1. Ann Rheum Dis, 2014. 73(1): p. 101-7.
  23. Song, I.H., et al., Benefits and risks of ankylosing spondylitis treatment with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum, 2008. 58(4): p. 929-38.
  24. Braun, J., et al., 2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, 2011. 70(6): p. 896-904.
  25. van der Heijde, D., et al., Etanercept 50 mg once weekly is as effective as 25 mg twice weekly in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, 2006. 65(12): p. 1572-7.
  26. Gaydukova, I.Z. and A.P. Rebrov, [Efficiency and safety of different etoricoxib regimens in patients with axial spondyloarthritis, including ankylosing spondylitis]. Ter Arkh, 2015. 87(3): p. 77-82.
  27. Gaidukova, I.E., et al., [Etoricoxib in the treatment of active sacroiliitis in patients with axial spondyloarthritis, including ankylosing spondylitis]. Ter Arkh, 2014. 86(12): p. 42-7.
  28. Poddubnyi, D.A. and A.P. Rebrov, [Routine and new risk factors for cardiovascular diseases in patients with ankylosing spondylitis (Bechterev’s disease)]. Ter Arkh, 2007. 79(5): p. 20-4.
  29. Rebrov, A.P. and N.M. Nikitina, [Risk factors of cardiovascular diseases in patients with rheumatoid arthritis]. Klin Med (Mosk), 2008. 86(2): p. 56-9.
  30. Rebrov, A.P., N.M. Nikitina, and I.Z. Gaidukova, [Cardiovascular risk factors in psoriatic and rheumatoid arthritis]. Ter Arkh, 2011. 83(5): p. 20-4.

Комментировать

Нажмите для комментария

Здравствуйте,
Выйти

Мы на Facebook