Терапия

Эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов

Глюкокортикостероиды как основные медикаментозные средства для лечения БА. ИГКС.

Как известно, в основе течения бронхиальной астмы (БА)   лежит хроническое воспаление, и основным методом лечения этого заболевания  является применение противовоспалительных средств.   На сегодняшний день глюкокортикостероиды признаны основными медикаментозными средствами для лечения БА.

 Системные ГКС остаются и сегодня препаратами выбора в лечении обострения БА [1], но в конце 60х годов прошлого столетия началась новая эра в лечении БА и связана она с появлением и внедрением в клиническую практику ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС).

ИГКС в лечении пациентов с БА в настоящее время рассматриваются  в  качестве  препаратов  первой линии [2 8]. Основное преимущество ИГКС состоит в непосредственной доставке активного вещества в дыхательные пути и создании там более высоких концентраций препарата, при одновременном устранении  или  сведении  к  минимуму системных побочных эффектов. Первыми ИГКС для лечения БА были созданы аэрозоли водорастворимого гидрокортизона и преднизолона. Однако в связи с высоким  системным  и  низким  противовоспалительным действием их использование было малоэффективным [9].  В начале 1970-х гг. были синтезированы  липофильные  глюкокортикостероиды,  обладающие   высокой   местной   противовоспалительной активностью и слабым системным действием. Таким образом, в настоящее время ИГКС стали самыми  эффективными  препаратами  для  базисной терапии БА у больных любого возраста (уровень доказательности А).

ИГКС способны уменьшать выраженность симптомов БА [2], подавлять активность аллергического воспаления [5, 7], снижать бронхиальную гиперреактивность к аллергенам и неспецифическим  раздражителям (физической нагрузке,  холодному воздуху, поллютантам и др.), [6], улучшать бронхиальную проходимость [5, 7], улучшать качество жизни больных, уменьшать число пропусков школы и работы [3]. Показано, что применение ИГКС пациентами с БА приводит к значительному снижению числа обострений и госпитализаций, уменьшает летальность от БА, а также предупреждает развитие необратимых   изменений    в    дыхательных   путях (уровень доказательности А) [1, 3, 9, 10, 11]. ИГКС также успешно используются для лечения ХОБЛ и аллергического ринита как наиболее мощные препараты с противовоспалительной активностью [12,13, 14].

В  отличие  от  системных  глюкокортикостероидов, ИГКС характеризуются высоким сродством к рецепторам, более низкими терапевтическими дозами и минимальным числом побочных эффектов.

Превосходство  ИГКС  в  лечении  БА  над  другими группами  противовоспалительных  средств  не  вызывает сомнения и на сегодняшний день, по данным  большинства  отечественных  и  зарубежных специалистов, ИГКС являются наиболее эффективными препаратами для лечения больных с БА [1,3, 7, 8, 9, 10, 11]. Но даже в хорошо изученных областях медицины бытуют недостаточно обоснованные,  а  иногда  и  ложные  представления.  По  сей день продолжаются дискуссии относительно того, как  рано  необходимо  начинать  терапию  ИГКС,  в каких дозах, каким ИГКС и посредством какого доставочного устройства, как длительно проводить терапию, и самое, главное, как быть уверенным, что назначенная терапия ИГКС не приносит вреда организму, т.е. не проявляется системное действие и другие           побочные       эффекты                кортикостероидов. Именно на борьбу с такими тенденциями, бытующими в мнении как врачей, так и пациентов,  снижающими эффективность лечения и профилактики БА, направлена медицина, основанная на доказательствах (evidence–based medicine).

В клинической практике в настоящее время используют следующие ИГКС: беклометазона дипропионат (БДП), будесонид (БУД), флутиказона пропионат (ФП), триамцинолона ацетонид (ТАА), флунизолид (ФЛУ) и мометазона фуроат (МФ). Эффективность   терапии   ИГКС   непосредственно зависит  от:  активного  вещества,  дозы,  формы  и способа доставки, комплаенса. сроков начала лечения, продолжительности терапии, тяжести течения (обострения) БА, а также ХОБЛ [7, 8, 14].

Какой ИГКС эффективней?

В эквивалентных дозах все ИГКС одинаково эффективны (уровень доказательности А) [2, 8, 9, 15, 16]. Фармакокинетику   препаратов,   а   следовательно, терапевтичическую           эффективность               определяют физико-химические свойства молекул ГКС. Поскольку молекулярная структура ИГКС отличается, они имеют различную фармакокинетику и фармакодинамику. Для сравнения клинической эффективности и возможных побочных эффектов ИГКС предложено использовать терапевтический индекс  соотношение положительных (желательных) клинических и побочных (нежелательных) эффектов, иными словами,  эффкктивность  ИГКС  оценивают  по  их системному действию и местной противовоспалительной активности. При высоком терапевтическом индексе  имеет  место  лучшее  соотношение  эффект/риск. Многие        фармакокинетические показатели являются важными для определения терапевтического   индекса.   Так,   противовоспалительная (местная) активность ИГКС определяется следующими  свойствами  препаратов:  липофильностью, что позволяет им быстрее и лучше захватываться из дыхательных путей и дольше задерживаться в тканях                 органов          дыхания;      сродством      к          ГКСрецепторам; высоким первичным эффектом инактивации в печени; длительностью связи с клетками мишени [9-11].

Одним из наиболее важных показателей является липофильность, которая коррелирует с аффинностью препарата к стероидным рецепторам и периодом его полувыведения. Чем выше липофильность, тем эффективнее препарат, поскольку при этом он легко проникает через клеточные мембраны и увеличивается его накопление в легочной ткани. Это увеличивает  продолжительность  его  действия  в целом и местного противовоспалительного эффекта путем формирования резервуара препарата.

В наибольшей степени липофильность проявляется у ФП, далее по этому показателю следуют БДП и БУД. [17]. ФП и МФ являются высоколипофильными соединениями, как следствие, имеют больший объем распределения, по сравнению с препаратами, отличающимися  меньшей  липофильностью  БУД, ТАА. БУД приблизительно в 6—8 раз менее липофилен, чем ФП, и, соответственно, в 40 раз менее липофилен по сравнению с БДП. Вместе с тем ряд исследований  показали,  что  менее  липофильный БУД задерживается в легочной ткани дольше, чем ФП и БДП. Это объясняется липофильностью конъюгатов будесонида с жирными кислотами, которая в десятки раз превышает липофильность интактного  БУД,  чем  и  обеспечивается  длительность  его пребывания в тканях дыхательных путей [18 22]. Внутриклеточная эстерификация БУД жирными кислотами в  тканях дыхательных путей приводит  к местной задержке и формированию «депо» неактивного,  но медленно регенерирующего свободного БУД. Более того, большой внутриклеточный запас конъюгированного БУД и постепенное выделение свободного БУД из конъюгированной формы может удлинить сатурацию рецептора и противовоспалительную активность БУД, несмотря на его меньшее, по  сравнению  с  ФП  и  БДП,  сродство  к  ГКСрецептору [23].

Наибольшее сродство к ГКС-рецепторам имеет ФП (приблизительно в 20 раз выше, чем у дексаметазона, в 1,5 раза выше, чем у активного метаболита БДП -17-БМП, и в 2 раза выше, чем у БУД). Индекс сродства к рецепторам БУД — 235, БДП — 53, ФП — 1800. Но, несмотря на то, что индекс сродства БДП  наиболее  низкий,  он  высокоэффективен  за счет превращения при попадании в организм в монопропионат,  обладающий индексом       сродства 1400. То есть наиболее активными по сродству к ГКС-рецепторам являются ФП и БДП [24].

Как известно, эффективность препарата оценивается  его  биодоступностью.  Биодоступность  ИГКС складывается из биодоступности дозы, абсорбированной из желудочно-кишечного тракта, и биодоступности дозы, абсорбированной из легких [25].

Высокий процент отложения препарата во внутрилегочных дыхательных путях в норме дает лучший терапевтический  индекс  для  тех  ИГКС,  которые имеют низкую системную биодоступность за счет всасывания со стороны слизистых полости рта и ЖКТ. Это относится, например, к БДП, имеющему системную биодоступность за счет кишечной абсорбции, в отличие от БУД, обладающего системной биодоступностью преимущественно за счет легочной абсорбции [26]. Для ИГКС с нулевой биодоступностью (ФП) эффективность лечения определяют только вид устройства доставки препарата и техника проведения ингаляции и эти параметры не влияют на терапевтический индекс [27].

Что касается метаболизма ИГКС, то БДП быстро, в течение 10 мин, метаболизируется в печени с образованием  одного  активного  метаболита  —  17БМП  и  двух  неактивных  —  беклометазона  21-монопропионата  (21-БМН)  и  беклометазона.  ФП быстро и полностью инактивируется в печени с образованием одного частично активного (1% активности ФП) метаболита — 17β-карбоксильной кислоты. Будесонид быстро и полностью метаболизируется  в  печени  при  участии  цитохрома  р450  3А (CYP3A) с образованием 2 главных метаболитов:6β-гидроксибудесонид  (образует  оба  изомера)  и 16β-гидроксипреднизолон  (образует  только  22R). Оба метаболита обладают слабой фармакологической активностью [7, 8].

 Сравнение применяемых ИГКС затруднено вследствие различий их фармакокинетики и фармакодинамики.  ФП  по  всем  исследуемым  показателям фармакокинетики и фармакодинамики превосходит другие ИГКС. Результаты последних исследований свидетельствуют, что ФП по меньшей мере в 2 раза более эффективен, чем БДП и БУД в одинаковых дозах.

Недавно  опубликованы  результаты  проведенного метаанализа  14  сравнительных  клинических  исследований:  ФП с БДП (7 исследований) или БУД (7 исследований)[2].  Во  всех  14  исследованиях  ФП назначался в половинной (или меньшей) дозе по сравнению с БДП или БУД. При сравнении эффективности  БДП  (400/1600  мкг/сут)  с  ФП  (200/800 мкг/сут) авторы не обнаружили достоверных отличий в динамике утренней максимальной объемной скорости выдоха (PEFR) ни в одном из 7 проанализированных исследований. Клиническая эффективность, а также уровень кортизола в сыворотке крови  в  утреннее  время  достоверно  не  отличались. При  сравнении      эффективности          БУД              (400/1600 мкг/сут)  с ФП (200/800  мкг/сут)  показано,  что  ФП статистически достоверно более существенно увеличивает PEFR, чем БУД. При использовании низких доз препаратов нет отличий между этими препаратами в плане снижения уровня кортизола в сыворотке крови в утреннее время, однако при использовании более высоких доз препаратов установлено, что ФП в меньшей степени воздействует на этот показатель. Таким образом, результаты метаанализа [2] свидетельствуют о том, что эффективность БДП и ФП в половинной дозе эквивалентны по  влиянию  на  показатели  PEFR  и  клинической эффективности. ФП в половинной дозе более эффективен, чем БУД в отношении влияния на PEFR. Эти  данные  подтверждают  фармакокинетические характеристики,  относительную  аффиность  трех исследуемых  препаратов  к  стероидным  рецепторам.

Клинические испытания, сравнивавшие эффективность ИГКС в виде улучшения симптомов и показателей  функции  внешнего  дыхания,  показывают, УД  и  БДП  в  аэрозольных  ингаляторах  при одинаковых  дозах  практически  не  отличаются  по эффективности, ФП обеспечивает такое же действие, как удвоенная доза БДП или БУД в дозированном аэрозоле.

Cравнительную  клиническую  эффективность  различных ИГКС в настоящее время активно изучают.

Выбор  дозы  ИГКС.  Расчетная  рекомендуемая или оптимальная? Что эффективней? Значительный  интерес  для  врачей  представляет выбор суточной дозы ИГКС и продолжительность терапии при  проведения базисной терапии БА с целью  контроля  над  симптомами  астмы.  Лучший уровень контроля за течением БА быстрее достигается при использовании более высоких доз ИГКС (уровень доказательности А, таблица 1) [1, 2, 28,29].

Первоначальная дневная доза ИГКС обычно должна составлять 400-1000 мкг (в пересчете на беклометазон),  при  более  тяжелом  течении  БА  можно рекомендовать более высокие дозы ИГКС или начать лечение системными ГКС (С) [28 31]. Стандартные дозы ИГКС (эквивалентные 800 мкг беклометазона) при неэффективности могут быть увеличены до 2000 мкг в пересчете на беклометазон (А) [7].

Данные о дозозависимых эффектах, например, ФП неоднозначны.  Так,  некоторые  авторы  отмечают дозозависимое возрастание фармакодинамических эффектов этого препарата [28, 30], тогда как другие исследователи указывают, что применение низких (100 мкг/сут) и высоких доз (1000 мкг/сут) ФП эффективны практически в равной степени [32, 33].

Таблица 1. Расчетные эквивалентные дозы ИГКС (мкг) А.Г. Чучалин, 2002 в модификации

ИГКСДозы
ВзрослыеДети

 

НизкаяСредняяВысокаяНизкаяСредняяВысокая
БДП(Беклозон Эко Легкое дыхание, Беклат, Беклофорт)200–500500–1000> 1000100- 400400- 800> 800
БУД(Будесонид, Будекорт)200-400400-800> 800100-200200-400> 400
ФЛУ *500-10001000 2000> 2000500 7501000 1250> 1250
ФП (Фликсотид, Флохал)100-250250-500> 500100-200200-500> 500
ТА *400 -10001000 2000> 2000400 800800 1200> 1200

*  активные вещества, препараты которых в Украине не зарегистрированы

Однако, с повышением дозы ИГКС увеличивается выраженность их системных нежелательных эффектов, тогда как в низких и средних дозах эти препараты редко вызывают клинически значимые нежелательные лекарственные реакции и характеризуются хорошим соотношением риск/польза (уровень доказательности А) [2, 18, 28].

 

Доказана высокая эффективность ИГКС при назначении 2 раза в день; при применении ИГКС 4 раза в день в той же суточной дозе эффективность лечения возрастает незначительно (А) [1, 2].

Pedersen  S.  и  соавт.  показали,  что  низкие  дозы ИГКС снижают частоту обострений и потребность в бета2-адреномиметиках,     улучшают     показатели ФВД,  но  для  лучшего  контроля  воспалительного процесса  в  дыхательных  путях  и  максимального снижения бронхиальной гиперреактивности требуются высокие дозы этих препаратов [34].

ИГКС до недавнего времени не применяли для лечения обострений БА, т.к. считали их менее эффективными при обострении, чем системные ГКС. Ряд исследований свидетельствует о высокой эффективности приема системных ГКС при обострениях БА (уровень доказательности А) [16, 23]. Однако, с 90-х годов прошлого столетия, когда появились новые активные ИГКС (БУД и ФП), их начали применять для лечения обострений БА. В ряде клинических  исследований  доказано,  что  эффективность ИГКС БУД и ФП в высоких дозах коротким курсом (2 – 3 недели) не отличается от эффективности дексаметазона при лечении легкого и тяжелого обострения БА. Применениие ИГКС при обострении БА позволяет достичь нормализации клинического состояния больных и показателей функции дыхания, не вызывая при этом побочные системные эффекты [38, 39, 40].

В  большинстве  исследований  было  установлено умеренная эффективность ИГКС в лечении обострений БА, которая колебалась в пределах 50 – 70 % при применении удвоенной дозы (от дозы базисной терапии) ФП, и повышение эффективности лечения при дополнительном применении пролонгированного бета 2 – агониста сальметерола  на 10– 15 % [35, 36]. В соответствии с рекомендациями международных консенсусов по лечению бронхиальной астмы альтернативой повышению дозы препарата  при  невозможности  обеспечить  оптимальный контроль БА с использованием ИГКС в низких и средних дозах является назначение b-агонистов пролонгированного действия [1].

Усилениие эффекта ИГКС при их сочетании с пролонгированными           агонистами                                            бета2адренорецепторов у больных ХОБЛ доказана в рандомизированном  контролируемом  двойном  слепом исследовании TRISTAN (Trial of Inhaled Steroids and  Long-acting бета2-agonists),  включавшем 1465 пациентов [37]. На фоне комбинированной терапии (ФП 500 мкг + сальметерол 50 мкг 2 раза в день) частота обострений ХОБЛ снизилась на 25 % по сравнению  с  применением  плацебо.  Комбинированная терапия обеспечивала более выраженный эффект у больных с тяжелой формой ХОБЛ, у которых исходный ОФВ1  был менее 50 % от должного.

 Эффективность используемых при БА лекарственных средств во многом зависит от средств доставки, что влияет на депозицию препарата в дыхательных  путях.  Легочная  депозиция  лекарственных средств при использовании различных систем доставки колеблется в пределах от 4 до 60 % введенной дозы. Существует четкая зависимость между легочной   депозицией  и   клиническим   эффектом препарата. Дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), внедренные в клиническую практику в 1956 году, являются наиболее распространенными ингаляционными                         устройствами.   При    использовании ДАИ приблизительно 10-30 % препарата (в случае ингаляции без спейсера) попадает в легкие, а затем в системный кровоток. Большая часть препарата, которая составляет приблизительно 70 80 %, оседает в полости рта и гортани, и проглатывается. Ошибки при использовании ДАИ достигают 60 %, приводят к недостаточной доставке лекарственного вещества в дыхательные пути и, тем самым, снижают эффективность терапии ИГКС [41]. Применение  спейсера  позволяет  снизить  распределение препарата в полости рта до 10 % и оптимизировать поступление  активного  вещества  в  дыхательные пути, т.к. не требует абсолютной координации действий пациентов.

Чем тяжелее у больного протекает БА, тем менее эффективна терапия с помощью обычных дозирующих аэрозолей, так как только 20-40 % пациентов могут  воспроизвести  правильную  технику  ингаляции при их использовании [41]. В связи с этим в последнее  время  созданы  новые  ингаляторы,  которые не требуют от пациента координации движений во время ингаляции. В этих доставочных устройствах подача препарата активизируется вдохом пациента, это так называемые BOI (Breathe Operated Inhaler) – ингалятор, активируемый вдохом. К ним относятся ингалятор Easi-Breath («изи-бриз» легкое дыхание). В настоящее время в Украине зарегистрирован Беклазон Эко Легкое Дыхание. Сухопорошковые  ингаляторы  (дипихалер (Флохал,  Будекорт), дискус ( Фликсотид (ФП), Серетид – ФП + сальметерол), небулайзеры – доставочные устройства, обеспечивающие оптимальность дозы ИГКС и уменьшающие нежелательные побочные эффекты терапии.  БУД,  применяемый  через  Турбухалер, оказывает такое же действие, как удвоенная доза БУД в дозированном аэрозоле [23].

Раннее   начало   противовоспалительной   терапии ИГКС снижает риск развития необратимых изменений в дыхательных путях и облегчает течение астмы. Позднее начало лечения ИГКС в последующем приводит к более низким результатам функциональных тестов (уровень доказательности С) [2, 3].

Рандомизированное    двойное    слепое    плацебоконтролируемое исследование                       START                                  (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) показало, чем раньше начата базисная терапия при БА ИГКС, тем легче протекает заболевание. Результаты START были опубликованы в 2003 г. [3]. Эффективность ранней терапии          БУД была подтверждена ростом показателей функции внешнего дыхания.

Длительное лечение ИГКС улучшает или нормализует функцию легких, уменьшает дневные колебания пиковой скорости выдоха, потребность в бронхолитиках  и     ГКС  для  системного  применения, вплоть до полной их отмены. Более того, при длительном  приеме  препаратов  снижается  частота обострений, госпитализаций и смертность больных[2].

Нежелательные  эффекты  ИГКС  или  безопасность лечения

Несмотря на то, что ИГКС оказывают местное воздействие на дыхательные пути, существуют разноречивые  сведения  о  проявлении  нежелательных системных эффектов (НЭ) ИГКС, от их отсутствия и до выраженных проявлений, представляющих риск для больных, особенно для детей [44]. К таким НЭ необходимо  отнести  подавление  функции  коры надпочечников,  воздействие  на  метаболизм  костной ткани, кровоподтеки и утончение кожи, кандидоз ротовой полости, образование катаракты [42,44, 45].

Убедительно доказано, что долговременная терапия  ИГКС  не  приводит  к  значимому  изменению структуры костной ткани, не влияет на липидный обмен, состояние иммунной системы, не повышает риск  развития  субкапсулярной  катаракты.  Однако вопросы, касающиеся потенциального воздействия ИГКС на скорость линейного роста детей и состояние  гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС), продолжают обсуждаться.

Проявления же системных эффектов преимущественно определяются фармакокинетикой препарата и зависят от общего количества ГКС, поступающего в системный кровоток (системная биодоступность) и величины клиренса ГКС. Поэтому основным фактором, определяющим эффективность и безопасность ИГКС, является селективность препарата по отношению к дыхательным путям — наличие высокой местной противовоспалительной активности и низкой системной активности (табл. 2).

Таблица 2. Селективность ИГКС и системная активность ИГКС [18]

ИГКСМестная активностьСистемная активностьСоотношение местной/системной активности
БУД1,01,01,0
БДП0,43,50,1
ФЛУ0,712,80,05
ТАА0,35,80,05

Безопасность  ИГКС  определяется  главным  образом его биодоступностью из ЖКТ и находится в обратно пропорциональной зависимости от нее. Пероральная биодоступность различных ИГКС находится в пределах от менее 1 % и до 23 %. Применение спейсера  и полоскание полости рта после ингаляции значительно снижают пероральную биодоступность (уровень доказательности В). Оральная биодоступность  почти нулевая у ФП и 6—13% у БУД, а ингаляционная биодоступность ИГКС колеблется в пределах от 20 (ФП) до 39% (ФЛУ) [2].

 Системная биодоступность ИГКС представляет собой сумму ингаляционной и оральной биодоступности. У БДП системная биодоступность составляет примерно 62%, что несколько превышает таковую у других ИГКС.

ИГКС имеют быстрый клиренс, его величина примерно совпадает с величиной печеночного кровотока, и это является одной из причин минимальных проявлений системных НЭ.  В системный кровоток ИГКС, после прохождения через печень, поступают преимущественно в виде неактивных метаболитов, за исключением активного метаболита БДП — беклометазона 17-монопропионата (17-БМП) (приблизительно 26%), и только незначительная часть (от 23% ТАА до менее 1% ФП) — в виде неизмененного препарата. При первом прохождении через печень инактивируется примерно 99 % ФП и МФ, 90 % БУД, 80 90 %  ТАА и 60 70 % БДП. Высокая активность метаболизма новых ИГКС (ФП и МФ основная фракция, обеспечивающая их системную активность, составляет не более 20 % от принятой дозы  (как  правило,  не  превышающей  750-1000мкг/сутки))  может  объяснить  их  лучший  профиль безопасности по сравнению с другими ИГКС, и вероятность развития клинически значимых нежелательных  лекарственных  явлений  крайне  низка,  а если таковые и имеются, то обычно незначительно выражены и не требуют прекращения терапии [13,46].

Все перечисленные системные эффекты ИГКС являются следствием их способности, как агонистов ГКС-рецептора,  влиять  на  гормональную  регуляцию в  ГГНС. Поэтому беспокойства врачей и пациентов, связанные с применением ИГКС, могут быть вполне оправданы. В то же время, некоторые исследования не продемонстрировали значительного влияния ИГКС на ГГНС [47, 48].

Большой  интерес  вызывает  МФ,  новый  ИГКС  с очень  высокой  противовоспалительной  активностью, у которого отсутствует биодоступность. В Украине он представлен лишь назальным спреем Назонекс.

Некоторые типичные для ГКС эффекты никогда не были отмечены при применении ИГКС, как, например, связанные с иммуносупрессивными свойствами этого класса препаратов или с развитием субкапсулярной катаракты.

Таблица 3. Сравнительные исследования ИГКС, которые включали определение терапевтической эффективности и системной активности по исходному уровню сывороточного кортизола или тесту со стимуляцией аналогом АКТГ.

Количество пациентовИГКС/дневная доза мкг двух препаратовЭффективность(утренняя ПСВ*)Системная активность
672 взрослыхФП/100, 200, 400, 800 иБДП/400ФП 200 = БДП 400ФП 400 = БДП 400
36 взрослыхБДП/1500 и БУД/1600БДП = БУДБДП = БУД – нет эффекта
398 детейБДП/400 и ФП/200ФП > БДПФП = БДП – нет эффекта
30 взрослыхБДП/400 и БУД/400БДП = БУДБДП = БУД – нет эффекта
28 взрослыхБДП/1500 и БУД/1600БДП = БУДБДП = БУД
154 взрослыхБДП/2000 и ФП/1000ФП = БДПБДП > ФП
585 взрослыхБДП/1000 и ФП/500ФП = БДПФП = БДП – нет эффекта
274 взрослыхБДП/1500 и ФП/1500ФП > БДПБДП = ФП – нет эффекта
261 взрослыхБДП/400  и ФП/200ФП = БДПБДП > ФП
671 взрослыхБУД/1600  и ФП/1000,2000ФП 1000 > БУД, ФП 2000 > БУДФП 1000 = БУД, ФП 2000 > БУД
134 взрослыхБДП/1600 и ФП/2000ФП = БДПФП > БДП
518 взрослыхБУД/1600  и ФП/800ФП > БУДБУД > ФП
229 детейБУД/400  и ФП/400ФП > БУДБУД > ФП
291 взрослыхТАА/800 и ФП/500ФП > ТААФП =ТАА
440 взрослыхФЛУ/1000 и ФП/500ФП > ФЛУФП = ФЛУ
227 взрослыхБУД/1200  и ФП/500БУД = ФПБУД > ФП

Примечание: * ПСВ пиковая скорость выдоха

Зависимость  системного  эффекта  ИГКС  от  дозы препарата не очевидна, результаты исследований противоречивы (таблица 3) [29, 45, 49, 50, 51]. Несмотря на возникающие вопросы, представленные клинические случаи заставляют задуматься о безопасности долговременной терапии высокими дозами ИГКС. Вероятно, существуют пациенты, высокочувствительные к стероидной терапии. Назначение высоких доз ИГКС таким лицам может обуславливать повышенную частоту развития системных побочных эффектов. Пока неизвестны факторы, обуславливающие высокую чувствительность пациента к ГКС. Можно лишь заметить, что число таких больных крайне невелико (4 описанных случая на 16 млн. пациентов/лет применения одного только ФП начиная с 1993 г.) [29].

 Наибольшие  беспокойства  вызывает  потенциальная способность ИГКС влиять на рост детей, поскольку данные препараты обычно применяются на протяжении длительного времени. На рост детей, больных БА, не получающих ГКС в любой форме, может оказывать влияние целый ряд факторов, както:  сопутствующая атопия,  тяжесть астмы, пол  и другие. Детская астма, по всей вероятности, ассоциирована с некоторой задержкой роста, хотя и не приводит к снижению финального взрослого роста [49, 33, 52]. Из-за многих факторов, влияющих на рост  у  детей,  больных  БА,  исследования,  посвященные влиянию ИГКС или системных ГКС на рост, имеют противоречивые результаты.

 К их числу местных побочных эффектов ИГКС относят: кандидоз полости рта и ротоглотки, дисфонию, иногда кашель, возникающий вследствие раздражения верхних дыхательных путей, парадоксальный бронхоспазм [44, 46, 56,] .

При приеме низких доз ИГКС частота развития местных побочных эффектов невелика. Так, кандидоз полости рта встречается у 5 % пациентов, использующих низкие дозы ИГКС, и у до 34 % больных, применяющих высокие дозы этих препаратов. Дисфония отмечается у 5-50 % больных, применяющих ИГКС;  ее  развитие  также  ассоциируется  с более высокими дозами препаратов. В некоторых случаях при использовании ИГКС возможно развитие рефлекторного кашля. В ответ на введение ИГКС, проведенное с помощью ДАИ, может развиваться парадоксальный бронхоспазм. В клинической практике  прием  бронходилатирующих  препаратов  часто маскирует бронхоконстрикцию такого рода [32, 38].

Таким образом, ИГКС были и остаются краеугольным камнем терапии БА у детей и взрослых. Безопасность  долговременного  применения  низких  и средних доз ИГКС не вызывает сомнения. Длительное назначение высоких доз ИГКС может приводить  к  развитию  системных  эффектов,  наиболее значимыми из которых являются замедление СЛР детей и угнетение функции надпочечников.

Последние  международные  рекомендации  по  лечению БА у взрослых и детей [1, 2] предполагают назначение комбинированной терапии ИГКС и бета-2-агонистами длительного действия во всех случаях, когда использование низких доз ИГКС не позволяет достичь эффекта. Целесообразность этого подхода подтверждается не только его более высокой эффективностью, но и лучшим профилем безопасности.

Назначение высоких доз ИГКС целесообразно только при неэффективности комбинированной терапии. Вероятно, в этом случае решение об использовании высоких доз ИГКС должно быть принято пульмонологом или аллергологом. После достижения клинического эффекта целесообразно титрование  дозы  ИГКС  до  наименьшей  эффективной.  В случае долговременной терапии БА высокими дозами  ИГКС  необходимо  проведение  мониторинга безопасности, который может включать измерение СЛР  у  детей  и  определение  уровня  кортизола  в утренние часы.

Залогом успешной терапии являются взаимоотношения больного с врачом и отношение больного к лечению комплаенсе.

Следует помнить, что это общая установка. Не исключается индивидуальный подход к лечению больных БА, когда врач выбирает препарат, режим и дозу его назначения. Если врач, основываясь на рекомендациях соглашений по ведению БА, будет руководствоваться  своими  знаниями,  существующей информацией и личным опытом, то успех лечения гарантирован.

ЛИТЕРАТУРА

1.  Global Strategy for Asthma Management and Prevention.  National  Institutes  of  Health,  National Heart,  Lung  and  Blood  Institute.  Revised  2005. NIH          publication      №        02-3659          // www.ginasthma.com.  Barnes  PJ.  Efficacy  of  inhaled corticosteroids in asthma. J Allergy Clin Immunol 1998;102(4 pt 1): 531-8.

2.  Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Clinical experience with fluticasone propionate in asthma: a meta-analysis of efficacy and systemic activity compared  with  budesonide  and  beclomethasone  dipropionate  at  half  the  microgram  dose  or  less. Respir. Med., 1998; 92: 95.104.

3.  Pauwels R, Pedersen S, Busse W, et al. Early intervention   with   budesonide   in   mild   persistent asthma: a randomized, double-blind trial. Lancet 2003;361:1071-76.

4.  Основные положения отчета группы экспертов EPR-2: ведущие направления в диагностике и лечении  бронхиальной  астмы.  Национальный институт сердца, легких и крови. NIH publication N 97-4051A. Май 1997 / Пер. под ред. А.Н. Цой. М., 1998.

5.  Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Glucocorticoids inhibit proliferation and interleukin 4  and  interleukin  5  secretion  by  aeroallergenspecific  T-helper  type  2  cell  lines.  Ann  Allergy Asthma Immunol 1998;80:509-16.

6.  Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. The inhibitory effect of topically active glucocorticoids on IL4, IL5 and interferon gamma production by cultured primary CD4+ T cells. J. Allergy Clin. Immunol 1997;100:511-19.

7.  Derendorf  H. Pharmacokinetik and pharmakodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation    to    effecacy    and    safety.    Respir     Med 1997;91(suppl. A):22-28.

8.  Johnson M. Pharmakodynamics and pharmacokinetiks  of  inhaled  glucocorticoids.  J  Allergy  Сlin Immunol 1996;97:169-76.

9.  Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Chronic asthma treated with aerosol hydrocortisone. Lancet 1956:807.

10. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma // N. Engl. J.Med. – 2000. – Vol. 343. – P. 1054-1063.

11. Suissa  S,  Ernst  P.  //  J  Allergy  Clin  Immunol.-2001.-Vol 107, N 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. // N Engl J Med.-2000.-Vol  343,  N  5.-P.332.  Lipworth  B.J., Jackson C.M. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids:  lessons  for  the  new  millennium  // Drug Safety. – 2000. – Vol. 23. – P. 11–33.

13. Смоленов  И.В.  Безопасность  ингаляционных глюкокортикостероидов: новые ответы на старые вопросы // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. №3. – C. 10-14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P, et al. Randomized, double            bling,   placebo           controlled        study               of Fluticasone propionate in patient with moderate to severe  chronic  obstructive  pulmonary  diseases: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320:1297-303.

15. Суточникова О.А., Чеpняев А.Л., Чучалин А.Г.Ингаляционные глюкокоpтикоcтеpоиды пpи лечении бpонxиальной аcтмы // Пульмонология. –1995. – Том 5. – С. 78 – 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. A meta-analysis of the effect of oral and inhaled corticosteroids on growth // J. Allergy Clin. Immunol. – 1994. – Vol. 93. – P. 967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Dissolution, tissue binding and kinetiks of receptor binding of inhaled glucocorticoids. Eur Respir J 1993;6(suppl.17):584S.

18. Цой А.Н. Параметры фармакокинетики современных ингаляционных гликокортико-стероидов// Пульмонология. 1999. № 2. С. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al.Reversible fatty acid conjugation of budesonide:novel mechanism for prolonged retention of topically  applied  steroid  in  airway  tissue  //  Drug.metabol. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.A.  K., Sjodin, Hallstrom G. Reversible formation of fatty  acid  esters  of  budesonide,  an  anti-asthma glucocorticoid,  in  human  lung  and  liver  microsomes // Drug. Metabolic. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.

20. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Relationship between lung tissue and           blood   plasma            concentrations            of         inhaled budesonide // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14:455-459.

21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al.Pharmacological importance of the reversible fatty acid conjugation of budesonide stadied in a rat cell line in vitro // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998;19: 1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Lung deposition of budesonide from Turbuhaler is twice that from a pressured metered-dose-inhaler p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf  H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to efficacy and safety // Respir. Med. 1997; 91 (Suppl. A): 22-28

24. Jackson W. F. Nebulised Budesonid Therapy in asthma  scientific  and  Practical  Review.  Oxford,1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et   al.   Gastroinstestinal   absorbtion   of   inhaled budesonide and beclomethasone: has it any significant systemic effect? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151 (№ 4 part 2):A.  Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. et al. The inhalation device influences lung deposition and bronchodilating  effect  of  terbutaline  //Am.  J.  Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.

26. Ayres  J.G.,  Bateman  E.D.,  Lundback  E.,  Harris T.A.J. High dose fluticasone propionate, 1 mg daily, versus fluticasone propionate, 2 mg daily, or budesonide, 1.6 mg daily, in patients with chronic severe asthma // Eur. Respir. J. – 1995. – Vol.8(4). – P. 579-586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T., et al. High-dose inhaled  steroids  in  asthmatics:  Moderate  efficacy gain           and    suppression     of    the    hypothalamicpituitary-adrenal  (HPA)  axis  //  Eur.  Respir.  J.  –1994. – Vol. 7. – P. 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback E., Malo J.L., et al. A doseranging study of fluticasone propionate in adult patients with moderate asthma // Chest. – 1993. – Vol. 104. – P. 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al.Beclomethasone dipropionate: absolute bioavailability, pharmacokinetics and metabolism following intravenous,  oral,  intranasal  and  inhaled  administration in man // J. Clin. Pharmacol. – 2001. – Vol. 51. – P. 400-409.

30. Mollmann  H.,  Wagner  M.,  Meibohm  B.  et  al.Pharmacokinetic and pharmacodynamic evolution of fluticasone propionate after inhaled administration // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1999. – Vol. 53. –P. 459–467.

31. Ninan T.K.,  Russell G. Asthma,  inhaled corticosteroid treatment, and growth // Arch. Dis. Child. –1992. – Vol. 67(6). – P. 703 705.

32. Pedersen S., Byrne P. O. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma // Eur. J. Allergy. Clin. Immunol. – 1997. – V.52 (39). – P.1-34

33. Thompson P. I. Drug delivery to the small airways// Amer. J. Repir. Crit. Med. – 1998. – V. 157. – P.199 – 202.

34. Boker J.,  McTavish D., Budesonide. An updated review of its pharmacological properties, and therapeutic efficacy in asthma and rhinitis // Drugs. –1992. – v. 44. – № 3. – 375 – 407.

35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J, et al. Combined salmeterol and Fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Lancet 2003;361:449-56.

36. Assesment of airway inflammation in asthma / A.M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1998. – V. 157. – P. 184– 187.

37. Яшина Л.О., Гогунська І.В. Ефективність і безпечність  інгаляційних  кортикостероїдів  в  лікуванні загострень бронхіальної астми // Астма та алергія. – 2002. № 2. – С. 21 – 26.

38. Effectiveness and safety of inhaled corticosteroids in controlling acute asthma attacts in children who were treated in the emergency department: controlled comparative study with oral prednisolon / B.Volovits, B. Bentur,  Y. Finkelshtein et al. // J. Allergy Clin. Immunol. – 1998. – V. 102. – N. 4. – P.605 – 609.

39. Синопальников  А.И.,  Клячкина  И.Л.  Средства для доставки лекарств в дыхательные пути при бронхиальной  астме  //  Российские  медицинские вести. -2003. № 1. С. 15-21.

40. Nicklas RA. Paradoxical bronchospasm associated with the use of inhaled beta agonists. J Allergy Clin Immunol 1990;85:959-64.

41. Pedersen S. Asthma: Basic Mechanisms and Clinical Management. Ed. P. J. Barnes. London 1992, p. 701-722

42. Ebden P., Jenkins A., Houston G., et al. Comparison of two high dose corticosteroid aerosol treatments,     beclomethasone     dipropionate      (1500 mcg/day)  and  budesonide  (1600  mcg/day),  for chronic asthma // Thorax. – 1986. – Vol. 41. – P.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. et al.Systemic  effects  of  high  dose  inhaled  steroids:comparison of beclomethasone dipropionate and budesonide in healthy subjects // Thorax. – 1993.– Vol. 48. – P. 967-973.

44. Safety  of  inhaled  and  intranasal  corticosteroids:lessons for the new millennium // Drug Safety. –2000. – Vol. 23. – P. 11–33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Growth of pre-pubertal children with mild asthma treated with inhaled  beclomethasone  dipropionate  //  Am.  J.Respir. Crit. Care Med. – 1995. – Vol. 151. – P.1715-1719.

46. Goldstein  D.E.,  Konig  P.  Effect  of  inhaled  beclomethasone        dipropionate    on        hypothalamicpituitary-adrenal  axis  function  in  children  with asthma // Pediatrics. – 1983. – Vol. 72. – P. 60-64.

47. Kamada  A.K.,  Szefler  S.J.  Glucocorticoids  and growth in asthmatic children // Pediatr. Allergy Immunol. – 1995. – Vol. 6. – P. 145-154.

48. Prahl  P.,  Jensen  T.,  Bjerregaard-Andersen  H.Adrenocortical  function  in  children  on  high-dose steroid aerosol therapy // Allergy. – 1987. – Vol.42. – P. 541-544.

49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honour J.W.Adrenal function in asthma // Arch. Dis. Child. –1990. – Vol. 65. – P. 838-840.

50. Balfour-Lynn L. Growth and childhood asthma // Arch. Dis. Child. – 1986. – Vol. 61(11). – P. 1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R.Adrenal Suppression, Evaluated by a Low Dose Adrenocorticotropin Test, and Growth in Asthmatic Children Treated with Inhaled Steroids // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2000. – Vol. 85. – P. 652 – 657.

52. Prahl   P.   Adrenocortical   suppression   following treatment with beclomethasone dipropionate and budesonide // Clin. Exp. Allergy. – 1991. – Vol. 21.– P. 145-146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Diurnal cortisol secretion during  therapy  with  inhaled  beclomethasone  dipropionate in children with asthma // J. Pediatr. –1991. – Vol. 118. – P. 294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. et al.Purpura and dermal thinning associated with high dose inhaled corticosteroids // BMJ. – 1990. Vol.300. – P. 1548-1551.

Комментировать

Нажмите для комментария