Доклад Рабочей группы Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по высокому артериальному давлению при беременности

Основные тезисы доклада Рабочей группы ВНОК по высокому артериальному давлению при беременности. Современные взгляды на ведение беременных с артериальной гипертензией, вопросы классификации, терминологии, диагностики и лечения гипертензивных нарушений при беременности и в послеродовом периоде.

Список сокращений

АГ  артериальная гипертензия

АД  артериальное давление

АКС  ассоциированные клинические состояния

АлАт аланинаминотрансфераза

АсАт  аспартатаминотрансфераза

ГАГ  гестационная артериальная гипертензия

ГЛЖ  гипертрофия левого желудочка

ДАД  диастолическое артериальное давление

ЗВУР  задержка внутриутробного развития (плода)

ИМ  инфаркт миокарда

ЛС  лекарственные средства

МАУ  микроальбуминурия

ПОМ  поражение органов мишеней

ПЭ  преэклампсия

САД  систолическое артериальное давление

СМАД  суточное мониторирование артериального давления

ССЗ  сердечнососудистые заболевания

ТГ  триглицериды

ТТГ  тиреотропный гормон

ХАГ  хроническая артериальная гипертензия

ХС ЛПВП  холестерин липопротеинов высокой плотности

ХС ЛПНП  холестерин липопротеинов низкой плотности

ХСН  хроническая сердечная недостаточность

Э  эклампсия

ЭКГ  электрокардиография ЭхоКГ  эхокардиография

1. Предисловие

Настоящий доклад является результатом работы, проведенной Рабочей группой ВНОК по высокому ар­териальному давлению при беременности. В докладе отражены современные взгляды на ведение беремен­ных с артериальной гипертензией, вопросы классифи­кации, терминологии, диагностики и лечения гипертен зивных нарушений при беременности и в послеродо­вом периоде.

Предлагаемый документ является основой для соз­дания Российских рекомендаций по ведению беремен­ных с АГ. Мы полагаем, что многие положения этого до­клада будут обсуждаться, так как в настоящее время в этой проблеме много несогласованных позиций и нере­шенных вопросов. Однако, следует помнить, что глав­ный принцип создания этих рекомендаций  использо­вание накопленной к настоящему времени доказатель­ной базы и основных положений рекомендаций Евро­пейского общества по гипертензии и Европейского об­щества кардиологов (ЕОГЕОК, 2003); комитета экспер­тов Европейского кардиологического общества по ве­дению беременных с сердечнососудистыми заболева­ниями (2003); экспертов американской Рабочей группы по АГ в период гестации (2000); седьмого доклада экс­пертов Объединенного национального комитета США по профилактике, диагностике, оценке и лечению повы­шенного АД ^С7, 2003).

Приглашаем к обсуждению доклада Рабочей груп­пы ВНОК по высокому артериальному давлению при беременности всех специалистов, участвующих в веде­нии беременных с АГ: акушеров, кардиологов, терапев­тов, педиатров и др. Основным принципом каждого по­ложения доклада является подкрепление его результа­тами клинических исследований. Надеемся, что, не смо­тря на различные, а порой и противоположные взгляды ученых и практических врачей различных специально­стей, мы придем к соглашению и примем столь важные для практики рекомендации.

2. Введение

Артериальная гипертония (АГ) беременных зани­мает особое место среди актуальных вопросов совре­менной медицины. Она является составной частью как минимум двух чрезвычайно остро стоящих сегодня медикосоциальных проблем: АГ в целом и репродук­тивного здоровья нации. Проблема АГ в России, как и во всем мире, переросла рамки только медицины, ста­ла государственной. Это обусловлено широкой распро­страненностью, высоким риском осложнений, и недо­статочным контролем АГ в масштабе популяции. Важ­нейшей медицинской и государственной задачей также является сохранение и восстановление репродуктивно­го здоровья. В настоящее время наблюдается рост за­болеваемости болезней репродуктивной системы и со­матической патологии, которые во многом определяют увеличение числа осложнений во время беременности и родов. В результате этого количество нормальных ро­дов в России к 1999 году снизилось до 31,1%, отмечает­ся высокий уровень рождения недоношенных и незре­лых детей, младенческой и материнской смертности. В настоящее время установлено, что у женщин показа­тели смертности от сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) выше, чем у мужчин. Недооценка риска ССЗ у жен­щин сменилась в последние десятилетия значительным ростом интереса к проблемам женского здоровья. Осо­бым этапом в жизни женщин репродуктивного возрас­та является беременность, характеризующаяся выра­женными гормональными, метаболическими и гемоди намическими изменениями. Даже у здоровых женщин беременность является «стресстестом» для сердечно­сосудистой системы. АГ в период беременности явля­ется одной из главных причин заболеваемости и смерт­ности матери, плода и новорожденного, а также отри­цательно влияет на отдаленный прогноз для женщин и дальнейшее развитие детей. Частота АГ у беременных в различных регионах России колеблется от 5 до 30% и не имеет тенденции к снижению. Важно отметить, что в настоящее время АГ занимает одно из ведущих мест в мире среди причин летальных исходов у беременных. По данным ВОЗ гипертензивный синдром  это вторая после эмболии причина материнской смертности, со­ставляющая 2030% случаев в структуре материнской смертности. Перинатальная смертность (301000/00) и преждевременные роды (1012%) у беременных с хро­нической гипертензией значительно превышают соот­ветствующие показатели у беременных с нормальным уровнем АД. Гипертензия увеличивает риск отслойки нормально расположенной плаценты, может быть при­чиной нарушения мозгового кровообращения, отслой­ки сетчатки, эклампсии, массивных коагулопатических кровотечений в результате отслойки плаценты. В Рос­сии гестоз также является одной из основных причин материнской смертности, перинатальная смертность при гестозе превышает средние показатели в 57 раз.

В 20052006 г.г. Рабочая группа ВНОК по высокому АД у беременных провела первое Российское эпидеми­ологическое исследование «Лечебнодиагностическая тактика ведения беременных с артериальной гиперто­нией в России» «ДИАЛОГ». Это исследование ставило ряд задач: оценить используемые терминологическую базу, классификации, критерии диагностики АГ в пери­од беременности; сравнить тактику назначения неме­дикаментозной и медикаментозной терапии, привер­женность к лечению, преемственность ведения АГ бе­ременных в РФ; изучить фармакоэпидемиологию анти гипертензивных лекарственных средств и критерии на­значения медикаментозной терапии при АГ у беремен­ных; оценить тактику ведения и спектр гипотензивных лекарственных средств, применяемых при гипертони­ческом кризе у беременных. Итоги этого исследования показали, что акушеры и кардиологи говорят на разных языках (нет единой классификации, терминологии). От­сутствует единый взгляд на тактику немедикаментоз­ной и медикаментозной терапии, в ряде случаев при­меняются противопоказанные при беременности ле­карственные препараты, используются опасные комби­нации. При выборе лекарственных средств врачи руко­водствуются в основном личным опытом или традици­ями лечебного учреждения. В аптечной сети отсутствует целый ряд препаратов, рекомендуемых современными руководствами для использования у беременных с АГ, в том числе для неотложной терапии. Отсутствует преем­ственность ведения этой категории пациенток (на эта­пе планирования беременности, во время беременно­сти и после родов).

Безусловно, многие вопросы этиологии и патогене­за,  профилактики, прогнозирования течения, а также лечения АГ в период беременности изучены недоста­точно. Для решения этой междисциплинарной пробле­мы необходимо проведение дальнейших исследова­ний совместными усилиями кардиологов, акушеров, те­рапевтов, педиатров, клинических фармакологов, спе­циалистов функциональной диагностики.

3. Терминология и классификация гипертензивных нарушений при беременности

Для обсуждения предлагается классификация ги пертензивных состояний при беременности, которая является неким компромиссом между использующей­ся классификацией и терминологической базой в боль­шинстве стран Европы, в Америке и в России.

Предлагаемая классификация является модифика­цией классификации Рабочей группы по высокому ар­териальному давлению при беременности Националь­ного института здоровья США, Национального институ­та сердца, легких и крови США, 2000.

Классификация

1. Хроническая артериальная гипертензия(ХАГ)

А. Эссенциальная гипертензия Б. Симптоматическая гипертензия

2. Гестационная артериальная гипертензия (ГАГ)

А. Преходящая гипертензия беременных  от­сутствует протеинурия и АД возвращается к нор­ме через 12 недель после родов (ретроспектив­ный диагноз)

Б. Хроническая артериальная гипертензия  сохраняется подъем АД через 12 недель после родов (ретроспективный диагноз)

3. Гестоз
4. Сочетанный гестоз (гестоз, наложившийся на хроническую артериальную гипертензию)

1. Хроническая артериальная гипертензия (ХАГ)

Под ХАГ подразумевается АГ, диагностированная до наступления беременности или до 20 недели геста­ции. Диагностическим критерием ХАГ считается САД > 140 мм рт.ст. и/или ДАД > 90 мм рт.ст. Артериальная ги­пертензия, возникшая после 20 недели гестации, но не исчезнувшая после родов, также классифицируется как хроническая гипертензия, но уже ретроспективно.

ХАГ — это гипертоническая болезнь (эссенциальная артериальная гипертензия) или симптоматическая ги­пертензия.

Следует учитывать, что повышение АД у молодой женщины требует особенно тщательного исключения вторичного характера гипертензии (АГ, связанная с па­тологией почек; АГ при поражении почечных артерий, феохромоцитома, первичный альдостеронизм, син­дром и болезнь ИценкоКушинга, коарктация аорты, АГ, обусловленная приемом лекарственных препаратов).

Диагностика и формулировка диагноза эссенциаль ной гипертензии должны быть основаны на Российских рекомендациях ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии, 2004 года.

Классификация уровней АД у лиц 18 лет и старше представлена в таблице 1. Если значения САД и ДАД по­падают в разные категории, то степень АГ определяет­ся по более высокому уровню АД. Наиболее точно сте­пень АГ может быть установлена в случае впервые диа­гностированной АГ и у пациентов, не принимающих ан тигипертензивные препараты.

При планировании беременности и при постанов­ке на учет беременной с АГ важно оценить не только степень АГ, но и наличие поражений органовмишеней (ПОМ), а также наличие ассоциированных клиниче­ских состояний (АКС), так как именно эти факторы бу­дут иметь решающее значение при планировании бе­ременности и при определении тактики ведения бере­менности.

К поражениям органовмишеней относятся:

• гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) (ЭКГ: при­знак СоколоваЛайона>38мм; Корнелльское про­изведение > 2440 мм х мс; ЭхоКГ: ИММ ЛЖ > 110 г/м2 )
• ультразвуковые признаки утолщения стенки ар­терии (толщина слоя интимамедиа сонной арте­рии >0,9 мм)
• атеросклеротические бляшки магистральных со­судов
• небольшое повышение сывороточного креатини на (107124 мкмоль/л; 1,21,4 мг/дл)
• МАУ (30300 мг/сут);
• отношение альбумин/креатинин в моче (> 31 мг/г;
• 3,5 мг/ммоль)

К ассоциированным клиническим состояниям относятся:

• Цереброваскулярная болезнь: ишемический моз­говой инсульт, геморрагический мозговой ин­сульт, транзиторные ишемические атаки
• Заболевания сердца: ИМ, стенокардия, коронар­ная реваскуляризация, ХСН
• Поражение почек: диабетическая нефропатия, по­чечная недостаточность (креатинин сыворотки крови >124 мкмоль/л (1,4 мг/дл), протеинурия >300 мг/сут)
• Заболевание периферических артерий: расслаи­вающая аневризма аорты, симптоматическое по­ражение периферических артерий
• Гипертоническая ретинопатия: кровоизлияния или экссудаты, отек соска зрительного нерва

АГ классифицируется также по стадиям:

• АГ I стадии предполагает отсутствие ПОМ
• АГ II стадии предполагает поражение одного или нескольких органов мишеней
• АГ III стадии устанавливается при наличии АКС

2. Гестационная артериальная гипертензия

Повышение АД, впервые зафиксированное во вто­рой половине беременности (после 20 недели беремен­ности) и не сопровождающееся протеинурией, класси­фицируется как гестационная артериальная гипертен­зия (ГАГ).

Ранее подъем САД на 30 мм рт.ст. и/или ДАД на 15 мм рт.ст. от исходного уровня (до беременности) реко­мендовался как диагностический критерий гестацион ной артериальной гипертензии, даже если абсолютные величины АД ниже 140/90 мм рт.ст. Однако, этот диагно­стический критерий АГ беременных в настоящее вре­мя исключен из рекомендаций ЕОГЕОК, 2003, комитета экспертов Европейского кардиологического общества по ведению беременных с сердечнососудистыми забо­леваниями, 2003, комитета экспертов американской Ра­бочей группы по АГ в период беременности, 2000, JNC7, так как имеющиеся данные показывают, что у жен­щин этой группы не возрастает количество неблагопри­ятных исходов. Тем не менее, по мнению большинства клиницистов, этой группе беременных (имеющим повы­шение САД на 30 мм рт.ст и ДАД на 15 мм рт.ст. от исхо­дного уровня), следует уделять особое внимание.

Окончательный диагноз ставится лишь после родов. Если АД возвратилось к норме через 12 недель после родов, целесообразно использовать диагноз преходя­щая артериальная гипертензия. При сохранении повы­шенного АД через 12 недель после родов диагностиру­ется хроническая артериальная гипертензия (ХАГ).

Таким образом, диагноз ГАГ  это диагноз на время беременности и до постановки более точного диагноза.

3. Гестоз

Гестоз  специфичный для беременности синдром, который обычно возникает после 20 недели гестации. Патофизиологической основой этого синдрома являет­ся генерализованный ангиоспазм, приводящей к поли органной недостаточности. Определяется по возросше­му уровню АД (гестационный подъем АД), сопровожда­ющемуся протеинурией.

Отеки часто присутствуют при нормально протека­ющей беременности. Именно поэтому в большинстве современных рекомендаций наличие отеков не отно­сится к критериям гестоза  специфичного для беремен­ных патологического состояния (ЕОГЕОК, 2003; комитет экспертов Европейского кардиологического общества по ведению беременных с сердечнососудистыми забо­леваниями, 2003, комитет экспертов американской Ра­бочей группы по АГ в период беременности, 2000, JNC7, 2003). Авторы предлагаемого проекта считают необхо­димым обсуждение вопроса об исключении отеков из диагностических критериев гестоза.

Критерий гестационного повышения АД определя­ется как САД 140 мм рт.ст. и выше и/или ДАД 90 мм рт.ст. и выше у женщин, имевших нормальное АД до 20 не­дель беременности.

Как мы уже указывали, по мнению большинства кли­ницистов беременным, имеющим повышение САД на 30 мм рт.ст и ДАД на 15 мм рт.ст. от исходного уровня (даже если абсолютные величины АД ниже 140/90 мм рт.ст.), следует уделять особое внимание. Это особенно акту­ально при сопутствующих протеинурии и гиперурике мии (уровень мочевой кислоты равный 6 мг/дл или бо­лее). Протеинурия определяется как суточная экскреция 3 г белка или более. Это обычно соответствует 30 мг/дл.

Гестоз варьирует от легких до тяжелых форм. В боль­шинстве случаев процесс прогрессирует постепенно и не выходит за рамки легкой формы. Вместе с тем, у не­которых пациенток гестоз может быстро прогрессиро­вать от легкой до тяжелой формы в течение нескольких дней или недель.

Но у ряда пациенток быстро прогрессирует со сме­ной от легкой до тяжелой формы в течение дней или не­дель. В самых неблагоприятных случаях имеется фуль минантное течение с прогрессированием от легко­го до тяжелого гестоза с развитием преэклампсии или эклампсии в течение суток.

Критические формы гестоза: преэклампсия; экламп­сия; отек, кровоизлияние и отслойка сетчатки; острый жировой гепатоз; HELLPсиндром; острая почечная не­достаточность; отек легких.

Преэклампсия  на фоне симптомов гестоза выявля­ется неврологическая симптоматика, головная боль, на­рушение зрения, боли в подложечной области и в пра­вом подреберье, периодически наступающий цианоз лица, парестезии нижних конечностей, боли в живо­те и нижних конечностях без четкой локализации. Мо­гут определяться небольшие подергивания, преимуще­ственно лицевой мускулатуры, «глубокое дыхание» и одышка до 60 в 1 минуту, возбужденное состояние или, наоборот, сонливость. Возможно затрудненное носовое дыхание, покашливание, сухой кашель, слюнотечение, боли за грудиной. Эклампсию определяют как возник­новение у женщин с гестозом судорог, которые не могут быть объяснены другими причинами,

4. Сочетанный гестоз

Сочетанный гестоз  существующая до беременно­сти экстрагенитальная патология (чаще всего ХАГ), со­провождающаяся дальнейшим повышением артери­ального давления и экскрецией белка с мочой более 0,3 г/сутки после 20 недели беременности.

В настоящее время накоплено достаточно данных о том, что гестоз может развиться у женщин, имевших до этого хроническую артериальную гипертензию, и что прогноз для матери и плода в данном случае мно­го хуже, чем при каждом из этих заболеваний в отдель­ности.

Дифференциальный диагноз между сочетанным ге­стозом и утяжелившейся хронической артериальной гипертензией сложен. Подозрение на сочетанный ге­стоз требует более пристального наблюдения за бере­менной и решения вопроса о родоразрешении.

Диагноз сочетанного гестоза вероятен в следующих ситуациях:

• Протеинурия (0,3 г белка и более в суточной моче) впервые возникает после 20 недели беременно­сти (впервые возникшая протеинурия) у бере­менной с артериальной гипертензией без проте­инурии в ранние сроки беременности (до 20 не­дель)
• Резкое увеличение протеинурии после 20 неде­ли беременности у пациентки с артериальной ги­пертензией и протеинурией до 20 недель бере­менности
• Резкое повышение АД у женщин, у которых ранее (до 20 недели беременности) АД легко контроли­ровалось
• Тромбоцитопения менее 100х109/л
• Увеличение уровней АлАт и АсАт.

Предлагаемая классификация может рассматри­ваться как некий компромисс, учитывая принятую в России терминологию. Однако, на наш взгляд необходи­мо широкое обсуждение целесообразности перехода на терминологию, которая используется в большинстве стран Европы и в США. Наиболее удобна для практиче­ского использования классификация американской Ра­бочей группы по высокому артериальному давлению у беременных (Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy, 2000). В соответствии с этой классификаци­ей выделяют следующие клинические формы АГ бере­менных:

• Хроническая АГ (ХАГ)
• Преэклампсияэклампсия
• Преэклампсия, наложившаяся на ХАГ
• Гестационная АГ (ГАГ):
• Транзиторная гипертензия беременных если нет преэклампсии к моменту родов и АД возвращается к норме через 12 недель после родов (ретроспективный диагноз)

2. ХАГ если повышение АД сохраняется более, чем через 12 недель после родов

Под ХАГ подразумеваются АГ, существовавшая до наступления беременности, или АГ, диагностированная в период беременности до 20й недели гестации. Такая гипертензия может быть эссенциальной (первичной) или вторичной. АГ, впервые выявленная после 20 неде­ли беременности и не исчезнувшая после родов, также классифицируется как ХАГ.

Преэклампсия является специфичным для бере­менности синдромом, возникающим после 20й неде­ли гестации, и определяется по наличию АГ и протеи нурии. В некоторых случаях диагноз устанавливается при отсутствии протеинурии, если АГ сопровождается неврологическими симптомами, нарушениями зрения, болями в эпигастрии, или изменениями в анализах кро­ви (тромбоцитопения, гипоальбуминемия, повышение уровня креатинина, печеночных ферментов, мочевой кислоты, ЛДГ). Эклампсию определяют как возникнове­ние судорог, которые не могут быть объяснены другими причинами, у женщин с преэклампсией.

Преэклампсия, наслоившаяся на ХАГ  самая прогностически неблагоприятная для матери и плода клиническая форма. Эта форма диагностируется у жен­щин с ХАГ при присоединении протеинурии в период беременности. Если протеинурия существовала до бе­ременности, то диагноз ставится при: резком увеличе­нии протеинурии; резком скачке АД у тех пациенток, у которых ранее АД легко контролировалось; появле­нии тромбоцитопении < 100 000 на мм3; увеличении уровня АлАт, АсАт .

Состояние беременных, у которых повышение АД впервые зафиксировано после 20й недели гестации при отсутствии протеинурии, классифицируют как ГАГ. К этой форме могут временно быть отнесены женщины с преэклампсией до манифестации протеинурии или дру­гих указанных признаков этого патологического состоя­ния, а также пациентки с ХАГ (вариант, когда АГ впервые выявляется в период беременности и сохраняется по­сле родов). Окончательный диагноз может быть постав­лен только после родов. В том случае, если не было пре эклампсии и давление нормализовалось к 12ой неделе после родов, диагностируется преходящая гипертензия беременных. Если АД после родов к норме не возвра­щается, ставится диагноз ХАГ. Таким образом, ГАГ  ди­агноз на период гестации, он имеет силу до постановки более точного диагноза уже после родов.

4. Диагностика и лабораторно инструментальный мониторинг.

Динамика АД и правила его измерения при бере­менности.

С первых недель физиологической беременности и до конца I триместра отмечается снижение АД. Это происходит вследствие значительного снижения сосу­дистого тонуса. К концу I триместра АД достигает сво­его минимума и на протяжении II триместра не меняет­ся, оставаясь стабильным. По сравнению с уровнем АД до беременности систолическое АД снижается на 1015 мм рт.ст., а диастолическое  на 515 мм рт.ст. В III триме­стре АД повышается, к моменту родов достигает уровня АД до беременности или даже на 1015 мм рт.ст. выше. Подобная динамика АД может быть и у женщин, стра­дающих артериальной гипертензией (гипертонической болезнью или симптоматической АГ). Однако, следу­ет помнить, что АГ (эссенциальная или симптоматиче­ская) — это фактор риска развития гестоза. В четверти случаев АГ приобретает кризовое течение во время бе­ременности.

Измерение АД у беременных предпочтительнее производить в положении сидя, так как в положении лежа сдавление нижней полой вены может исказить цифры АД. Значение систолического АД определяет­ся по первому из двух последовательных аускультатив­ных тонов. Значение диастолического АД определяется по V фазе тонов Н.С.Короткова, которая характеризует­ся исчезновением последнего тона. К наиболее частым ошибкам при измерении АД у беременных относятся: однократное измерение АД без предварительного от­дыха, с использованием манжетки неправильного раз­мера («манжеточная» гипер или гипотония) и округле­ние цифр до 0. При измерении АД следует руководство­ваться правилами, содержащимися в Российских реко­мендациях ВНОК по профилактике, диагностике и лече­нию артериальной гипертензии (2004).

Однократное повышение АД « 140/90 мм рт. ст. регистрируется примерно у 4050% женщин. Поэтому однократного случайного измерения АД для постанов­ки диагноза АГ у беременных недостаточно.

У беременных в 30% встречается феномен «гипер­тонии белого халата», то есть высокого АД при измере­нии в медицинском окружении (офисное АД) в сравне­нии с амбулаторным (домашним) измерениеми и дан­ными СМАД. До сих пор окончательно не решен во­прос о прогностическом значении феномена «гиперто­нии белого халата». В настоящее время большинство ис­следователей считают, что он отражает повышенную ре­активность сосудистой стенки. Нам представляется, что «гипертония белого халата» у беременной требует при­стального внимания и может быть предиктором разви­тия гестационной АГ и гестоза.

Повышение АД, наблюдающееся до беременности или до 20 недели гестации, свидетельствует об эссенциальной или о симптоматической артериальной гипертензии. Не­которые из этих женщин уже находятся под диспансер­ным наблюдением и обследованы с целью исключения вторичного характера гипертензии еще до беременности. У молодых женщин с предшествующей или ранней геста­ционной гипертензией вероятна вторичная АГ (заболева­ния почек, реноваскулярная гипертензия, первичный аль достеронизм, синдром Кушинга и феохромоцитома). Та­ким образом, имеет смысл дальнейшее неинвазивное об­следование, особенно если есть подозрение на такие фор­мы вторичной гипертензии, которые могут сопровождать­ся осложнениями для матери и плода.

Беременные с АГ до беременности и в I полови­не беременности При постановке на учет: обязательное (скрининговое) обследование

1. Общеклинический анализ крови (количество эритроцитов, гемоглобин, гематокрит, цвето­вой показатель, количество тромбоцитов, лей­коцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ)
2. Общеклинический анализ мочи
3. Биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, креатинин, мочевая кислота, АлАт, АсАт, глюкоза, холестерин)
4. Определение МАУ
5. Коагулограмма
6. ЭКГ
7. ЭХОКГ
8. Глазное дно

обследование, проводимое по показаниям

1. Проба Реберга
2. Пробы Нечипоренко и Зимницкого
3. УЗИ щитовидной железы
4. Определение суточной потери белка
5. Посев мочи на микробную культуру
6. Определение уровня гормонов (ТТГ, Т3, Т4, 17 КС, 17 ОКС и др.)
7. Тест толерантности к глюкозе
8. ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП
9. Консультации кардиолога, нефролога, уролога, эндокринолога и других специалистов
10. Суточное мониторирование артериального давления
11. УЗИ почек и надпочечников

После 20 недели беременности:

обязательное (скрининговое) обследование

1. Общеклинический анализ крови (количество эритроцитов, гемоглобин, гематокрит, цвето­вой показатель, количество тромбоцитов, лей­коцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ)
2. Общеклинический анализ мочи
3. Биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, креатинин, мочевая кислота, АлАт, АсАт, глюкоза, холестерин)
4. Коагулограмма
5. Глазное дно
6. Определение МАУ

обследование, проводимое по показаниям:

1. Проба Реберга
2. Пробы Нечипоренко и Зимницкого
3. Определение суточной потери белка
4. Посев мочи на микробную культуру
5. Тест толерантности к глюкозе
6. ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП
7. Консультации кардиолога, нефролога, уролога, эндокринолога и других специалистов.
8. Суточное мониторирование артериального давления

Беременные с высоким риском развития гестоза с нормальным АД

Факторами риска развития гестоза следует считать:

• Первую беременность
• Гестоз в анамнезе
• > 10 лет после последних родов
• Возраст > 40 лет
• ИМТ > 35 кг/м²
• Семейную предрасположенность (гестоз у мате­ри или у сестры);
• ДАД > 80 мм рт.ст. до беременности
• Многоплодие
• Тяжелая соматическая патология (хроническая артериальная гипертензия, заболевания почек и печени, системные заболевания, нарушение жи­рового обмена)
• Развитие беременности на фоне психо эмоцио­нального стресса, стрессовых ситуаций

Беременным женщинам из группы высокого риска развития гестоза целесообразно проводить лаборатор­ные тесты в начале беременности и после 20 недели бе­ременности:

1. Общеклинический анализ крови (количество эритроцитов, гемоглобин, гематокрит, цветовой показатель, количество тромбоцитов, лейкоци­тов, лейкоцитарная формула, СОЭ)
2. Общеклинический анализ мочи
3. Биохимический анализ крови (общий белок, аль­бумин, креатинин, мочевая кислота, АлАл, АсАт, глюкоза, холестерин)
4. Определение МАУ
5. Коагулограмма

Беременные с АГ, развившейся после 20 недели бе­ременности (гестозом, гестационной артериальной ги­пертензией) В таблице 2 суммированы лабораторные тесты, рекомендованные Европейским обществом по гипертензии и Европейским обществом кардиологов (ЕОГЕОК), 2003, экспертами американской Рабочей группы по АГ в период гестации, 2000, для мониторин­га состояния женщин с АГ, возникшей после середины беременности. Исследования необходимо повторять 1 раз в 2 недели или чаще (при госпитализации). Эти те­сты не только помогают дифференцировать гестоз от хронической и гестационной гипертензии, но и явля­ются полезными в оценке прогрессирования и тяжести заболевания.

Важно знать, что у женщин с гестозом даже при мини­мальном подъеме АД могут выявляться изменения ряда ла­бораторных показателей. Если выявлены такие угрожаю­щие жизни изменения, как коагулопатия или нарушенная функция печени или почек, может быть необходимым пре­рывание беременности несмотря на легкую гипертензию.

Таблица 2

Лабораторные исследования и их трактовка при ве­дении беременных с АГ, развившейся во второй полови­не гестации

Госпитализация

Женщины с ХАГ госпитализируются за время бе­ременности 3кратно:

1. В ранние сроки беременности (до 12 недель) для уточнения генеза АГ и решения вопроса о воз­можности пролонгирования беременности
2. В 2630 недель в период максимальной гемоди намической нагрузки для нередко необходимой в этот срок беременности коррекции схемы анти гипертензивной терапии (при присоединении ге­стоза (сочетанном гестозе) больная госпитализи­руется сразу вне зависимости от срока гестации)
3. За 2 3 недели до родов для определения тактики ведения родов и проведения предродовой под­готовки

Рекомендуемые критерии для госпитализации бере­менных с ХАГ вне предложенных выше сроков:

1. Некорригируемая в амбулаторных условиях АГ
2. Гипертонические кризы
3. Повышение САД до 160 мм рт.ст. и выше и/или ДАД до 110 мм рт.ст. и выше
4. Усугубление гипертензионного синдрома, осо­бенно, в I половине беременности
5. Выявление протеинурии
6. Появление генерализованных отеков
7. Выявление изменений в лабораторных анализах (тромбоцитопения, повышение печеночных фер­ментов, билирубина, креатинина, мочевины, мо­чевой кислоты, снижение общего белка и альбу­мина)
8. Выявление задержки развития плода

Еще раз подчеркнем, что при подозрении на гестоз беременную необходимо госпитализировать в стацио­нар для решения вопроса о возможности дальнейшего пролонгирования беременности, определения степени тяжести гестоза, назначения плана обследования и ле­чения.

5. Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз между ХАГ, ГАГ (более доброкачественными формами гипертензии) и гесто­зом крайне важен, так как позволяет решить вопрос от­носительно времени госпитализации и тактики родов.

Для правильной постановки диагноза важен срок беременности, при котором впервые выявлена гипер­тензия. Наличие гипертензии до зачатия или до 20 не­дели гестации склоняет чашу весов в сторону хрониче­ской гипертензии (эссенциальной или вторичной). Вы­сокий уровень АД в середине беременности (20  28 не­дель) может быть обусловлен развитием гестоза, прехо­дящей гипертензией или нераспознанной хронической гипертензией. Хроническая гипертензия в начале бе­ременности может не диагностироваться, если она не была выявлена до наступления беременности, так как в первом триместре беременности наблюдается физи­ологическое снижение АД. При этом АГ может быть ди­агностирована позже: при физиологическом подъеме в третьем триместре или при присоединении гестоза.

У беременных с гестозом АД повышается после 20 недели гестации, определяется протеинурия. Харак­терно выявление гемоконцентрации (повышение уров­ня гемоглобина и гематокрита), реже выявляется тром боцитопения. Патологические изменения в биохимиче­ском анализе крови возникают обычно при тяжелом те­чении гестоза. При появлении протеинурии, первона­чально снижается концентрация альбумина, впослед­ствии  концентрация общего белка. Лабораторные по­казатели у беременных с ГБ I  II стадии остаются без из­менений.

6. Планирование беременности

Женщины с АГ должны быть проконсультированы до беременности с целью:

• уточнения диагноза (эссенциальная или вторич­ная гипертензия),
• определения степени АГ и стадии ГБ, оценки по­ражения органовмишеней, ассоциированных клинических состояний.
• определения возможных противопоказаний к бе­ременности
• планирования образа жизни
• определения тактики антигипертензивной тера­пии

При определении прогноза необходимо оценить риск развития осложнений течения беременности у женщины с АГ.

• I степень риска минимальная соответствует I стадии ГБ. Беременность протекает относительно удо­влетворительно, хотя и при этой начальной стадии за­болевания гестоз развивается у 20% беременных, а роды начинаются преждевременно у 12%. У таких боль­ных редко развиваются гипертонические кризы. Бере­менность при первой степени риска допустима.
• II степень риска выраженная соответствует II стадии ГБ (имеется поражение органовмишеней). В этой стадии ГБ частота осложнений беременности зна­чительно возрастает. У половины беременных присое­диняется гестоз; у каждой пятой больной происходят преждевременные роды; в 20% случаев плод погибает антенатально. У лиц этой группы чаще развиваются ги­пертонические кризы. В этой ситуации необходима бе­седа с больной и объяснение потенциальной опасности осложнений беременности для принятия осознанного решения о продолжении беременности.
• III степень риска максимальная соответствует III стадии ГБ ( поражены органымишени и имеются ассоци­ированные клинические состояния). Тяжелые осложне­ния беременности и родов возникают более чем у 50% женщин, перинатальная смертность составляет выше 200%о. При этой степени риска беременность абсолютно противопоказана, поскольку она редко завершается бла­гополучно, и существует опасность летального исхода не только для плода, но и для самой женщины.

Женщины, уже имевшие гестоз в анамнезе, склонны к гипертензивным осложнениям при последующих бе­ременностях. Вероятность повторного возникновения симптомов гестоза тем больше, чем раньше они мани­фестируют при предыдущей беременности. Например, если гестоз клинически проявляется до 30 недель ге­стации, вероятность его повторного возникновения со­ставляет 40%. Риск повторного появления HELLP син­дрома  почти 5%. Риск также возрастает у многоро жавших, при зачатии от нового партнера, даже если предыдущая(ие) беременность(и) у женщины была(и) нормотензивна(ы). Есть данные, указывающие на то, что женщины с рано возникшим тяжелым гестозом имеют метаболические нарушения или факторы риска, ассоци­ированные с сосудистым тромбозом.

Тактика антигипертензивной терапии на этапе планирования беременности

Критерии назначения медикаментозной терапии женщинам репродуктивного возраста не отличаются от критериев начала медикаментозной терапии, отражен­ных в Российских рекомендациях ВНОК по профилакти­ке, диагностике и лечению артериальной гипертонии, 2004 года.

До зачатия целесообразно назначение лекарствен­ного средства (или комбинации ЛС) в адекватной дозе для достижения целевого АД ( менее 140/90 мм рт.ст.).

Спектр антигипертензиных препаратов, используе­мых при беременности, ограничен. Препаратами пер­вой линии являются метилдопа, антагонисты кальция (группа дигидропиридина), бетаадреноблокаторы. Вто­рая линия антигипертензивной терапии  это мочегон­ные (гипотиазид) и альфаадреноблокаторы (в качестве дополнения к препаратам первой линии).

Противопоказаны  ингибиторы ангиотензинпрев ращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов 1 типа к ангиотензину II и препараты раувольфии.

Следует также воздержаться от использования ма­лоизученных при беременности антигипертензивных препаратов (тиазидоподобные диуретики, агонисты имидазолиновых рецепторов).

В том случае, если беременность наступила у женщи­ны, которая получала антигипертензивную терапию без учета возможной беременности, целесообразен острож­ный переход на более безопасные для плода препараты.

В том, случае, если женщина во время зачатия при­нимала ингибиторы АПФ, не требуется прерывания бе­ременности. Однако, необходима отмена ингибитора АПФ и переход на безопасные для плода препараты. На­помним, что ингибиторы АПФ противопоказано приме­нять во II и III триместрах беременности.

7. Антигипертезивная терапия при различных формах АГ у беременных

Цель лечения беременных с АГ  предупредить раз­витие осложнений, обусловленных высоким уровнем АД, обеспечить сохранение беременности, нормальное развитие плода и успешные роды.

Немедикаментозные методы

Наличие хронической гипертензии требует измене­ния образа жизни беременных. Например, беременным женщинам с АГ следует ограничить физическую актив­ность на работе и в быту. Хотя известна положительная роль регулярных физических упражнений для не бере­менных женщин с АГ и беременных женщин с нормаль­ным уровнем АД, но нет данных по безопасности физи­ческих тренировок при ХАГ у беременных. У женщин с АГ, а, следовательно, с риском развития гестоза, реко­мендуется воздерживаться от аэробики, так как пока нет достаточной информации по этому вопросу. Сни­жение веса во время беременности не рекомендуется даже женщинам с избыточной массой тела и ожирени­ем. Хотя ожирение может быть фактором риска разви­тия гестоза, нет данных, что снижение веса в период бе­ременности снижает этот риск. Вместе с тем, снижение массы тела в период беременности может вызвать гипо­трофию плода. Хотя данных о целесообразности огра­ничения соли у беременных недостаточно, многие экс­перты рекомендуют ограничение потребления натрия до тех же 2,4 г, рекомендованных для пациентов с эссен циальной гипертензией.

В то же время при развитии ГАГ или гестоза нет необ­ходимости в ограничении соли. Более того, эта мера мо­жет усугубить нарушение фетоплацентарного кровотока.

Употребление табака и алкоголя при беременности очень нежелательно. И то, и другое оказывает вредо­носное влияние на мать и плод. Избыточное потребле­ние алкоголя может вызвать или усугубить АГ у матери. Табак может повышать риск отслойки плаценты и ЗВУР.

Критерии начала медикаментозной терапии

Длительное лечение антигипертензивными препа­ратами беременных с ХАГ  предмет дебатов. Низкое АД может нарушить маточноплацентарный кровоток и подвергнуть риску развитие плода. За последние 30 лет семь исследований сравнивали ведение беременных с ХАГ I степени с назначением антигипертензивных ЛС и без лечения (или с назначением плацебо). Лечение не уменьшило частоту присоединившегося гестоза, пре­ждевременных родов, отслойки плаценты или перина­тальную смертность при сравнении с группами неле ченных. Данные других исследований указывают на эф­фективность антигипертензивных средств в предотвра­щении гипертонических кризов и предупреждении пе­рехода АГ в более тяжелые формы.

У беременных с тяжелой АГ не проводилось плацебо контролируемых клинических исследований по оценке эффективности лечения и по этическим соображениям их проведение едва ли предвидится. Опыт наблюдения за беременными с тяжелой ХАГ в первый триместр ге­стации без антигипертензивной терапии свидетельству­ет о потерях плода в 50 % случаев и указывает на значи­тельную материнскую летальность. Антигипертензив ная терапия назначается ради пользы матери, эффек­тивное лечение снижает частоту сердечнососудистых осложнений у беременной, однако многоцентровые клинические исследования не доказали, что лекар­ственная терапия при ГБ предупреждает развитие пре эклампсии. Антигипертензивная терапия также может способствовать пролонгированию беременности и та­ким образом увеличивать зрелость плода. Доказано, что у беременных с эффективным контролем АД, как и у нормотензивных женщин риск гибели плода в 10 раз меньше, чем у беременных с отсутствием контроля АГ.

У женщин с длительно существующей АГ, сопрово­ждающейся поражением органовмишеней, а также требовавшей до наступления беременности приема больших доз антигипертензивных препаратов, терапия во время беременности несомненно должна быть про­должена. Женщины, у которых АД хорошо контролиро­валось до беременности, могут оставить те же препара­ты (за исключением ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов к АТ II).

В разделе «Артериальная гипертензия в период бе­ременности» Рекомендаций ЕОГЕОК, 2003, показания для назначения антигипертензивной терапии сформули­рованы следующим образом (мы адаптируем эти показа­ния с учетом терминологии, используемой в России):

фармакотерапия назначается при САД > 140 мм рт.ст. и ДАД > 90 мм рт.ст.:

• при гестозе
• у пациенток с сочетанным гестозом
• при ХАГ с ПОМ
• при ГАГ, развившейся до 28 недели гестации фармакотерапия назначается при САД > 150 мм рт.ст. и ДАД > 95 мм рт.ст.
• при ХАГ без ПОМ
• при ГАГ, развившейся после 28 недели гестации

В Российских рекомендациях ВНОК по профилакти­ке, диагностике и лечению артериальной гипертонии, 2004 года пороговым значением для назначения анти гипертензиной терапии при беременности является АД 140/90 мм.рт.ст.

Фармакотерапия

Разработка терапевтической тактики и способов ме­дикаментозного патогенетически обоснованного эф­фективного лечения при АГ в период беременности является одной из самых актуальных задач в медици­не. Сталкиваясь с проблемой антигипертензивной те­рапии в период беременности, практические врачи ре­шают, как минимум, две нелегкие задачи. Первая свя­зана с правильным выбором лекарственного препара­та, вторая  с критериями начала медикаментозной те­рапии. Кроме того, при ведении беременной с АГ врач имеет дело одновременно с двумя пациентами  мате­рью и плодом, и их интересы не всегда совпадают. Прак­тически все антигипертензивные препараты проника­ют через плаценту и потенциально способны оказы­вать нежелательное влияние на плод, новорожденно­го и/или дальнейшее развитие ребенка. Врачу необхо­димо учитывать не только показания со стороны мате­ри, но и влияние фармакотерапии на внутриутробное развитие плода, а также оценивать риск отдаленных эффектов лекарственной терапии в отношении здоро­вья ребенка. Известно, что снижение АД благоприят­но для матери, но может быть сопряжено с ухудшением маточноплацентарного кровотока, гемодинамики пло­да и задержкой внутриутробного развития плода. Осо­бенностью, затрудняющей принятие решения, является также отсутствие достаточной доказательной базы по эффективности и безопасности фармакотерапии в пе­риод гестации, так как этические нормы являются пре­пятствием для проведения крупных клинических ран­домизированных плацебоконтролируемых исследова­ний у беременных.

Основными принципами лекарственной терапии в период беременности являются доказанная эффектив­ность и доказанная безопасность. Целью фармакотера­пии беременных с АГ является сохранение беременно­сти и снижение риска для матери и плода/новорожден­ного. Идеальным для применения при АГ в период ге­стации, по мнению ряда экспертов, является препарат, который безопасен для матери и плода, успешно кон­тролирует АД, достаточно быстро оказывает антигипер тензивное действие, но не приводит к драматическому падению АД, удобен в использовании. Вместе с тем из­вестно, что спектр возможных для использования при беременности антигипертензивных лекарственных средств, ограничен. Многие современные препараты с доказанной эффективностью имеют противопоказа­ния для использования при беременности или при ге стозе. В России эти ограничения еще значительнее, так как в нашей стране в настоящее время не зарегистри­рованы некоторые лекарственные средства, широко использующиеся в качестве препаратов для лечения АГ беременных за рубежом (лабеталол, окспренолол, ги дралазин для парентерального применения). Одновре­менно, в арсенале лекарственных средств для лечения АГ в период беременности во всех странах есть лекар­ственные препараты, которые уже не отвечают совре­менным требованиям и практически не используются в кардиологии. Применяют их при лечении АГ в период беременности в связи с тем, что доказаны их безопас­ность для плода и отсутствие негативного влияния на дальнейшее развитие ребенка. Именно таким препара­том является метилдопа  препарат, который не только широко используется при лечении АГ беременных, но и признается средством выбора в большинстве стран.

В России не существует классификации лекарствен­ных препаратов по критериям безопасности для пло­да. В связи с этим при выборе фармакотерапии целесо­образно использовать принятые в США критерии клас­сификации лекарственных препаратов Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA  Food and Drug Administration), представленные в таблице 3.

Таблица 3.

Критерии классификации лекарственных препара­тов по безопасности для плода FDA, США

Следует уточнить, что антигипертензивных лекар­ственных средств, относящихся к классу A, для лечения АГ у беременных в настоящее время не существует. Не­обходимо помнить, что ни один препарат не является стопроцентно безопасным на ранней стадии беремен­ности, и по возможности следует избегать фармакотера­пии во время первого триместра гестации. В современ­ных рекомендациях по ведению больных АГ (JNC7, 2003; ESHESC, 2003; ВНОК, 2004) и рекомендациях Комитета экспертов Европейского кардиологического общества по ведению беременных с сердечнососудистыми за­болеваниями, 2003, основными препаратами для лече­ния АГ беременных, отвечающими требованиям к фар­макотерапии в период беременности, названы метил­допа, вадреноблокаторы, apадреноблокатор лабета­лол, блокаторы медленных кальциевых каналов и неко­торые вазодилататоры миотропного действия.

Метилдопа в соответствии с классификацией FDA (таблица 3) относится к классу B и является в большин­стве стран препаратом первой линии при лечении АГ беременных. Выбор основан на результатах длитель­ного опыта применения препарата в период гестации, продемонстрировавшего безопасность препарата для матери, плода и новорожденного. Клиническими иссле­дованиями было показано, что в ходе лечения препара­том остаются стабильными маточноплацентарный кро­воток и гемодинамика плода, снижается перинатальная смертность. Отмечено, что метилдопа не влияет на ве­личину сердечного выброса и кровоснабжение почек у матери. Важно, что метилдопа  пока единственный ан тигипертензивный препарат, использующийся во время беременности, при применении которого изучались от­даленные последствия в отношении развития детей. В ходе наблюдения в течение 7,5 лет за небольшой груп­пой детей, матери которых принимали метилдопу во время беременности, не было выявлено неблагоприят­ного влияния препарата на постнатальное физическое и интеллектуальное развитие. К недостаткам препара­та относится тот факт, что метилдопа не всегда хорошо переносится беременными: у 22% женщин на фоне те­рапии метилдопой отмечены побочные реакции в виде сонливости, депрессии, ортостатической гипотензии. Кроме того, это лекарственное средство не рекоменду­ется применять на 1620 неделях гестации в связи с воз­можностью влияния на содержание допамина в нерв­ной системе плода.

Блокаторы медленных кальциевых каналов. Поклассификации FDA (таблица 3) большинство блокато ров медленных кальциевых каналов относятся к классу C. Мнения относительно безопасности и эффективно­сти данной группы антигипертензивных средств при ле­чении АГ в период беременности неоднозначны. Коми­тет экспертов Европейского кардиологического обще­ства по ведению беременных с сердечнососудистыми заболеваниями обращает внимание, что при использо­вании блокаторов кальциевых каналов при АГ в пери­од беременности не отмечено ни отрицательного вли­яния, ни позитивного воздействия на прогноз беремен­ности и родов. По этой причине ряд авторов рекомен­дуют использовать блокаторы кальциевых каналов для лечения острой и хронической АГ беременных в слу­чаях, когда АГ рефрактерна к терапии метилдопой или Радреноблокаторами, либо существуют противопока­зания для использования указанных препаратов. Одно­временно в рекомендациях ЕОГЕОК, 2003, блокаторы кальциевых каналов представлены как препараты вто­рой линии. Авторами документа отмечено, что блокато­ры кальциевых каналов, вероятно, более эффективны в лечении АГ беременных, чем pадреноблокаторы. Су­ществует настороженность по поводу потенциального риска тератогенных эффектов блокаторов кальциевых каналов, так как кальций активно участвует в процессах органогенеза. В эксперименте дилтиазем вызывал тера­тогенный эффект и индуцировал развитие выкидышей. Однако в клинических исследованиях не выявлено по­вышения частоты врожденных аномалий на фоне тера­пии блокаторами кальциевых каналов. Данные неболь­шого ретроспективного исследования показали, что ни федипин и верапамил не вызывали повышения часто­ты врожденных аномалий у детей, матери которых при­нимали препарат в I триместре беременности. Много­центровое проспективное когортное исследование, ре­зультаты которого были опубликованы в 1996 году, под­твердило отсутствие тератогенного эффекта при при­менении блокаторов кальциевых каналов в I триместре беременности.

Наиболее изученным препаратом из группы блока­торов кальцивых каналов является нифедипин. Нако­плен достаточный клинический опыт, позволяющий от­носить его к числу относительно безопасных для плода, и рекомендовать в качестве антигипертензивного сред­ства второй линии у беременных.

В доступной литературе достаточно сообщений об успешном использовании как короткодействующего нифедипина в качестве средства для фармакотерапии тяжелой АГ, гипертонических кризов у беременных, так и ретардных форм нифедипина для продолжительной базисной терапии АГ в период гестации. Все исследо­ватели сообщают об устойчивом антигипертензивном эффекте нифедепина. Большинство авторов подчер­кивают отсутствие серьезных осложнений и, в частно­сти, развития тяжелой гипотензии у матери при исполь­зовании в клинической практике нифедипина. Одна­ко, следует иметь в виду, что нифедипин короткого дей­ствия при сублингвальном использовании в ряде случа­ев может провоцировать резкое падение АД, что при­водит к снижению плацентарного кровотока, поэтому при гипертоническом кризе у беременной его следует применять перорально. Следует помнить о том, что со­вместное применения антагонистов кальция и сульфата магния противопоказано. Описаны случаи гипотензии, угнетения сократимости миокарда, инфаркта миокарда и нервномышечной блокады при использовании этой комбинации препаратов.

β-адреноблокаторы. В соответствии с классифика­цией FDA pадреноблокаторы пиндолол и ацебутолол относятся к классу B; метопролол, тимолол, окспрено лол, пропранолол  к классу C, атенолол  к классу D в 1997 году и к классу С с 2000 года. К настоящему вре­мени опубликовано много сообщений об изучении эф­фектов pадреноблокаторов при лечении АГ в пери­од беременности, и в большинстве из них указывает­ся на успешное использование препаратов этой груп­пы. Данные нескольких рандомизированных клини­ческих исследований в целом свидетельствуют, что Pадреноблокаторы эффективны и безопасны в каче­стве антигипертензивной терапии АГ беременных. Су­ществует, однако, мнение, что назначенные на ранних сроках беременности pадреноблокаторы, в особенно­сти атенолол и пропранолол, могут вызывать задержку внутриутробного развития плода в связи с повышени­ем общего сосудистого сопротивления. Одновременно в плацебоконтролируемом исследовании при приме­нении метопролола не получено данных, указывающих на отрицательное влияние препарата на внутриутроб­ное развитие плода. В 2000 году von Dadelszen P. et al. опубликовали метаанализ клинических исследований по фармакотерапии АГ в период гестации, в том чис­ле с применением pадреноблокаторов, результаты ко­торого позволили им сделать очень интересные выво­ды. Задержка внутриутробного развития плода, считают ученые, обусловлена не эффектом, специфичным для Радреноблокаторов, а возникающей в ходе терапии лю­бым препаратом гипотензии. Все использовавшиеся ан тигипертензивные препараты одинаково снижали риск развития тяжелой гипертензии в 2 раза в сравнении с плацебо, при их сравнении какихлибо преимуществ по влиянию на «конечные» точки (развитие тяжелой АГ, ма­теринская и перинатальная летальность) не выявлено. Результаты проведенного метаанализа по сравнитель­ному изучению pадреноблокаторов и метилдопы (13 клинических исследований) свидетельствуют о сопо­ставимости препаратов как в отношении эффективно­сти, так и безопасности. Стрижаков А.Н. и соавт., 2004, сообщают об успешном использовании у беременных с АГ бетаксолола. Преимуществами Радреноблокаторов в лечении АГ в период беременности являются: посте­пенное начало гипотензивного действия, отсутствие влияния на ОЦК, отсутствие ортостатической гипотен­зии, уменьшение частоты развития респираторного дистресссиндрома у новорожденного. Представляет­ся, что большие перспективы для успешного использо­вания в терапии АГ беременных имеет высокоселектив­ный ^1адреноблокатор с вазодилатирующими и ва зопротективными свойствами небиволол. Применение небиволола предупреждает развитие гестоза, внутриу­тробной задержки развития и гибели плода, преждев­ременных родов. Не отмечено неблагоприятных влия­ний небиволола на плод, а также на состояние здоро­вья, рост и развитие детей в течение их первых 18 ме­сяцев жизни.

Лабеталол. α-β-адреноблокатор лабеталол также обладает вазодилатирующими свойствами за счет бло­кады арецепторов сосудов. За рубежом лабеталол ши­роко используется как препарат замены при неэффек­тивности или непереносимости препарата выбора  ме­тилдопы  при умеренной АГ беременных и, как сред­ство второго ряда, при тяжелой АГ. Лабеталол относится к препаратам класса C по FDA. Привлекательность ла беталола повышает тот факт, что у него слабо, по срав­нению с pблокаторами, выражена способность прони­кать через плаценту. Вместе с тем, безопасность лабета лола изучена в меньшей степени, чем препарата метил допа. В России, как указывалось выше, к сожалению, ла беталол отсутствует в аптечной сети.

Вазодилататоры миотропного действия в насто­ящее время не применяются для плановой терапии и используются только в экстренных ситуациях. Гидрала зин относится по FDA к классу B (таблица 3) и являет­ся одним из наиболее часто применяемых за рубежом препаратов для парентерального введения при внезап­ном резком повышении АД у женщин с АГ в период ге­стации. Препарат, по мнению ряда исследователей, ока­зывает быстрый, но контролируемый антигипертензив ный эффект, не оказывает негативного влияния на сер­дечный выброс матери и кровообращение плода. Од­новременно многие авторы указывают, что гидралазин может вызвать достаточно много побочных эффектов у матери (головная боль, тахикардия, аритмия, олигурия, гипотония, гемолиз, повышение уровня печеночных ферментов, тромбоцитопения) и брадикардию у плода. Magee L.A. et al. в 2003 году опубликовали метаанализ 21 исследования, продемонстрировавший, что приме­нение гидралазина ассоциируется с большим числом побочных эффектов для матери и плода, а также боль­шей частотой неблагоприятных исходов беременности, чем применение лабеталола и нифедипина. В Европе отказались от применения гидралазина и рекомендуют использовать при гипертонических кризах в период бе­ременности лабеталол (для внутривенного введения), нифедипин и метилдопу (перорально). Дигидралазин близок к гидралазину по эффектам, но способен оказы­вать неблагоприятное влияние на углеводный обмен, его применяют лишь в случае неэффективности дру­гих лекарственных средств, использующихся при купи­ровании тяжелой АГ,  гидралазина, нифедипина, лабе­талола. В России в настоящее время гидралазин и диги­дралазин на фармацевтическом рынке отсутствуют.

Препараты других групп, предложенные для фарма­котерапии АГ в период беременности. Помимо лекар­ственных средств, признанных в качестве основных для лечения АГ в период беременности, могут применяться и другие препараты. По данным литературы, в мире при гипертензивных расстройствах в период гестации ими пользуются гораздо реже.

Диуретики. В настоящее время целесообразность применения мочегонных средств при АГ в период бе­ременности ставится под сомнение. Известно, что ге­стоз ассоциирован с гиповолемией. Снижение объема плазмы у беременных повышает риск развития небла­гоприятных исходов для матери и плода. Данные об эф­фективности и безопасности диуретиков в период бе­ременности немногочисленны и противоречивы. Дан­ные метаанализа девяти клинических исследований, в которых проведено наблюдение более, чем за 7000 бе­ременными, свидетельствуют об отсутствии увеличе­ния неблагоприятных исходов для плода при примене­нии тиазидных диуретиков. Антагонисты альдостерона, в частности верошпирон, противопоказаны при бере­менности, так как вызывает феминизацию у плода муж­ского пола. Исходя из вышеизложенного, диуретики не должны применяться при АГ беременных в качестве препаратов первого ряда, не рекомендуются для ис­пользования при гестозе и абсолютно противопоказа­ны в случае нарушения маточноплацентарного крово­тока и задержке внутриутробного развития плода. Од­нако, препараты этой группы могут быть использованы для контроля АД у беременных с ХАГ. Гипотиазид в со­ответствии с классификацией FDA относят к классу пре­паратов С.

Клонидин в соответствии с FDA относится к классу С, может использоваться в III триместре беременности, но не имеет преимуществ перед другими антигипертен зивными препаратами. При использовании на ранних сроках беременности выявлена эмбриотоксичность. Кроме того, отмечены расстройства сна у детей, чьи ма­тери получали во время беременности клонидин.

Магния сульфат не относится к антигипертензивным препаратам, является противосудорожным средством и по мнению FDA относится к категории А. Препарат не применяется для длительного лечения АГ в период ге­стации, а используется парентерально с целью профи­лактики судорожного синдрома при ПЭ или рецидиви­рующих судорогах при эклампсии, а также в комплекс­ной терапии острой тяжелой АГ. В рандомизированных клинических исследованиях показано, что примене­ние магния сульфата значимо снижает частоту развития эклампсии и материнской смертности при АГ в период беременности.

Антагонисты кальция не должны применяться в сочетании с сульфатом магния (изза риска не управля­емой гипотензии).

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фер­мента и антагонисты рецепторов к ангиотензину относятся к классу D (таблица 3) и абсолютно проти­вопоказаны во втором и третьем триместрах беремен­ности. Применение этих препаратов в указанные сро­ки связано с высоким риском задержки внутриутроб­ного развития плода, развития маловодия, костных дисплазий с нарушением оссификации свода черепа и укорочением конечностей, респираторного дистресс синдрома, гипотензии, гипоплазии легких, дизгенезии почек, острой почечной недостаточности у плода или новорожденного, гибели плода или новорожденного.

Препараты раувольфии  существуют данные об их эмбриотоксическом действии (класс D). Перед рода­ми препараты этой группы могут приводить к обструк­ции дыхательных путей, анорексии и летаргии плода. Исходя из этого, применять эти лекарственные сред­ства для лечения АГ у беременных не следует.

Лечение острой артериальной гипертензии

Значительное повышение АД у беременных, в том числе и при тяжёлом гестозе, эклампсии и преэкламп сии, требует его снижения. САД > 170 мм.рт.ст. или ДАД 110 мм.рт.ст. у беременных должно рассматриваться как неотложное состояние и в этом случае абсолютно необходима госпитализация.

Абсолютные величины АД (систолическое АД 170 мм рт.ст. и/или диастолическое — 110 мм рт.ст. и выше) могут быть использованы в качестве ориентиров, но не критериев. При имеющихся симптомах преэклампсии или эклампсии и более низких значениях САД и ДАД также представляют собой экстренное гипертониче­ское состояние.

Снижение АД осуществляют в течение часа в условиях отделения интенсивной терапии.

Самое главное правило при лечении гипертониче­ских кризов — осторожное и контролируемое сниже­ние АД. Слишком агрессивное лечение может привести к снижению перфузионного давления ниже минималь­ного уровня, необходимого для нормального функци­онирования органов. Это приведёт к дальнейшему по­вреждению структур головного мозга, миокарда или почек, снижению плацентарного кровообращения, от­слойке плаценты и гипоксии плода. При проведении ги­потензивной терапии следует иметь в виду, что сниже­ние АД должно быть не более 20% от исходного.

Средства, применяемые для лечения гипертензив ных кризов при беременности, и способы их введения суммированы в Таблице 4.

Наиболее широко применимое средство  гидра лазин, назначается внутривенно или внутримышеч­но и является в большинстве случаев эффективным. В том случае, если препарат вводится в виде в/в инфузии, с фармакокинетической точки зрения (максимальный эффект через 20 минут, длительность действия от 6 до 8 часов) более целесообразно его прерывистое дози­рованное применение. Доза в 5 мг вводится в/в в тече­ние 12 минут. Через 20 минут размер следующей дозы определяется из расчета первичной реакции. По дости­жении желаемого эффекта, средство вводится повторно в той же дозе через несколько часов.

Эффективен при гипертоническом кризе у беремен­ной и парентеральный лабеталол. Лабеталол  это сред­ство второй очереди. Его противопоказано назначать женщинам с бронхиальной астмой, острой сердечной недостаточностью.

В неотложных ситуациях можно использовать нифе­дипин. Препарат действует быстро, вызывая значитель­ное снижение АД в течение 1020 минут после приема per os. Необходимо помнить об опасности развития тя­желой гипотензии у беременных при совместном ис­пользовании нифедипина или любого другого антаго­ниста кальция с сульфатом магния.

В редких случаях при отсутствии эффекта от при­менения гидралазина, нифедипина и лабеталола при острых гипертензивных состояниях возможно назначе­ние нитропруссида натрия.

Осторожно: Внезапная и тяжелая гипотензия может возникнуть при назначении любого из этих препаратов, особенно короткодействующего нифедипина. Конеч­ной целью лечения беременных с АГ в экстренных ситу­ациях должно быть его постепенное снижение до нор­мальных величин.

Клиническое замечание: В лечении острой гипер­тензии внутривенный путь введения препаратов безо­паснее и предпочтительнее, чем оральный или внутри­мышечный, так как позволяет предупредить развитие тяжелой гипотензии прекращением инфузии. Исполь­зование орального или внутримышечного пути введе­ния препаратов не позволяет быстро влиять на концен­трацию препарата в крови, так как невозможно воздей­ствие на кишечную или мышечную абсорбцию препара­тов в случае развития гипотензии.

Следует подчеркнуть, что в аптечной сети отсутствует в настоящее время гидралазин, лабеталол и нитропруссид натрия, что требует решения на государственном уровне.

Кроме антигипертензивной терапии при гестозе ис­пользуют целый комплекс лечебных мероприятий. Не­сколько важных принципов лежит в основе тактики ле­чения гестоза. Основная цель лечения матери  это пре­дотвратить наступление эклампсии или других серьез­ных осложнений гестоза. Эти нарушения полностью об­ратимы и обычно регрессируют после родов. Таким об­разом, если исходить из интересов матери, родоразре шение  наиболее оптимальный метод лечения незави­симо от тяжести гестоза и срока гестации. Родоразре шение не показано при отсутствии риска для матери (при легком гестозе) и при недостаточном гестацион ном возрасте плода. Таким образом, любое лечение ге­стоза, отличное от родоразрешения, должно иметь сво­им логическим завершением снижение перинатальной заболеваемости и смертности.

Принципы комплексной терапии при гестозе под­робно приведены в рекомендациях Российского обще­ства акушеров и гинекологов, 2006 года. Динамическое наблюдение и лечение беременных с гестозом необхо­димо проводить в стационаре. Оно включает в себя: по лупостельный или постельный режим, измерение арте­риального давления 5  6 раз в день (обязательно утрен­нее и вечернее измерение), контроль веса 1 раз в 4 дня, ежедневный контроль водного баланса, контроль про­теинурии 1 раз в 3 дня, общеклинический и биохимиче­ский анализ крови минимум 1 раз в неделю, а при необ­ходимости и чаще. Оценка функционального состояния плода проводится ежедневно. Принципы терапии ге­стоза заключаются в создании лечебноохранительного режима, восстановлении функции жизненно важных ор­ганов, быстром и бережном родоразрешении. Восста­новление функции жизненно важных органов наряду с антигипертензивной терапией включает инфузионно трансфузионную и дезинтоксикационную терапию, нормализацию водносолевого обмена, реологических и коагуляционных свойств крови, улучшение маточно­плацентарного кровотока, при необходимости  анити конвульсивную терапию.

Лечение артериальной гипертензии, сохраня­ющейся после родов

У женщин с ХАГ в послеродовом периоде может раз­виться гипертоническая энцефалопатия, сердечная не­достаточность и отек легких, почечная недостаточность.

Факторы риска развития этих осложнений включают: сопутствующее заболевание сердца, хроническое забо­левание почек, присоединившийся гестоз, отслойку пла­центы, осложненную синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания и необходимость мно­гокомпонентной антигипертензивной терапии.

Возможные осложнения, спровоцированные бе­ременностью, обычно исчезают быстро в течение не­скольких дней после родов. Разрешение артериальной гипертензии наступает быстрее у пациентов с ГАГ и мо­жет запаздывать у пациенток с гестозом. Это более дли­тельное сохранение АГ, очевидно, обусловлено време­нем, необходимым для восстановления эндотелия.

Для контроля АД после родов могут понадобиться антигипертензивные препараты, в частности, у женщин, имевших высокое АД до беременности.

Если АД до беременности было нормальным или уровень АД до беременности неизвестен, целесообраз­но прекратить прием препаратов через 34 недели по­сле родов и измерять АД с 12 недельными интервала­ми в течение месяца, а затем с 36 месячными интерва­лами в течение года. Если артериальная гипертензия в течение этого срока выявляется  требуется лечение.

Лечение артериальной гипертензии во время лактации

Кормление грудью должно поощряться и может осу­ществляться безопасно с определенными ограничени­ями в выборе антигипертензивных средств. У женщин с артериальной гипертензией I степени, желающих кор­мить грудью в течение нескольких месяцев, может быть рассмотрен вопрос о временной отмене медикаментоз­ной антигипертензивной терапии с мониторингом АД. После прекращения кормления грудью антигипертен зивная терапия может быть возобновлена. Для пациен­ток с более существенным повышением АД можно ре­шать вопрос лишь об уменьшении дозы антигипертен­зивных ЛС с последующим пристальным контролем со­стояния не только матери, но и ребенка. Необходимо учитывать тот факт, что наиболее часто используемый во время беременности антигипертензивный препарат метилдопа в послеродовом периоде может провоциро­вать депрессию у матери.

Информация по экскреции антигипертензивных средств в человеческое грудное молоко не достаточ­на, а влияние этих препаратов на новорожденного не­достаточно исследовано. Кроме того, нет информации относительно отсроченных эффектов и состояния здо­ровья детей, подвергшихся воздействию этих ЛС при грудном вскармливании. Практически все антигипер­тензивные препараты экскретируются в грудное моло­ко, хотя разница в концентрациях молоко/плазма зави­сит от жирорастворимости и степени ионизации препа­рата. Нет сведений о ближайших неблагоприятных эф­фектах у новорожденных при использовании метилдо пы и гидралазина в период лактации. Хотя FDA рассма­тривает атенолол как совместимый с лактацией, этот бетаблокатор, как и метопролол и надолол, концен­трируется в грудном молоке. В меньшей степени про­никают в грудное молоко пропранолол и лабеталол. Все бетаадреноблокаторы, проникая в организм новорож­денного с молоком, могут вызывать гипотензию, бра дикардию и нарушать атриовентрикулярную проводи­мость плода.

Информация о блокаторах медленных кальциевых каналов при лактации практически отсутствует.

Диуретики могут уменьшать образование молока и подавлять лактацию.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов к АТ11 противопоказаны для использования в периоде лакта­ции, так как имеются сведения об их неблагоприятном влиянии на функцию почек у новорожденного.

Очевидно, что имеется недостаток научных данных

о  влиянии лекарств, использующихся в периоде лак­тации, на ребенка. В связи с этим младенцы, чьи мате­ри принимают антигипертензивные средства в период лактации, должны тщательно наблюдаться педиатрами для раннего выявления возможных неблагоприятных эффектов этой терапии.

9. Отдаленный сердечнососудистый прогноз

Женшины, имевшие артериальную гипертензию во время беременности, должны быть тщательным обра­зом обследованы в последующие после родов месяцы и проконсультированы относительно возможности бу­дущих беременностей и отдаленного риска кардиова­скулярных осложнений. Любое нарушение (изменение лабораторных или физикальных параметров), не под­вергшееся обратному развитию до выписки из родиль­ного дома, должно быть оценено в позднем послеродо­вом наблюдении. Ожидается, что АГ или другие призна­ки органной дисфункции, ассоциированные с гестозом, регрессируют через 6 недель после родов, но если они сохраняются, пациентка должна быть повторно обсле­дована еще через 6 недель. В том случае, если гемоди намические и/или метаболические параметры не вос­становились, сохраняющаяся патология может быть на­звана хронической.

Исследования, специально посвященные изуче­нию влияния АГ в период беременности на развитие в последующей жизни сердечнососудистых заболе­ваний у женщин и их детей, немногочисленны. Абсо­лютное большинство авторов сходится во мнении, что АГ в период беременности является фактором риска сердечнососудистой патологии в дальнейшей жизни для самой женщины и для ее ребенка. Беременность может рассматриваться как «стресстест», который вы­являет предрасположенность к АГ и предсказывает здоровье женщины в последующем. По мнению отече­ственных ученых, перенесенный гестоз может провоци­ровать развитие в последующей жизни хронических за­болеваний: гипертонической болезни, патологии почек, эндокринных нарушений. Большинство проведенных за рубежом крупных ретро и проспективных исследо­ваний были посвящены определению кардиоваскуляр­ного риска у женщин, имевших в анамнезе гестоз. Ис­следования показали значительное увеличение забо­леваемости и летальности от инфаркта миокарда и ин­сульта у женщин, имевших в анамнезе не только гестоз, но и ГАГ.

Единичные работы посвящены изучению влияния АГ беременных на отдаленный прогноз для ребенка. Есть данные, что вес новорожденного и степень ранне­го постнатального развития ребенка могут дать пред­ставление о будущих антропометрических параметрах взрослого и предсказать риск развития ожирения, са­харного диабета типа 2 и сердечнососудистых рас­стройств в последующей жизни. Известно, что у жен­щин с АГ во время беременности чаще рождаются дети с низким весом.

Таким образом, АГ в период беременности мо­жет рассматриваться как независимый фактор риска сердечнососудистых заболеваний. Ассоциация АГ в пе­риод гестации с повышением риска кардиоваскуляр­ной патологии  важная информация для долгосроч­ных стратегий здравоохранения. Пациентки, имеющие в анамнезе АГ беременных, а также их дети, требуют в течение всей жизни активного врачебного наблюдения и, при необходимости, проведения профилактических и лечебных мероприятий.

Заключение

Артериальная гипертония в период беременности особо выделяется среди актуальных вопросов здра­воохранения не только потому, что находится на сты­ке важнейших проблем медицины и общества в целом. Внутри темы «АГ беременных» содержится еще множе­ство несогласованных на сегодняшний день аспектов: отсутствует единая терминология; используются раз­личные классификации и критерии АГ; нет единого мне­ния о тактике ведения пациенток, в том числе, о време­ни начала фармакотерапии и спектре лекарственных средств. Кроме того, недостаточно изучены вопросы па­тогенеза и отдаленного прогноза АГ в период гестации, не всегда в достаточном объеме используются совре­менные возможности лабораторнодиагностических методов исследования. Все это делает абсолютно необ­ходимым разработку и принятие единых рекомендации по ведению беременных с АГ, а также планирование на­учных исследований по этой проблеме.

Рабочая группа ВНОК по высокому артериально­му давлению при беременности приглашает обсудить предлагаемый доклад всех специалистов, участвующих в ведении беременных с АГ (прежде всего акушеров гинекологов, кардиологов, терапевтов, педиатров, кли­нических фармакологов, специалистов по диагностиче­ским методам исследования) и внести свою лепту в раз­работку Российских рекомендаций по ведению бере­менных с АГ.

Cписок литературы

1. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Косых С.А. Новые стратегии ангиопротективной терапии у больных са­харным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией // Рос. кард. журн.  №1.  С.4754.
2. Астахова А.В., Лепахин В.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств: Руководство по фармаконадзору. М.: КогитоЦентр,200 с.
3. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Ар­териальная гипертония. Справочное руководство для врачей «РВРАЧ». М.: Ремедиум, 1999.  139 с.
4. Арутюнов Г.П., Чернявская Т.К., Лукичева Т.И. и др. Сопоставление эффективности и безопасно­сти длительной частичной и полной блокады ренин ангиотензинальдостероновой системы у больных стар­ше 65 лет, страдающих ишемической болезнью серд­ца, артериальной гипертонией с признаками сердеч­ной недостаточности и имеющих микроальбуминурию // Клиническая геронтология.  №56.  С.1319.
5. Балахонова Т.В. Ультразвуковое исследование артерий у пациентов с сердечнососудистыми заболе­ваниями: Дис… д. м. н. // М., НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, РКНПК МЗ РФ.  161 с.
6. Барабашкина А.В. Комплексная оценка состо­яния артериального русла у больных сахарным диабе­том с помощью ультразвуковых методов исследования: Дис. к. м. н. // М., Институт хирургии им. А.В. Вишнев­ского РАМН.  180 с.
7. Барабашкина А.В., Верткин А.Л., Ткачева О.Н. и др. Лечение артериальной гипертонии беременных // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004; 4: 5156.
8. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндо­телиальная дисфункция при сердечной недостаточно­сти: возможности терапии ингибиторами ангиотензин превращающего фермента // Кардиология.  №5.С.100104.
9. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Клиническая эф­фективность нового вадреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией (результаты много­центрового исследования) // Кардиология.  №9.С.2732.
10. Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического пора­жения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции // Фарматека.  №6.  С.6272.
11. Беляева О.Д., Волкова Е.В., Хромова Н.В. и др. Оценка эффективности терапии симвастолом у больных ишемической болезнью сердца // Артериальная гипер­тензия.  №2.  С.138141.
12. Беркович О.А., Баженова Е.А., Волкова Е.В. и др. Влияние терапии фенофибратом на эндотелиальную дисфункцию у больных, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте // Тер. архив.  №1.  С.4347.
13. Бувальцев В.И., Спасская М.Б., Небиеридзе Д.В. и др. Фармакологическая модуляция синтеза N0 у боль­ных с артериальной гипертензией и эндотелиальной дисфункцией // Клиническая медицина.  №7.  С.5155.
14. Валленберг Х.С.С. Профилактика преэкламп сии: возможно ли это? // Акушерство и гинекология.  №5.  С.5254.
15. Ванин А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований // Биохимия.  №7.  С.867869.
16. Ванхутте П.М. Эндотелийзависимые вазомо­торные реакции и торможение активности ангиотен зинпревращающего фермента // Кардиология.№11. С.7179.
17. Васильева А.В. Отдаленный прогноз при арте­риальной гипертонии в период беременности: Дис… к.м.н. // Москва, МГМСУ.  122 с.
18. Верткин А.Л., Мурашко Л.Е., Ткачева О.Н., Тумба ев И.В. Артериальная гипертония беременных: механиз­мы формирования, профилактика, подходы к лечению // Рос. кард. журн.  №6.  С.5965.
19. Верткин А.Л., Тополянский А.В., Талибов О.Б. и соавт. Место современных вадреноблокаторов в лече­нии артериальной гипертензии и ишемической болез­ни сердца: Методические рекомендации №25. М., 2005.28 с.
20. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997.  400 с.
21. Голиков П.П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний. М.: ИД МедпрактикаМ, 2004.  180 с.
22. Гомазков О.А. Вазоактивные петиды и ростовые сосудистые факторы. Роль в патогенезе артериальной гипертонии // Кардиоваск. тер. проф.  №4.  С.1115.
23. Громнацкий Н.И., Васильева Д.А. Влияние не биволола на динамику микроальбуминурии, почечный кровоток и сточный профиль АД у больных артериаль­ной гипертонией // Кардиология.  №9.  С.5356.
24. Давидович И.М., Блощинская И.А., Петричко Т.А. Артериальная гипертония и беременность: механизмы формирования, эффективность амлодипина (Нормоди пина) // РМЖ.  №4.  С.197200.
25. Еремина Ю.Н., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. и др. Влияние современных антигипертензивных препаратов на микропротеинурию // Фарматека.  №12.  С. 15.
26. Задионченко В.С., Адашева Т.В., СандомирскаяА.П. и соавт. Влияние небиволола на суточный профиль артериального давления и морфофункциональные по­казатели сердца у больных с мягкой и умеренной арте­риальной гипертонией // Кардиология.  2000.  №7.  С. 1215.
27. Задионченко В.С., Погонченкова И.В., Нестерен­ко О.И. и соавт. Состояние эндотелия и оксид азота при сердечной недостаточности // Рос. кард. журн.  №1.  С.8087.
28. Зозуля О.В. Течение гипертонической болезни у беременных. Механизмы развития, ранняя диагностика и профилактика осложнений: Дис… д. м. н. // М., ММА им. И.М. Сеченова.  345 с.
29. Иванова О.В., Рогоза А.Н., Балахонова Т.В. и со­авт. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации с помо­щью ультразвука высокого разрешения у больных с ар­териальной гипертонией // Кардиология.  №3.С.3741.
30. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндо­телиальная дисфункция важный этап развития атеро­склеротического поражения сосудов (обзор литерату­ры  1) // Тер. архив.    №6.  С.7578.
31. Камышова Т.В. Связь факторов риска ишемиче­ской болезни сердца с эндотелийзависимой вазодила тацией и возможность ее коррекции с помощью ново­го блокатора рецепторов ангиотензина II эпросартана: Автореферат дис. к.м.н. // М., ГНИЦПМ МЗ РФ.  24с.
32. Карпов Р.С., Кошельская О.А., Ефимова Е.В. и др. Влияние длительной антигипертензивной терапии кап топрилом на состояние допплерографических показа­телей внутрипочечного кровотока и функции почек у больных артериальной гипертонией на фоне сахарно­го диабета // Кардиология.  №11.  С.2026.
33. Кобалава Ж.Д., Гудков К.М. Секреты артериаль­ной гипертонии: ответы на ваши вопросы. М., 2004.  244 с.
34. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная ги­пертония 2000: ключевые аспекты диагностики, диффе­ренциальной диагностики, профилактики, клиники и лечения; Под. ред. Моисеева В.С. М., 2000.  208 с.
35. Конради А.О., Яковлева О.И., Емельянов И.В. и др. Ремоделирование сердечнососудистой системы при гипертонической болезни. Эпидемиология, факто­ры риска, патогенез, прогностическое значение и под­ходы к терапии. В кн.: Клиническая и эксперименталь­ная кардиология под ред. Шляхто Е.В. СанктПетербург,С.2645.
36. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье населе­ния России // Акушерство и гинекология.  №2.С.47.
37. Кулаков В.И., Мурашко Л.Е. Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза // Аку­шерство и гинекология.  №5.  С.36.
38. Кулаков В.И., Серов В.Н., Абубакирова А.М. Ане­стезия + реанимация в акушерстве и гинекологии. М.: Триада, 2000.  384 с.
39. Кунцевич Г.И., Барабашкина А.В.. Оценка состо­яния артериального русла у больных сахарным диабе­том с помощью цветового допплеровского картирова­ния и импульсной допплерографии // Методические ре­комендации. М.: Фолиант. 1998. 35 с.
40. Лекарственные средства, применяемые в аку­шерстве и гинекологии. Под ред. Кулакова В.И., СероваВ.Н., Барашнева Ю.И.  М., Изд. Дом «ГЭОТАРМЕД», 2004, с. 66.
41. Леонова М.В., Еремина Ю.Н., Намсараев Ж.Н., Та­расов А.В. Дисфункция эндотелия и небиволол // Труд­ный пациент.  №3.  С.1418.
42. Литвин А.Ю. Микроальбуминурия: методы опре­деления и клиническое значение // Consilium№13.
43. Макаров О.В., Николаев Н.Н., Волкова Е.В, Арте­риальная гипертензия у беременных. Только ли гестоз? М. Изд. «ГоэтарМедиа», 2006.с. 174.
44. Макаров О.В., Николаев Н.Н., Волкова Е.В. Си­стематизация гипертензионных расстройств. Материа­лы 8го Всероссийского научного форума «Мать и дитя»,с.148.
45. Макаров О.В., Николаев Н.Н., Волкова Е.В., Кор­ниенко Г.А., Баиров С.С. Тактика ведения беременных с различными форомами артериальной гипертензии. Ма­териалы 8го Всероссийского научного форума «Мать и дитя», 2006, с.149.
46. Макаров О.В., Николаев Н.Н., Волкова Е.В., Кор­ниенко Г.А., Баиров С.С. Параметры центральной ге­модинамики в дифференциальной диагностике раз­личных форм артериальной гипертензии у беремен­ных. Материалы 8го Всероссийского научного форума «Мать и дитя», 2006, с.149.
47. Лямина Н.П., Сенчихин В.Н., Подкидышев Д.А., Манухина Е.Б. Нарушение продукции оксида азота у мужчин молодого возраста с артериальной гипертензи­ей и немедикаментозный метод ее коррекции // Карди­ология.  №9.  С.1721.
48. Маколкин В.И. Небиволол представитель но­вого поколения бетаадреноблокаторов // Кардиоло­гия.    №1.  С. 6971.
49. Маколкин В.И. Принципы и пути органопротек­ции при заболеваниях сердечнососудистой системы // Consilium medicum.  №11.  С.649651.
50. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Павлов В.И., Са мойленко В.В. Состояние микроциркуляции при гипер­тонической болезни // Кардиология.  №5.  С.60-67.
51. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота // Биохимия.  №7.  С.9921006.
52. Манухин И.Б., Шехтман М.М., Невзоров О.Б. Из­менения в системе кровообращения при физиологи­чески протекающей беременности. С. 510. В кн.: Бе­ременность и роды у больных митральными пороками сердца.  М.: ТриадаХ, 2001.  144 с.
53. Медвинский И.Д. Синдром системного воспали­тельного ответа при гестозе // Вестник интенсивной те­рапии.  №1.
54. Международная статистическая классифика­ция болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10й пересмотр. Т.1.: М., Медицина.  698 с.
55. Минкин Р.И. Состояние гемодинамики у бере­менных с артериальной гипертензией и ее коррекция: Дис… к.м.н. // Уфа, Башкирский мед. инт МЗ РФ.
56. Мозговая Е.В., Печерина Л.В., Сепиашвили Л.А. Опыт применения антикоагулянтной терапии в акушер­стве с целью коррекции эндотелиальной дисфукнкции при гестозе. С. 8397. // В кн.: Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. Под ред. Петрищева Н.Н.  СПб.: Издво СПбГМУ, 2003.  184 с.
57. Моисеева О.М., Александрова Л.А., Емельянов И.В. и соавт. Роль оксида азота и его метаболитов в регу­ляции сосудистого тонуса при гипертонической болезни // Артериальная гипертензия.  Т.9.  №6.  С.202-205.
58. Моисеева О.М., Гончарова Н.С., Карелкина Е.В., Мартынова М.Г. Патологическое ремоделирование ми­окарда: проблемы гипертрофии, воспаления и фибро­за. В кн.: Клиническая и экспериментальная кардиоло­гия под ред. Шляхто Е.В. СанктПетербург, 2005. С.80-87.
59. Мухин Н.А., Тареева И.Е., Шилов Е.М. Принципы диагностики и лечения нефрологических больных в ам­булаторных условиях // Тер. архив.  №1.  С. 24-27.
60. Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г. Дисфункция эн­дотелия как фактор риска атеросклероза, клиническое значение ее коррекции // Кардиоваск. тер. проф.№3. С.8689.
61. Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г. Метаболические и сосудистые эффекты антигипертензивной терапии. М.: Универсум Паблишинг, 2005.  104 с.
62. Небиеридзе Д.В., Шилова Е.В., Толпыгина С.Н. Перспективы ингибиторов ангиотензинпревращающе го фермента при лечении артериальной гипертензии // Фарматека.  №6.  С.8992.
63. Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е. Фармакотера­пия гипертонической болезни. Руководство. М.: Изда­тельский дом «Русский врач».  128 с.
64. Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А., Вартанова О.А. Базальная и стимулированная активность гуанилат циклазы у больных с мягкой и умеренной артериаль­ной гипертензией: влияние долгосрочной терапии Радреноблокатором небивололом // Кардиология.№8.  С.812.
65. Основы клинической фармакологии и рацио­нальной фармакотерапии: Руководство для практику­ющих врачей: Под ред. Белоусова Ю.Б., Леоновой М.В.М.: Бионика, 2002. 357 с.
66. Охапкин М.Б., Серов В.Н., Лопухин В.О. Преэ­клампсия: гемодинамический адаптационный синдром // АГинфо.  №3.  С.912.
67. Патофизиология заболеваний сердечно­сосудистой системы; Под ред. Лилли Л. / Пер. с англ. яз.М.: Бином. Лаборатория знаний, 2003. 584 с.
68. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Физиология и патофизи­ология эндотелия. С. 438. // В кн.: Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. Под ред. Петрищева Н.Н.  СПб.: Издво СПбГМУ, 2003.  184 с.
69. Петухов В.А. Липидный дистресссиндром (ди­агностика и принципы лечения): Пособие для врачей; под ред. Савельева В.С. М.: ВЕДИ, 2003.  88с.
70. Пипкин Б. Определение преэклампсии про­блемы и «ловушки» // Акушерство и гинекология.  №5. С.1213.
71. Преображенский Д.В., Маренич А.В., РомановаН.Е. и др. Микроальбуминурия: диагностическое, кли­ническое и прогностическое значение (часть первая) // Рос. кард. журнал.  2000.  №3.  С.7986.
72. Протопопова Н.В. Роль изменений метаболизма и гемодинамики в патогенезе осложнений беременно­сти при артериальной гипертензии: Дис. д.м.н. // Ир­кутск.
73. Профилактика, диагностика и лечение артери­альной гипертензии. Российские рекомендации (вто­рой пересмотр). М., 2004.  20 с.
74. Пшеницин А.И., Чигинева В.В., Золозова Е.А. и соавт. Клиникогемодинамическая и противоишемиче ская эффективность небивалола у больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертонии // Кар­диология.  №3.  С. 3640.
75. Ребров А.П., Сажина Е.Ю., Тома М.И. Эндотели­альная дисфункция и особенности изменения уровня цитокинов и Среактивного белка у больных хрониче­ской сердечной недостаточностью // Рос. кард. журнал.№2.  С.26-31.
76. Реутов В.П. Биохимическое предопределение NOсинтазной и нитритредуктазной компонент цикла оксида азота // Биохимия.  №5.  С.634-651.
77. Серов В.Н. Гестоз: современная лечебная такти­ка // Фарматека.  №1.  С.67-71.
78. Серов В.Н., Фролова О.Г., Токова З.З. Основные причины материнской смертности в последние 5 лет // Проблемы беременности.  №3.  С.15-19.
79. Сметник В.П. Защитное влияние эстрогенов на сердечнососудистую систему // Consilium medicum, экстравыпуск.  с.36.
80. Соболева Г.Н., Рогоза А.Н., Бузиашвили Ю.И. и др. Влияние р1селективного блокатора небиволола на эндотелийзависимую дилатацию плечевой артерии и суточный профиль артериального давления у боль­ных гипертонической болезнью // Кардиология.№11. С.27-30.
81. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Самсонян З.А., Ду болазов В.Д. Дифференцированный подход к выбору те­рапии и акушерской тактики у беременных с артериаль­ной гипертензией // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.  №1.  С.715.
82. Стрижаков А.Н., Мусаев З.М. Системные нару­шения гемодинамики при гестозах: патогенез, диагно­стика и акушерская практика // Акушерство и гинеколо­гия.  №5.  С. 13-18.
83. Супряга О.М. Антигипертензивная лекарствен­ная терапия у беременных // РМЖ.  №5.  С.41- 43.
84. Супряга О.М. Гипертензивные состояния у бере­менных: клиникоэпидемиологическое исследование: Автореф. дис. д. м. н. // М., НЦ АГиП.  35с.
85. Ткачева О.Н., Мурашко Л.Е., Верткин А.Л., Тумбаев И.В. Антигипертензивная терапия бета блокаторами при артериальной гипертонии бере­менных: за и против // Кардиоваск. тер. проф.№6. С.77-83.
86. Ушкалова Е.А. Лечение артериальной гипертен­зии во время беременности // Фарматека.  №11.С.27-32.
87. Хирманов В.Н. Факторы риска: микроальбуми­нурия // Тер. архив.  №9.  С.78-84.
88. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический син­дром. М.: Медиа Медика, 2004.  168 с.
89. Шачкина С.В. Маркеры повреждения эндотелия и их роль в развитии артериальной гипертензии во вре­мя беременности: Дис…к.м.н. // М., ММА им. И.М. Сече­нова.
90. Шестакова М.В. Ингибиторы ангиотензин превращающего фермента и патология почек: непре­взойденный нефропротективный эффект // Consilium medicum.  Т. 4.  №3.  С. 134136.
91. Шехтман М.М. Руководство по экстрагениталь ной патологии беременных. М.: Триада, 1999.  816 с. (Триада Х, 2005)
92. Шехтман М.М., Бурдули Г.М. Болезни орга­нов дыхания и кровообращения у беременных. М.: ТриадаХ, 2002.  232 с.
93. Рекомендації Українського товариства кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. К., 1999.  51 с.
94. ACOG Committee on Obstetric Practice. ACOG practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. No. 33, January 2002. American College of Obstetricians and Gynecologists // Obstet. Gynecol.  V.99.  P.159167.
95. Afifi Y., Churchill D. Pharmacological treatment of hypertension in pregnancy // Curr. Pharm. Des.  V.9.  P.17451753.
96. Andrawis N., Jones D.S., Abernethy D.R. et al. Aging is associated with endothelial dysfunction in the human forearm vasculature // J. Am. Geriatr. Soc.  V.48.  P.193198.
97. Anumba D.O.C., Robson S.C., Boys R.J., Ford G.A. Nitric oxide activity in the peripheral vasculature during normotensive and preeclamptic pregnancy // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.  V. 277 (2).  P.848854.
98. Ariyuki F. Effects of diltiazem hydrochloride on embryonic development: species differences in the susceptibility and stage specificity in mice, rats, and rabbits // Okajimas Folia Anat. Jpn.  V.52.  Р.103117.
99. Bae J.H., Bassenge E., Kim K.B. et al. Postprandial hypertriglyceridemia impairs endothelial function by enhanced oxidant stress // Atherosclerosis. 2001. 155.517523.
100. Barker D.J. Fetal origins of cardiovascular disease // Ann. Med.  V.31(1).  P.36.
101. Barua R.S., Ambrose J.A., EalesReynolds L.J. et al. Dysfunctional endothelial nitric oxide biosynthesis in healthy smokers with impaired endotheliumdependent vasodilatation // Circulation.  V.104.  P.19051910.
102. Bayliss H., Chuchill D., Beevers M., Beevers D.G. Antihypertensive drugs in pregnancy and fetal growth: evidence for «pharmacolical programming» in the first trimester? // Hypertens. Pregnancy.  V.21.  P.161-174.
103. Bian K., Murad F. Nitric oxide (NO) biogeneration, regulation, and relevance to human diseases // Frontiers in Bioscience.  V.8.  P.264-278.
104. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial dysfunction. A marker of atherosclerotic risk // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biology.  V.23.  P.168.
105. Bortolus R., Ricci E., Chatenoud L., Parazzini F. Nifedipine administered in pregnancy: effect on the development of children at 18 months // BJOG.  V.107(6).  P.792-794.
106. Brown M.A., Hague W.M., Higgins J. et al. The detection, investigation and management of hypertension in pregnancy: executive summary. Consensus statement from the Australasian Society for the Study of Hypertension in Pregnancy. //Am. J. Obstet Gynecol.  V.40.  P.133-138.
107. Brunner H., Cockroft J.R., Deanfield J. et al. Endothelial function and dysfunction. Part II: Association with cardiovascular risk factors and diseases. A statement by the Working Group on Endothelins and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension // J. Hypertension.  V.23.  P.233-246.
108. Burgess A.M., Vere D.W. Teratogenic effects of some calcium channel blocking agents in Xenopus embryos // Pharmacol. Toxicol.  V.64.  P.7882.
109. Buttar H.S. An overview of the influence of ACE inhibitors on fetal placental circulation and perinatal development // Mol. Cell. Biol.  V.176.  P.61-71.
110. Butters L., Kennedy S., Rubin P.C. Atenolol in essential hypertension during pregnancy // BMJ.  V.301.  P.587-589.
111. Carelton H., Forsythe A., Flores R. Remote prognosis of preeclampsia in women 25 years old and younger // Am. J. Obstet. Gynecol. V.159.  P.156160.
112. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet.  1992.  V.340.  P. 11111115.
113. Chambers J.C., Fusi L., Malik I.S. et al. Association of maternal endothelial dysfunction with preeclampsia // JAMA.  V.285.  P.16071612.
114. Chesley L.C., Annitto J.E., Cosgrove R.A. The remote prognosis of eclamptic women: sixth periodic report //Am. J. Obstet. Gynecol.  V.124.  P.446459.
115. Clausen P., Jensen J.S., Jensen G. et al. Elevated urinary albumin excretion is associated with impaired arterial dilatory capacity in clinically healthy subjects // Circulation. V.103.  P.1869.
116. Cockburn J., Moar V.A., Ounsted M., Redman C.W. Final report of study on hypertension during pregnancy: the effects of specific treatment on the growth and development of the children // Lancet. V.1.  P.647 649.
117. Cockcroft J.R., Chowienczyk PJ., Brett S.E. et al. Nebivolol vasodilates human foream vasculature: evidence for an LArginin/NOdependent mechanism // J. Pharmac. Exper. Therap.  V.274.  №3.  P.10671071.
118. Cockell A.P., Poston L. FlowMediated Vasodilatation is Enhanced in Normal Pregnancy but Reduced in Preeclampsia // Hypertension.  V.30.  P.247251.
119. Collins R., Yusuf S., Peto R. Overview of randomized trials of diuretics in pregnancy // BMJ. V.290.  P.1723.
120. Conrad K.P., Joffe G.M., Kruszyna H. et al. Identification of increased nitric oxide biosynthesis during pregnancy in rats // FASEB J. V.7.  P.566571.
121. Corretti M.C., Anderson T.J., Benjamin E.J. et al. Guidelines for the Ultrasound Assessment of Endothelial Dependent FlowMediated Vasodilation of the Brachial Artery // J. Am. Coll. Cardiol. V.39.  P. 257265.
122. Crews J.K., Herrington J.N., Granger J.P., Khalil R.A. Decreased endotheliumdependent vascular relaxation during reduction of uterine perfusion pressure in pregnant rat // Hypertension. V.35.  P.367372.
123. Crews J.K., Novak J., Granger J.P., Khalil R.A. Stimulated mechanisms of Ca2+ entry into vascular smooth muscle during NO synthesis inhibition in pregnant rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. V.276.530538.
124. Cuspidi C., Muiesan M.L., Valagussa L. Comparative effects of candesartan and enalapril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: the Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy (CATCH) study // J. Hypertens.  V.20(11).  P.22932300.
125. Dahlof B., Devereux R.B., Kjelddsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the LIFE study: a randomized trial against atenolol // Lancet.  V.359.  P.9951003.
126. Davis J.R., Giardina J.B., Green G.M. et al. Reduced endothelial NOcGMP vascular relaxation pathway during TNFainduced hypertension in pregnant rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.  V.282 (2).  P.390399.
127. Davisson R.L., Hoffmann D.S., Butz G.N. et al. Discovery of a Spontaneous Genetic Mouse Model of Preeclampsia // Hypertension. V.39.  P.337.
128. Dawes M., Brett S.E., Chowienczyk PJ. et al. The vasodilator action of nebivolol in forearm vasculature of subjects with essential hypertension // British J. Clin. Pharmacol.  V.48.  P.460-463.
129. De Vriese A.S., Verbeuren T.J., Van de Voorde J. et al. Endothelial dysfunction in diabetes // British J. Pharmac.130.  P.963974.
130. D0rup I., Skajaa K., S0rensen K.E. Normal pregnancy is associated with enhanced endotheliumdependent flow mediated vasodilation // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.Vol. 276. №3.  P.821825.
131. Duley L. Maternal mortality associated with hypertensive disorders of pregnancy in Africe, Asia, Latin America and Caribean // BJOG.  V.99.  P.547553.
132. Duley L. Preeclampsia and the hypertensive disorders of pregnancy // British Medical Bulletin.  V.67.  P.161176.
133. Edouard D. A., Pannier B. M., London G. M. et al. Venous and arterial behavior during normal pregnancy // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.  V.274 (5).  P. 16051612.
134. Eichstadt H., Kaiser W., Mockel M. et al. Haemodynamic measurements in patients under the beta receptor blocker nebivolol // Perfusion.  V.12.  P.449-454.
135. Fisher K.A., Luger A., Spargo B.H., Lindheimer M.D. Hyprtension in pregnancy: clinicalpathological correlations and remote prognosis // Medicine.  V.60.  P.267-276.
136. Flack J.M., Peters R., Mehra V.C., Nasser S.A. Hypertension in special populations // Cardiology Clinics.V.20(2).
137. Fogari R., Zoppi A/. Lazzari P. et al. Comparative effects of nebivolol and atenolol on blood pressure and insulin sensitivity in hypertensive subjects with type II diabetes // J. Hum. Hypertens.  V.11.  P.753-757.
138. Forte P., Copland M., Smith L. et al. Basal nitric oxide synthesis is reduced in essential hypertension // Lancet.349.  P.837842.
139. Frauchiger B., Nussbaumer P., Hugentobler M., Staub D. Duplex sonographic registration of age and diabetesrelated loss of renal vasodilatory response to nitroglycerine // Nephrol. Dial. Transplant.  V.15(6).827-832.
140. Furchgott R.F. Evidence supporting the proposal that EDRF is nitric oxide // Thromb. Res.  V.5.  P.7.
141. Furchgott R.F. The discovery of endothelium derived relaxing factor and its importance in the identification of nitric oxide // JAMA.  V.276.  P.11861188.
142. Furchgott R.F., Vanhoutte P.M. Endothelium derived relaxing and contracting factors // FASEB J.3. P.20072017.
143. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation on the arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature.  V.288.  P.373 -376.
144. Gazzolo D., Visser G.Y., Russo A. et al. Pregnency induced hypertension, antihypertensive drugs and the development of fetal behavioural states // Early Hum. Development. V.50(2).  P.149-157.
145. Gerstein H.C., Mann J.F.E., Yi Q. et al. Albuminuria fnd risk of cardiovascular events, death, andheart failure in diabetic and nondiabetic individuals // JAMA.  V.286(4).  P.421-426.
146. Ghiadoni L., Donald A.E., Cropley M. et al. Mental stress induces transient endothelial dysfunction in humans // Circulation.  V.102.  P.24732478.
147. Gifford R.W., August P.A., Cunningham G. et al. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. V.183.  №1.122.
148. Gilbert W.M., Danielsen B. Pregnancy outcomes associated with intrauterine growth restriction // Am. J. Obstet. Ginecol. V.188. P.15961599.
149. Goeschen K., Henkel E., Behrens O. Plasma prostacycline and thromboxane concentration in 160 normotensive, hypotensive and preeclamptic patients during pregnancy, delivery and the post partum period // J. Perionat. Med. V.21 (6).  P.481489.
150. GomezCerezo J., Blanco J.J.R., Garda I.S. et al. Noninvasive Study of Endothelial Function in White Coat Hypertension // Hypertension. V.40. P.304.
151. Grandi A.M., Broggi R., Colombo S. et al. Left ventricular changes in isolated office hypertension // Arch. Intern. Med. V.161.  P.26772681.
152. Greene M.F. Magnesium Sulfate for Preeclampsia // New Eng. J. Medic.  V.348.  P.275276.
153. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension.    V.21. №6.  P.10111053.
154. Hall D.R., Odendaal H.J., Steyn D.M., Smith M. Nifedipine or prazosin as a second agent to control early severe hypertension in pregnancy: a randomized controlled trial // BJOG.  V.107(6).  P.759765.
155. Hanssens M., Keirse M.J., Vankelecom F., Van Assche F.A. Fetal and neonatal effects of treatment with angiotensinconverting enzyme inhibitors in pregnancy // Obstet. Gynecol.  V.78.  P.128135.
156. Harake B., Gilbert R.D., Ashwal S., Power G.G. Nifedipine: effects on fetal and maternal hemodynamics in pregnant sheep // Am. J. Obstet. Gynecol.  V.157(4).10031008.
157. Hardy R., Kuh D., Langenberg C., Wadsworth M.E.J. Birthweight, childhood social class, and change in adult blood pressure in the 1946 British birth cohort // Lancet.362.  P.11781183.
158. Hashimoto M., Akishita M., Eto M. et al. Modulation of EndotheliumDependent FlowMediated Dilatation of the Brachial Artery by Sex and Menstrual Cycle // Circulation.V.92.  P.34313435.
159. Helenon O., elRody F., Correas J.M. et al. Color Doppler US of renovascular disease in native kidneys // Radiographics. V.15.  P.833854.
160. Helewa M.E., Burrows R.F., Smith J. et al. Report of the Canadian Hypertension Society Consensus Conference: 1. Definitions, evaluation and classification of hypertensive discorderes in pregnancy // CMAJ.  V.157.  №6.  P.715725.
161. Hillege H.L., Fidler V., Diercks G.F.H. et al. for the Prevention of Renal and Vascular End Stage Disease (PREVEND) study group. Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population // Circulation.  V.106(14).17771782.
162. Hubel C.A., Snaedal S., Ness R.B. et al. Dyslipoproteinaemia in postmenopausal women with a history of eclampsia // BJOG. V.107.  P.776784.
163. Ignarro L.J., Byrns R.E., Wood K.S. Biochemical and pharmacological properties of endotheliumderived relaxing factor and its similarly to nitric oxide radical. Vasodilatation: vascular smooth muscle, peptides, autonomic nerves and endothelium // New York.: Raven Press, 1988. 427436.
164. Impey L. Severe hypotension and fetal distress following sublingual administration of nifedipine to a patient with severe pregnancy induced hypertension at 33 weeks // BJOG.  V.100.  P.956961.
165. Irgens H.U., Reisaeter L., Irgens L.M., Lie R.T. Long term mortality of mothers and fathers after preeclampsia: population based cohort study // BMJ.  V.323 (24).12131217.
166. John S., Schmeider R.E. Impaired endothelial function in arterial hypertension and hypercholesterolemia: potential mechanisms and differences // J. Hypertension.18.  P.363374.
167. Kawagishi T., Matsuyoshi M., Emoto M. et al. Impaired EndotheliumDependent Vascular Responses of Retinal and Intrarenal Arteries in Patients with Type 2 Diabetes // Arteriosc. Thromb. Vasc. Biol.  V.19.  P.25092516.
168. Kenny L.C., Baker P.N., Kendall D.A. et al. Differential mechanisms of endotheliumdependent vasodilator responses in human myometrial small arteries in normal pregnancy and preeclampsia // Clinical Science.  V.103.  P.6773.
169. Khalil R.A., Crews J.K., Novak J. et al. Enhanced vascular reactivity during inhibition of nitric oxide synthesis in pregnant rats // Hypertension.  V.31.  P.1065 1069.
170. Khalil R.A., Granger J.P. Vascular mechanisms of increased arterial pressure in preeclampsia: lessons from animal models // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.  V.283.  №1.  P.2945.
171. Kim S.H., Kim S. M., Lee H.K. et al. Diabetic nephropathy: duplex Doppler ultrasound findings // Diab. Res. Clin. Pract. V.18.  P.7581.
172. KincaidSmith P., Bullen M., Mills J. Prolonged use of methyldopa in severe hypertension in pregnancy // BMJ.V.1.  P.274276.
173. Klockenbusch W., Goecke T.W., Krussel J.S. et al. Prostacyclin deficiency and reduced fetoplacental blood flow in pregnancyinduced hypertension and preeclampsia // Gynecol. Obstet. Invest.  V.50.  P.103107.
174. Knedun S.M., Maharaj B., Moodley J. Effects of antihypertensive drugs on the unborn child. What is known, and how should this influence prescribing? // Paediatr. Drugs.  V.2.  P.419436.
175. Lain K.Y., Roberts M. Contemporary concepts of the pathogenesis and management of preeclampsia // JAMA.  V.287.  P.31833186.
176. Laivuori H., Tikkanen M.J., Ylikorkala O. Hyperinsulinemia 17 years after preeclamptic first pregnancy // J. Clin. Endocrinol. Metab. V.81.  P.29082911.
177. Langford E.J., de Belder A., Lees C. et al. SNitrosoglutathione reduces platelet activation and hypertension in severe preeclampsia // Eur. Heart J.17(10). P.153.
178. Lenfant C. Гипертензия и ее последствия: состо­яние проблемы в мире // Артериальная гипертензия.