Долгосрочное лечение фиксированной комбинацией периндоприл /индапамид пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа: исследования ADVANCE и ADVANCE-ON

Трисветова Е.Л. Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Резюме. Результаты клинического исследования ADVANCE и десятилетнего наблюдения в исследовании ADVANCE -ON со строгим контролем артериального давления и уровня гликемии фиксированной комбинацией периндоприла/индапамида показали снижение сердечно-сосудистой смертности и смерти и от всех причин, почечных осложнений у пациентов высокого риска сердечно-сосудистых осложнений.

Ключевые слова: снижение сердечно-сосудистого риска, лечение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, фиксированная комбинация, периндоприл/индапамид.

Эпидемиологические исследования среди пациентов с артериальной гипертензией (АГ) отчетливо продемонстрировали зависимость возникающих сердечно-сосудистых осложнений от уровня артериального давления (АД), состояния углеводного обмена, липидного спектра крови. Артериальная гипертензия у людей с сахарным диабетом встречается в 3 раза чаще по сравнению с лицами без диабета и является дополнительным фактором риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Повышение АД играет важную роль в развитии макро- и микрососудистых осложнений при сахарном диабете. При сочетании АГ и сахарного диабета риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) возрастает в 2–4 раза, инсульта – в 2–3 раза, потери зрения – в 10–25 раз, почечной недостаточности – в 15–20 раз, гангрены нижних конечностей – в 20 раз [2].

Согласно результатам клинических многоцентровых исследований, риск, обусловленный повышением АД, не является необратимым, а снижается при лечении АГ у мужчин и женщин любого возраста [3]. Контроль за АД антигипертензивными средствами – важный, но не единственный шаг, позволяющий снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Дополнительные факторы, такие как нарушения толерантности к углеводам и сахарный диабет, значительно влияют на возможность достижения целевого уровня АД и развитие сердечно-сосудистых осложнений. Результаты исследования APCSC (Asia Pacific Cohort Studies Collaboration) у пациентов с сахарным диабетом показали, что, помимо нормализации систолического АД, на риск развития сердечно-сосудистой смертности влияет концентрация глюкозы в крови, а значимые различия в достижении конечных точек наблюдаются в группах при нормальных значениях систолического АД. Установлено, что при снижении концентрации глюкозы в крови на 1 ммоль/л риск инсульта и ИБС снижается на 21 и 23% соответственно [4].

Риск развития микрососудистых осложнений при сахарном диабете в большей степени зависит от уровня глюкозы крови и HbA_1c. В клиническом исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа улучшение показателей углеводного обмена повлекло снижение общей смертности на 36%, смертности от сахарного диабета на 42% или инфаркта миокарда на 39%. Снижение содержания HbA_1с на 1% привело к снижению частоты развития микрососудистых изменений на 37% [1].

Таким образом, для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ и сахарным диабетом необходимо своевременно контролировать как уровень АД, так и состояние углеводного обмена.

По данным AHA Statistical Update, среди людей с повышеннным АД 82% знают о своей болезни, 75% используют антигипертензивные препараты, но только 53% с документированной АГ контролируют состояние и стремятся достичь целевого уровня АД [5]. Однако большинство исследователей считают, что целевого уровня АД достигает гораздо меньше пациентов – их количество не превышает 20–30% от всех пациентов с АГ, что и удерживает АГ на устойчивой позиции основной причины смерти во всем мире [6, 7].

В реальной жизни низкий контроль за уровнем АД объясняется не только недостаточной приверженностью пациентов к лечению, но и инертностью врачей в отношении перехода с монотерапии, в случае недостижения целевого уровня АД, к комбинации из двух или трех антигипертензивных препаратов (рис. 1) [8]. Получены неопровержимые доказательства большего влиянияна АГ нескольких антигипертензивных препаратов с различными механизмами действия по сравнению с монотерапией, применение которой позволяет контролировать АД у одного из 4–5 пациентов [9, 10]. Установлено, что комбинация из двух препаратов успешна у 60%, из трех препаратов – у 80–90% пациентов с АГ [9].

В крупнейшем клиническом исследовании ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation), выполненном у пациентов с АГ и сахарным диабетом, продемонстрирован терапевтический эффект контролируемого снижения глюкозы крови гликлазидом МR (Диабетон МR) и АД фиксированной комбинацией периндоприл/индапамид (Нолипрел) [11].

В исследовании, начавшемся в 2001 г., рандомизировали 11140 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, получавших интенсивную и стандартную сахароснижающую терапию. Основной задачей исследования была оценка влияния жесткого контроля АД и уровня гликемии на частоту развития макро- и микрососудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, относящихся к группе высокого риска, с/без АГ [11].

Исследование проводили в течение 4,3 лет в 215 центрах 20 городов Австралии, Азии, Северной Америки и Европы. Антигипертензивная терапия включала фиксированную комбинацию периндоприл/индапамид. При этом в двойной слепой части исследования сравнивали комбинацию в дозах 2,5/0,625 и 5,0/1,25 мг/сут (Нолипрел А и Нолипрел форте А соответственно) и плацебо, в открытой части – интенсивный контроль гликемии при приеме препарата гликлазид МR (30–120 мг/сут) и стандартную терапию сахарного диабета. Группа интенсивного лечения достигала уровня HbA_1c<6,5%, стандартная >6,5% (таблица) [12, 13].

Таблица. Основные характеристики участников исследований ADVANCE и ADVANCE-ON [12]

Выбор фиксированной комбинации периндоприл/индапамид как основной антигипертензивной терапии был обоснован доказанной эффективностью, безопасностью и хорошей переносимостью ингибитора АПФ и диуретика, препаратов с различными механизмами действия, взаимодополняющих друг друга. Во многих клинических исследованиях (PROGRESS, PREMIER, EUROPA, ASCOT-BPLA) продемонстрирована эффективность ингибитора АПФ периндоприла как монотерапии или в комбинации с диуретиками, в том числе с индапамидом, в качестве антигипертензивного средства, снижающего риск развития сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом [14–17].

В 2007–2008 гг. исследование было завершено. Опубликованы результаты, показывающие, что антигипертензивное лечение Нолипрелом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа привело к достоверному снижению риска смерти от всех причин на 14% (408 случаев, или 7,3%, в группе интенсивного лечения и 471 случай, или 8,5%, в группе плацебо; р=0,03) и от сердечно-сосудистых причин на 18% (211 случаев, или 3,8%, в группе активного лечения и 257 случаев, или 4,6%, в группе плацебо; р=0,03). Относительный риск главных макро- и микрососудистых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) достоверно снизился на 9% (861 событие, или 15,5%, в группе активного лечения против 938 событий, или 16,8%, в группе плацебо ОР 0,9; 95%ДИ 0,83–1,00; р=0,04) (рис. 2).

В группе c интенсивной сахароснижающей терапией в конце 5-го года наблюдения уровень НbA_1c составил 6,5%, в группе стандартного лечения – 7,3%, (ОР 0,67%; р<0,0001). Глюкоза натощак снизилась в группе интенсивной терапии на 1,22 ммоль/л (21,9 мг/дл) по сравнению с группой стандартной терапии (р<0,0001); причем отмечено достоверное (на 10%) снижение риска развития комбинированной первичной конечной точки по сравнению с группой стандартной терапии (р=0,013). При интенсивном контроле НbA_{1 c} наблюдали значительное снижение относительного риска микрососудистых осложнений (14%, р=0,014), за счет снижения риска развития почечных осложнений (21%, р=0,006), снижение на 30% микроальбуминурии (р<0,001) [18]. При этом Нолипрел способствовал регрессу микроальбуминурии на 16% и восстановлению до нормоальбуминурии на 15%.

Таким образом, результаты исследования ADVANCE свидетельствуют о снижении смертности от всех причин и от сердечно-сосудистых причин у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при применении фиксированной комбинации периндоприла /индапамида по сравнению с традиционной антигипертензивной терапией. На эффект лечения не влиял уровень исходного АД и используемая до включения в исследование терапия.

Исследователи показали, что интенсивный контроль уровня глюкозы Диабетоном MR эффективен и безопасен и у пациентов c сахарным диабетом 2 типа в течение нескольких лет приводил к значительному снижению почечных осложнений.

Максимальные эффекты наблюдали в случае одновременного интенсивного контроля АД периндоприл/индапамид и уровня глюкозы гликлазидом МR в виде снижения общей смертности на 14%, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 18%, больших сосудистых осложнений на 9%, общих коронарных осложнений на 14%, почечных осложнений на 21%, в том числе риска впервые возникшей протеинурии на 54% и микроальбуминурии на 26%. Интенсивный контроль за глюкозой и АД у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не оказывал значимого влияния на макрососудистые изменения [18].

Дальнейший анализ результатов исследования показал, что благоприятное влияние фиксированной комбинации периндоприл/индапамид на конечные точки наблюдали вне зависимости от наличия или отсутствия другой антигипертензивной терапии, применения статинов, дезагрегантов. Эффективность и безопасность фиксированной комбинации Нолипрела отмечали независимо от возраста пациентов (<65 лет и больше или равно 75 лет). По результатам этого же исследования отмечена важность нормализации АД при сахарном диабете и определяющая роль АД систолического и пульсового как предикторов развития коронарных и других сердечно-сосудистых осложнений. В то же время среднее АД и АД диастолическое не имели такой прогностической ценности [19].

В субанализе исследования ADVANCE отмечена частота фибрилляции предсердий у пациентов с сахарным диабетом (8%), являющейся фактором риска общей смертности (+61%), сердечно-сосудистых осложнений (+71%), цереброваскулярных осложнений (+68%), сердечной недостаточности (+68%) и возникающей чаще у пациентов с сахарным диабетом и АГ по сравнению с нормотензивными не cтрадающими сахарным диабетом пациентами. Исследователи отметили, что на фоне проводимой терапии с контролем АД Нолипрелом и глюкозы крови Диабетоном MR риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий снижается значительнее по сравнению с контрольной группой и эффективность фиксированной комбинации периндоприл/индапамид очевидна в связи со снижением риска цереброваскулярных и коронарных осложнений [20].

После проведения исследования ADVANCE наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и АГ было продолжено в исследовании ADVANCE -ON (Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN MR Controlled Evaluation posttrial ObservatioNal study).

Одной из основных целей исследования, начатого в 2008 г. и завершившегося в 2013 г., было определение результатов долгосрочного интенсивного контроля глюкозы с применением гликлазида МR (целевой уровень HbA_1c меньше или равно 6,5%) по сравнению со стандартным контролем глюкозы по влиянию на общую смертность и основные макроваскулярные осложнения (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, сердечно-сосудистая смерть) у пациентов, участвовавших в исследовании ADVANCE.

Вторая цель включала оценку результатов снижения АД фиксированной комбинацией периндоприл/индапамид на те же конечные точки. К вторичным конечным точкам относились смерть от любых сердечно-сосудистых причин, микрососудистые осложнения, комбинация макро- и микрососудистых осложнений, инфаркт миокарда (фатальный и нефатальный), инсульт (фатальный и нефатальный), потребность в заместительном лечении почечной недостаточности (диализ или трансплантация), смерть от почечной недостаточности, развитие тяжелой диабетической ретинопатии, тяжелые гипогликемии [12].

Участвовавшие в исследовании ADVANCE 8494 пациента продолжили лечение и наблюдение в исследовании ADVANCE -ON. В составе участников 22% из Австралии, 38% из Китая, 4% из Канады, 16% из Европы и 20% из Северной Европы. Средний возраст 65,5 года, в числе участников 43% женщин (см. таблицу).

На заседании Европейского конгресса кардиологов в Барселоне 3 сентября 2014 г. в докладе старшего директора The George Institute the University of Sydney профессора J. Chalmers были подведены первые итоги исследования ADVANCE -ON. После активного лечения Нолипрелом в течение 9,9 года от начала исследования по-прежнему в группе интенсивного лечения наблюдали снижение АД до 137/74 мм рт.ст. Исследователи отметили снижение риска смерти от всех причин на 9% (ОР 0,91; р=0,03), сердечно-сосудистой смертности на 12% (ОР 0,88; р=0,04), макрососудистых осложнений (р=0,06) в группе, получавшей периндоприл/индапамид, по сравнению с группой стандартного лечения (рис. 3).

Результаты исследования показали важность поддержания АД на целевых уровнях в краткосрочной и долгосрочной перспективе для увеличения выживаемости пациентов с АГ и сахарным диабетом. За время наблюдения и лечения пациентов в исследованиях ADVANCE и ADVANCE -ON удалось снизить уровень АД в среднем на 5,6/2,2 мм рт.ст., что повлекло снижение смертности на 9% на протяжении всего десятилетнего периода. Исследование продемонстрировало в долгосрочной перспективе, что жесткий контроль за гликемией с уровнем HbA_1c меньше или равно 6,5% не оказывает существенного влияния на макрососудистые осложнения сахарного диабета. Вместе с тем снижение сердечно-сосудистой смертности на 12% и почечных осложнений, повышающих риск развития макрососудистых событий, несомненно, повлияет на сердечно-сосудистую заболеваемость в течение более продолжительного времени наблюдения.

Таким образом, клинические исследования ADVANCE и ADVANCE -ON стали новым этапом в развитии и понимании необходимости длительного строгого контроля АГ и уровня гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Активный контроль за уровнем АД фиксированной комбинацией ингибитором АПФ периндоприлом и диуретиком индапамидом с интенсивным снижением уровня глюкозы и HbA_1c гликлазидом МR в краткосрочной и долгосрочной перспективе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений позволяет снизить смертность от всех причин и сердечно-сосудистую смертность. Длительное применение Нолипрела способствует достижению целевого уровня АД и положительно влияет не только на сердечно-сосудистые осложнения, но и на течение нефропатии.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Adler A., Stratton I., Neil H. et al. // BMJ. – 2000. – N321. – Р.412-419.
2. Шестакова М.В., Александров Ан.А., Галицина Н.А. // Доказательная медицина. – 2008. – N1. – Р.81–84.
3. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. // J. Hypertens. –2009. – N27. – Р.2121–2158.
4. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. The effects of diabetes on the risks of major cardiovascular diseases and death in the Asia-Pacific region // Diabetes Care. – 2003. – N26. – Р.360–366.
5. Go A.S., Mozaraffarian D., Roger V.L. et al. // Circulation. – 2014. – N129. – Р.e28–e292.
6. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. et al. // J. Hypertens. – 2004. – N22. – Р.11–19.
7. Benetos A., Thomas F., Bean K.E., Guize L. // J Hypertens. – 2003. – N21. – Р.1635–1640.
8. Giannattasio C., Cairo M., Cesana F. et al. // Am. J. Hypertens. – 2012. – N25. – Р.1182–1187.
9. Wald D.S., Law M., Morris J.K., Bestwick J.P., Wald N.J.// Am. J. Med. – 2009. – N122. – Р.290–300.
10. Morgan T.O., Anderson A.I., MacInnis RJ. // Am. J. Hypertens. – 2001. – N14. – Р.241–247.
11. The АDVANCE Collaborative Group: Rationale and design of the АDVANCE Study: a randomised trial of blood pressure lowering and intensive glucose control in high risk individuals with type 2 diabetes mellitus // J. Hypertens. – 2001. – N19. – Р.21–28.
12. Zoungas S., Chalmers J. // Medicographia. – 2013. – N35. – Р.61–66.
13. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. – 2008. – N358. – Р.2560–2572.
14. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack // Lancet. – 2001. – N358. – Р.1033–1041.
15. Mogensen C.E., Viberti Gеt al. // Hypertension. – 2003. – N41. – Р.1063–1071.., Halimi S.
16. The European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery disease investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) // Lancet. – 2003. – N362. – Р.782–788.
17. Dahlöf B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. // Lancet. –2005. – N366. – Р.895–906.
18. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. // Lancet. – 2007. – N370. – Р.829–840.
19. Ninomiya T., Zoungas S., Neal B. et al. // J. Hypertens. – 2010Р.1141–1149.. – N28. –
20. Du X., Ninomiya T., de Galan B. et al. // Eur. Heart. J. – 2009. – N30. – Р.1128–1135.

Медицинские новости. – 2014. – №11. – С. 59-62.