Дисменорея подростков – этиология, патогенез и коррекция дефицита магния

Результаты исследования 117 девочек-подростков с первичной дисменореей.

П.Н. Веропотвелян, Н.П. Веропотвелян,

Республиканский центр медицинской генетики и пренатальной диагностики

М.К. Никитенко, Н.С. Русак

Городской клинический родильный дом г. Кривой Рог

Резюме

Проведено исследование 117 девочек-подростков с первичной дисменореей, из них у 77 (65,8%) обнаружен дефицит магния в крови, подтвержденный лабораторно и имеющий клинические проявления. Девочки-подростки с первичной дисменореей имеют патологическое значение уровня магния в плазме крови в лютеиновую фазу менструального цикла и во время менструации, проведенный обзор литературы и наши исследования подтверждают генетическую предрасположенность у 84 (71,8%) из 117 пациенток.

Ключевые слова: дисменорея, девочки-подростки, дефицит магния.

Введение

До настоящего времени среди ученых нет единого мнения о причинных факторах возникновения выраженного болевого синдрома во время менструаций  в  пубертатном  возрасте,  частота  которого колеблется в пределах 31—52% [1, 2, 10]. Эта патология  приводит  не только  к  потере  трудоспособности, но и к изменению психосоматического статуса.

Дисменорея — циклически повторяющийся болевой синдром, обусловленный комплексом нейровегетативных,  обменных  и  поведенческих  нарушений,  сопровождающих  менструальное  отторжение эндометрия. Причинные факторы первич- ной или функциональной дисменореи на данный период не установлены. При объяснении различных этиологических факторов  первичной дисме- нореи   наибольшей   популярностью   пользуются простагландиновая,  наследственная  и эндокрин- ная теории. E.A. Iglesias, S.M. Coupey [3] рассматривают дисменорею как болевой синдром, в основе которого лежит нарушение метаболизма ара- хидоновой кислоты, приводящей к гиперпродукции простагландинов (Пг).

Действительно,    большинство     исследователей связывают возникновение первичной дисменореи с высоким уровнем простагландинов F2α и E2 и/или с  увеличением  соотношения  ПгF2α/ПгЕ2   в  менструальном  эндометрии.  ПгЕ2   и  ПгF2α   являются мощными   стимуляторами   сократительной   деятельности миометрия. Однако, как указывают Т.Ф. Татарчук, Я.П. Сольский [1], Пг сами по себе не являются  модераторами  боли,  они  лишь  повышают  чувствительность  ноцицепторов  к  различным стимулам.

В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович [4] отмечают, что Пг образуются в клетках эндометрия, эндотелия со- судов матки, гранулезных клетках фолликулов, в миометрии  и  в  мышечных  волокнах  маточных труб. Пг быстро инактивируются в кровяном рус- ле, запас Пг в организме отсутствует. Эстрогены стимулируют синтез Пг. Влияние прогестерона на синтез Пг сложнее. Синтез Пг тормозится, но деградация             Пг                 замедляется,          поэтому         E. Deligeoroglou [5] сообщает, что содержание Пг в секреторном эндометрии примерно в 5 раз выше, чем в пролиферативном.

G.  Chandehuri  предложил  следующую  гипотезу для  объяснения  причин  дисменореи.  За  48—72 часа до начала менструации, в самом начале лютеиновой фазы цикла происходит резкое падение уровня прогестерона. Это падение является пус- ковым механизмом для усиленного распада ара- хидоновой  кислоты  —  материнской  субстанции всех Пг и тромбоксанов. Синтез простагландинов повышается, следствием чего является усиление судорожной готовности миометрия. Гипотеза убедительная,  непонятно  лишь  одно:  этот  процесс имеет место у всех женщин с овуляторными циклами, но дисменореей страдают далеко не все [4].

 В своей публикации J. Abu et al. [6] приводят убе- дительные доказательства того, что помимо арахидоновой кислоты, из которой под влиянием энзима циклооксигеназы образуются Пг, метаболизирующиеся в простациклины и тромбоксаны, существенный вклад в сократительную активность миометрия и развитие болевого синдрома может вносить  другой  фермент  —  липоксигеназа,  служащий  источником  образования  новой  группы биологически  активных  веществ  с  еще  более мощными  констрикторными  свойствами  —  это лейкотриены В4, С4, D4, Е4.

Наследственная обусловленность этой патологии подчеркивает  важность  исследования  состояния здоровья  матери  для  разработки  действенных мер профилактики функциональной дисменореи в пубертатном возрасте. В.Н. Прилепская, Е.А. Ме- жевитинова [34] в своей работе показывают, что роль  наследственности  в  развитии  дисменорей велика, так как у 30% пациенток матери и сестры страдали болезненными менструациями.

Наследственные  факторы  больше  проявляются на фоне промышленных загрязнений окружающей среды  при  ослабленном  иммунологически  несо- стоятельном организме, которые влияют на сроки полового созревания: стадии полового созревания и возраст менархе в исследованиях однояйцовых близнецов практически идентичны [7].

D. Wu  et  al.  [8]  при молекулярно-биологических исследованиях выявили роль полиморфизма цитохрома  Р450  2Д6  и  глютатион-S-трансферазы М1(СSTM1) в формировании устойчивого синдрома дисменореи.

Н.В. Кобозева и соавт. [9] отмечают, что пубертатная стадия, начинающаяся с менструации, характеризуется замедлением роста на фоне развития вторичных половых признаков и формированием овуляторных месячных. G. Alzen et al. [11] сообщают, что накануне менструаций происходит резкое  утолщение  эндометрия  практически  в  3 раза. Объем матки после очень медленного уве- личения до 11— 12 лет в подростковом периоде быстро  увеличивается.  Формируется  соотношение длины тела и шейки матки и угла между ними.

При  появлении  менархе  уменьшается  уровень соматотропного   гормона,   функциональное   становление системы гипоталамус-гипофиз-яичники, также происходит резкое увеличение стимулирующего влияния гонадотропинов на яичники, продуцирующие   гонадные   стероиды.   Пубертатная стадия характеризуется постепенным нарастани- ем  уровня  эстрогенов,  невысоким  содержанием прогестерона. Средний возраст менархе — 13—14 лет.

Болевая  реакция  представляет  собой  наиболее инертную и сильную безусловную реакцию организма, и именно поэтому на ее основе особенно быстро образуются условные связи.

Это обстоятельство приводит к тому, что наличие длительно  существующей  или  часто  повторяющейся  боли  создает  совершенно  определенный клинический   статус   девушек,   который   раньше называли «ипохондрическим».

Л.Р. Аветисова [12] пишет, что немало сторонников имеет теория усиления сокращений миометрия, способствующих повышению внутриматочного давления и развитию спастической боли.

Поскольку боли четко связаны с менструацией, а именно  с  кратковременным  предменструальным периодом (1—2 дня) и с первым днем менструаций, и прекращаются уже в конце первого дня, а иногда  и  вообще  с  началом  кровотечения,  воз- никло предположение, что в патогенезе функциональной дисменореи основную роль играют яичниковые гормоны — в частности, как уже упоминалось, гиперэстрогения, недостаточность фаз и желтого тела или ановуляция и сопровождающая их гипопрогестеронемия. Но, в то же время, доказать нарушение уровня эстрадиола и прогестерона при дисменорее не удалось.

Гормональные соотношения не отличались от таковых  при  ненарушенном  овуляторном  цикле  и болезненных  менструациях.  Как  отмечает  В.П. Сметник, не было получено достоверных убедительных данных о влиянии половых гормонов на синтез  других  веществ,  влияющих  на  сократительную активность миометрия, — вазопрессина, окситоцина.  Наряду  с  повышенной  сократительной  мышечной  активностью  маточный  кровоток снижен, особенно в эндометрии. Выявленная десинхронизация между пиком сокращения и максимальной болью явилась основанием для предположения о том, что более важны не сами мышечные   сокращения,   а   ишемия    при   сокращении мышц.

 В настоящее время различают три вида первичной дисменореи — эссенциальную, психогенную и спазмогенную [13, 14]. Очень удачно и конкретно описали эти виды первичной дисменореи Т.Ф. Та- тарчук и Я.П. Сольский [1].

Эссенциальная дисменорея — это собственно дисменорея как заболевание, которое, возможно, детерминируется   снижением   болевой   чувствительности или какими-либо иными механизмами, которые до настоящего времени остаются недостаточно изученными.

Психогенная  форма  дисменореи  чаще  объясняется  чувством  тревоги,  страха  болезненных менструаций, которые в силу тех или иных причин уже имели место ранее у данной пациентки пубертатного периода, а страх перед болезненностью менструаций, соответственно, вызывает «ответную» реакцию организма. Эта форма дисменореи чаще развивается у девочек-подростков, ак- центуированных по истероидному или сенситивному типу.

При спазмогенной дисменорее боли возникают в результате спазма гладкой мускулатуры матки. По  интенсивности  боли  различают  легкую,  умеренную и тяжелую дисменорею. Шведскими учеными  B.  Anderseh  и  I.  Milson  [15]  предложена оценка тяжести дисменореи с учетом выраженности  болевого  синдрома  и  вегетативных  симптомов, а также нарушения трудоспособности и эффективности терапии.

В исследованиях ряда авторов была показана антиспастическая  роль  препарата  магния  (Mg)  по отношению к сосудам матки при дисменорее [16]. Магний участвует в процессах синтеза и деграда- ции многочисленных нейромедиаторов: катехоламинов  (норадреналин),  ацетилхолина,  глицина, нейропептидов головного мозга [17, 18]. О.А. Гро- мова, А.В. Кудрин [18, 19] полагают, что наряду с другими микроэлементами (Zn, Cu и др.) Mg при- нимает участие в формировании пространствен- ной конфигурации и внутримолекулярной стаби- лизации эндорфинов, лей- и метэнкефалина и ри- лизинг-факторов, дисбаланс которых в организме подростков с первичной дисменореей определяет нейропсихические, болевые проявления.

Дефицит  Mg  часто  определяет  такие  типичные для дисменореи жалобы, как боли внизу живота, повышенная  зябкость,  слабость,  головная  боль, утомляемость в первый и второй дни менструации.

A. Blumm et al. [20], J.C. Canterino [21], T.J. Wang et al. [22], V.G. Zorbas et al. [23] показали, что препараты  Mg  стимулируют  энергетический  обмен, обладают  нейроседативными  свойствами,  кото- рые также могут быть использованы для лечения психической   формы    дисменореи.    Недостаточность Mg и витамина В6 у пациенток с дисмено- реей оказывает существенное влияние на ее раз- витие. Необходимо отметить, что у здоровых де- вочек-подростков  уровень  Mg  в  плазме  крови находится  в  пределах  референтных  величин  и имеет четкий месячный ритм. Так, во вторую фазу менструального цикла уровень Mg в эритроцитах выше, чем в первую фазу. В то же время у паци- енток  с  функциональной  дисменореей  уровень эритроцитарного Mg, напротив, снижается за не- сколько дней до менструации [16]. И.А. Агаджанян и соавт. [24] указывают, что огромное значение в понимании процессов взаимосвязи гормональной цикличности  и  баланса  имеет  определение  ме- сячного биоритма Mg, связанного с менструаль- ным циклом.

Целью настоящей работы явилось рассмотрение причинных  факторов  первичной  дисменореи  и изучение уровня Mg в динамике фолликулярной и лютеиновой фаз менструального цикла у девочек- подростков, страдающих первичной дисменореей, а также проведение лечения магний-дефицитных состояний у них препаратом Магне-В6.

Материалы и методы

Проведено обследование 117 девочек-подростков с первичной дисменореей, из них у 77 (65,8%) об- наружен  дефицит  Mg  в  крови,  подтвержденный лабораторно и имеющий клинические проявления. В  результате  под  нашим  наблюдением  находи- лись 77 девочек-подростков в возрасте 13—17 лет с первичной дисменореей и дефицитом Mg в крови.

У всех пациенток определяли уровень содержания гормонов (адренокортикотропный [АКТГ], тиреотропный [ТТГ], лютеинизирующий [ЛГ], фолликулостимулирующий  [ФСГ]  гормоны,  эстрадиол, прогестерон, пролактин) в сыворотке крови на автоанализаторе Іmmulite (США).

 По  показаниям  проводили  краниографию,  реэн- цефалографию   (РЭГ)   и   магнитно-резонансную томографию.

Содержание Mg в сыворотке крови определяли в динамике в 1 или 2—3 день менструации, а также на 8—14 и 19—23 дни цикла.

С целью выявления роли наследственных факторов в возникновении первичной дисменореи применяли клинико-генеалогический метод исследования. Семейная частота первичной дисменореи определялась по всем трем степеням родства.

Цитогенетическое исследование проводили путем изучения культуры лимфоцитов периферической крови, приготовленной по стандартной методике с дифференциальной G и С окраской хромосом.

Препарат Магне-В6 назначали за 5 дней до предстоящей менструации и во время ее по 2 таблетки 3 раза в день после еды в течение 10 дней, затем по 2 таблетки 2 раза в день еще 10 дней и закан- чивали данную терапию в дозе 2 таблетки 1 раз в день на протяжении 10 дней. Общий курс лечения составляет 30 дней. Такой курс проводился в течение 2 месяцев.

У пациенток с психогенной формой дисменореи наблюдается  нарушение  продукции  серотонина. Несмотря на очевидную связь психоэмоциональ- ных  проявлений  при  первичной  дисменорее  с функционированием    серотонина,    соматические симптомы заболевания также могут быть связаны с действием этого нейротрансмиттера. L.R. Squire [25]  отмечает,  что лишь  1% серотонина,  содер- жащегося в организме человека, находится в центральной нервной системе, остальные 99% — в крови,  желудочно-кишечном  тракте,  иммуноком- петентных клетках и др., где он регулирует различные  физиологические  функции,  в  том  числе вазодилатацию [26], реакцию сгустка [27], моторику желудочно-кишечного тракта [28],  индуцирует сокращения миометрия [27].

E.W. Freeman [29] указывает, что при преобладании психических симптомов первичной дисменореи назначают антидепрессанты последних поколений. Эти препараты избирательно тормозят обратный нейрональный захват серотонина с высо- кой степенью селективности, мало влияя на за- хват норадреналина и дофамина, слабо действуя на холинергические рецепторы. К отрицательным свойствам   препаратов  данной   группы   относят укорочение  менструального  цикла,  сексуальные расстройства,  необходимость  надежной  контрацепции на фоне терапии [30].

Определение  серотонина  в  сыворотке  крови  на 21—22  день  менструального  цикла  проводили натощак  методом  жидкостной  хроматографии  с масс-спектральным детектором HP 1100 (Agilent Technologies, США). За 3 суток до взятия крови из локтевой вены из рациона пациенток исключали пищевые продукты, богатые серотонином (шоколад, бананы, цитрусовые, киви и др.).

Результаты исследования и их обсуждение

При анализе родословной 117 пациенток с первичной  дисменореей  среди  родственников  пробанда первой, второй и третьей степени родства (в  2  поколениях:  мать,  сестры,  бабушка,  тети, племянницы) установлена наследственная отягощенность (НО) у 84 (71,8%) пациенток со следующей симптоматикой: резкие боли в нижних отделах живота в начале менструального цикла, тошнота, рвота, головная боль и др.

При цитогенетическом исследовании у 3 (3,6%) из 84  пациенток  были  обнаружены  хромосомные аберрации  —  45,Х/46,ХХ-2  и  в  одном  случае (1,2%)  —  вариант  хромосомного  полиморфизма— каритип 46,ХХ,21S++.

У 59 пациенток наблюдался болевой синдром в нижних отделах живота (в основном, эти пациент- ки имели астеническое телосложение с понижен- ной массой тела), у 17 — тошнота, рвота. У 18 де- вочек-подростков   симптомы   характеризовались повышенной раздражительностью, неустойчивым настроением,  симптомами  депрессии,  агрессив- ностью,   плаксивостью,          обострением слуха  и обоняния,  обидчивостью,  забывчивостью.  Кроме того,  все  пациентки  испытывали  один  или  не- сколько  симптомов,  относящихся  к  цефалгиче- ским формам первичной дисменореи.

У 11 девочек в возрасте 15—17 лет наблюдалась нагрубание   сосков,   отечность   лица,    голеней, пальцев рук, повышенная потливость. При гинекологическом обследовании у 9 (11,6%) был выявлен хронический сальпингоофорит, у 13 (16,8%) — эрозия шейки матки. У 2 пациенток в возрасте 17 лет с подозрением на эндометриоз проведены все современные методы исследования: эхография,  лапароскопия  и  молекулярно-генетическая диагностика — выявление мутаций в генах II фазы детоксикации (GSTMI, GSTTI, GSTPI), диагноз эндометриоз не подтвердился.

 При исследовании менструальной функции наряду с аменореей наблюдался гипоменструальный синдром у 27 (35%) девочек. У 4 из 11 пациенток обнаружено    многократное            повышение                        уровня пролактина.  Возможно,  выявленный  дисбаланс концентрации в сыворотке крови половых гормо- нов  (эстрадиола  и  прогестерона)  и  повышение экскреции пролактина у этих девушек привели к дисгормональной гиперплазии молочных желез.

У 11 пациенток с гиперпролактинемией проводилось комплексное изучение функции щитовидной железы. Исследование экскреции Т-гормонов у 7 пациенток выявило гипофункцию щитовидной же- лезы.  По  данным  литературы  невозможно  сде- лать определенного заключения о влиянии про- лактина на развитие мастопатии, но в то же время известно,  что  гипофункция  щитовидной  железы повышает  риск  возникновения  дисгормональной гиперплазии молочных желез в 3,8 раза. У 3 из 11 пациенток выявлено умеренное повышение сум- марных кортикостероидов и их фракций в суточ- ной  моче  и  высокое  содержание  пролактина  в плазме крови, что свидетельствует о возможных нарушениях   гипоталамо-гипофизарно-яичниково- надпочечниковой системы по типу дисхронизации. Особенно у пациенток с цефалгической формой первичной  дисменореи  характерна  связь  между повышением уровня пролактина и возникновени- ем эссенциальной гипертензии.

Повышенный уровень пролактина свидетельствует  о  снижении  центральной дофаминергической активности, контролирующей показатели артери- ального  давления.  Следовательно,  у  девочек- подростков с цефалгической формой РЭГ имела место  платообразная  вершина  реэнцефалогра- фической волны, смещение дикротического зубца к вершине, что является следствием блокирова- ния активирующих систем ствола мозга и усиле- ния деятельности таламокортикальных синхрони- зирующих систем при снижении кортифугальных влияний. Наши исследования согласуются с данными других авторов [1, 4].

У  21  (27,2%)  из  77  подростков  были  выявлены различные хронические заболевания желудочнокишечного тракта. Этот факт заслуживает внима- ния, поскольку длительное нарушение процессов всасывания  микроэлементов  на  фоне  повышен- ной/пониженной кислотности желудочного сока и дефицита сапрофитной флоры кишечника может быть  дополнительным  фактором  развития  Mg-дефицитного  состояния  с  различными  клиническими проявлениями [31].

У 13 из 18 пациенток с цефалгической формой серотонин составлял 0,35±0,07 мкмоль/л, а у здо- ровых   девушек   он   равен   0,85±0,14   мкмоль/л (р<0,01). Этим 13 девочкам-подросткам наряду с лечением Магне-B6 назначали в течение 2 мен- струальных циклов препарат Жанин, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста.

По данным J.J. Mann [32], K.M. Wyatt et al. [33],изменение в го ловном мозге серотонинзависимой передачи импульсов     приводит        к                    ухудшению настроения,  возникновению  раздражительности, повышенному  потреблению  пищи,  богатой  углеводами,  т.е.  появлению  эмоциональных и  поведенческих симптомов, характерных для первичной дисменореи.

Анализируя  результаты  лечения  магниевого  дефицита,  мы  отметили  положительную  динамику течения  первичной  дисменореи.  Обращает  внимание идентичность жалоб, характерных как для первичной дисменореи, так и для дефицита Mg (эмоциональность,  лабильность,  зябкость,  утомляемость,  головные  боли,  страхи,  брадикардия, повышение артериального давления и др.). Аналогичные  данные  были  установлены  и  другими авторами [31].

После окончания лечения 53 (68,8%) пациентки не предъявляли  жалоб  на  боли  в  нижних  отделах живота во время менструации и не имели вышеуказанных симптомов. Выявлено также достоверное    увеличение    уровня    серотонина    с    0,35 мкмоль/л до лечения до 1,37 мкмоль/л после про- веденной    терапии.    Все    подростки    отмечали уменьшение нагрубания и болезненности молочных  желез,  а  также  отечности  нижних  конечностей. Необходимо отметить, что показатели крови колебались в пределах возрастной нормы. У 11 пациенток  с  гиперпролактинемией  наблюдалось снижение уровня пролактина.