Неврология

ДИСЦИРКУЛЯТОРНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ И НЕЙРОПРОТЕКЦИЯ: НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

ДИСЦИРКУЛЯТОРНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ И НЕЙРОПРОТЕКЦИЯ: НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

Дисциркуляторная энцефалопатия и артериальная гипертензия: взаимосвязь. Стадии дисциркуляторной энцефалопатии.

Астапенко А.В.

РНПЦ неврологии и нейрохирургии МЗ РБ

Во многих странах мира в структуре населения возрастает доля лиц пожилого и старческого возраста. Данная демографическая тенденция сопро вождается ростом патологии, характерной для по жилых людей. Цереброваскулярные заболевания относятся к возрастзависимой патологии, развивается на фоне изменений со стороны сердца и сосудов (артериальная гипертензия, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и др.). В 2010 г. в Республике Беларусь под медицинским наблюдением находились свыше 433 тысяч пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, в 14971 случаях диагноз хронического нарушения мозгового кровообращения был установлен впервые в жизни.

Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) – синдром многоочагового и/или диффузного поражения гоовного мозга, обусловленный хронической сосуистой мозговой недостаточностью и/или повторыми эпизодами острых нарушений мозгового кроообращения (дисгемия, транзиторные ишемичекие атаки (ТИА), инсульт) [20].

Для обозначения данного патологического состояия предлагались различные термины: хроническая недостаточность мозгового кровообращения, хроическая ишемическая болезнь мозга, атеросклеротическая ангиоэнцефалопатия и др. В международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятого пересмотра термин «дисциркуляторная энцефалопаия» отсутствует. Среди близких по клинической картине заболеваний в МКБ-10 упоминаются «церебральный атеросклероз» (I 67.2), «прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалопатия» (I 67.3), «гипертензивная энцефалопатия» (I 67.4), «другие уточненные поражения сосудов мозга» (I 67.8), «цереброваскулярная болезнь неуточненная» (I 67.9) [17]. По мнению большинства авторов, термин «дисциркуляторная энцефалопатия» предпочтителен, поскольку он отражает наличие органического поражения мозга и механизм его развития – нарушение мозгового кровообращения. Следует учитывать возможность субклинически протекающих острых церебральных дисциркуляторных нарушений (включая инфаркты), формирующих характерную для ДЭ симптоматику.

В развитии энцефалопатии значительную роль играют гемодинамические сдвиги (дисциркуляции), приводящие к ишемии или гиперемии мозга с гипо или аноксией, которые обусловливают развитие вначале функциональных, а затем и структурных изменений нервной ткани. На клинических симптомах заболевания отражается взаимосвязь процессов регуляции артериального и венозного кровообращения. Особенно ярко это проявляется в условиях патологии, которая может быть обусловлена как недостаточным притоком артериальной крови к мозгу, так и затруднением оттока венозной крови от него.

Артериальная гипертензия (АГ) – один из ведущих этиологических и патогенетических факторов развития дисциркуляторной энцефалопатии. Крайне неблагоприятное воздействие на головной мозг оказывают гипертонические кризы, высокая вариабельность артериального давления (АД) в течение суток, в том числе утренний подъем АД и чрезмерное его снижение в ночное время (спонтанно или в результате неадекватной антигипертензивной терапии). Высокое пульсовое АД, характерное для изолированной систолической артериальной гипертензии у лиц пожилого возраста, считается независимым фактором риска развития цереброваскулярных осложнений при АГ. Для гипертонической энцефалопатии характерно преимущественное поражение сосудов микроциркуляторного русла. Развивается комплекс острых и хронических изменений интрацеребральных сосудов и артерий поверхности мозга с формированием фибриноидных некрозов стенок сосудов, их плазматического пропитывания, милиарных аневризм, гипертонических стенозов, тромбозов и лакунарных инфарктов. К признакам гипертонической энцефалопатии относятся криблюры – расширенные периваскулярные пространства, возникновение которых может быть связано с персистирующим периваскулярным отеком или с повреждением ткани мозга пульсирующими артериями при артериальной гипертензии. Частые кризы приводят к нарушению проницаемости гематоэнцефалического барьера для белков и тканевой жидкости, что способствует прогрессированию лейкоареоза [6].

При атеросклеротической энцефалопатии развитие хронической сосудистой мозговой недостаточности зависит от стадии процесса и определяется формированием территории гипоперфузии головного мозга. Сформированные и распадающиеся атеросклеротические бляшки в магистральных артериях, сердечные аритмии вызывают развитие эмболичских инсультов. При хорошо развитом коллатеральном кровообращении возможна удовлетворительная компенсация даже при значительном поражении нескольких магистральных сосудов. Наличие функционирующих передней и задних соединительных артерий (замкнутый Виллизиев круг) и работающего глазничного анастомоза (осуществляет переток крови из бассейна наружной сонной артррии) обеспечивает хорошую компенсацию кровообращения даже в случаях полной окклюзии внутренней сонной артерии. При аномалиях строения Виллизиева круга и недостаточно развитой коллатеральной сети атеросклеротическое поражение сосудов вызывает быстрое развитие декомпенсации [5].

Системная артериальная гипотония при сердечной недостаточности или неадекватной гипотензивной терапии приводит к ишемии в зоне васкуляризации дистальных отрезков церебральных сосудов (синдром «нищенской перфузии»). При хронических заболеваниях сердца и легких с формированием стойкой недостаточности кровообращения и нарушением венозного оттока из полости черепа развивается венозная энцефалопатия, у больных сахарным диабетом – энцефалопатия смешанного типа (дисциркуляторная и дисметаболическая).

Морфологические изменения при дисциркуляторной энцефалопатии представлены диффузными атрофическими изменениями, зонами ишемических нарушений с гибелью нейронов, формированием глиальных рубцов, повреждением миелина белого вещества, наличием лакунарных инфарктов различной давности. Феномен лейкоареоза (греч. Leukos – белый, araios – редкий, неплотный) обусловлен наличием старых лакунарных инфарктов, мелких кровоизлияний, расширением периваскулярных пространств (криблюр), процессом демиелинизации белого вещества. Эмбологенные инфаркты наряду с подкорковой локализацией обнаруживаются и в коре мозга.

С учетом ведущего этиопатогенетического механизма выделяют пять вариантов церебральной ишемии [12]:

    1. при поражении артерий головного мозга крупного и среднего калибра (large artery disease), обусловленном, как правило, атеросклерозом. Возможны аномалии строения и отхождения сосудов;
    2. при поражении мелких артерий и артериол (small artery brain disease) вследствие микроангиопатии – гипертонической, диабетической, амилоидной, воспалительной и др.;
    3. при тромбоэмболии сосудов головного мозга кардиогенной (мерцательная аритмия, врожденные и приобретенные пороки сердца, искусственные клапаны, инфаркты миокарда) и артериогенной (аневризма аорты, атеросклеротическая бляшка) природы;
    4. при гемостазиопатиях и синдроме патологического сгущения крови;
    5. при гипотензии кардиогенного генеза, венозной дисфункции и т.д.

Ключевым звеном, лежащим в основе формирования клинических проявлений дисциркуляторной энцефалопатии у подавляющего большинства пациентов, следует признать нарушение связей между различными отделами коры головного мозга и субкортикальными структурами, приводящее к их разобщению (disconnection syndrome). Ведущая роль принадлежит поражению белого вещества головного мозга, особенно нарушению связей лобных отделов с другими структурами центральной нервной системы. Клинически данный патологический процесс проявляется возникновением не изолированного синдрома (встречается редко), а комплекса неврологических и нейропсихологических расстройств, до определенного момента протекающих субклинически (на этом этапе их обнаружение возможно при использовании специальных тестов и проб).

С учетом выраженности неврологической, нейропсихологической и психопатологической симптоматики выделяют три стадии дисциркуляторной энцефалопатии:

I стадия. Преобладают субъективные расстройства в виде головной боли, головокружения, периодически возникают шум и ощущение тяжести в голове, общая слабость, повышенная утомляемость, снижение памяти на текущие события, имена и телефоны, неустойчивость при ходьбе, нарушение сна. Наличие стойкого цефалгического синдрома, в том числе на фоне артериальной гипертензии, или изолированных вестибулярных нарушений не является основанием для диагностики дисциркуляторной энцефалопатии. Этим нарушениям должны сопутствовать стойкие объективные симптомы в виде рефлексов орального автоматизма, центральной недостаточности лицевого и подъязычного нервов, анизорефлексии, нарушения координации и т.д. Психологическое тестирование выявляет астенические проявления и снижение памяти легкой степени. Критика сохранена. В этой стадии еще не происходит формирования отчетливых неврологических синдромов и при адекватной терапии возможно уменьшение выраженности или устранение симптомов.

II стадия. Жалобы пациентов во многом сходны с I стадией, однако нарастает выраженность нарушений памяти, трудоспособности, неустойчивости при ходьбе. Усугубляется неврологическая симптоматика. Выявляются координаторные и глазодвигательные расстройства, пирамидный и амиостатический синдромы, прогрессируют мнестикоинтеллектуальные и эмоциональные нарушения. В этой стадии можно выделить доминирующие неврологические синдромы. Имеющиеся нарушения существенно снижают профессиональную и социальную адаптацию больных. Наблюдаются изменения личности: вязкость мышления, снижение круга интересов и критики, раздражительность, неуживчивость. В дневное время отмечается сонливость, ночной сон нарушен.

III стадия. Уменьшается количество жалоб, снижается критика к своему состоянию. Определяются нарушения координации, пирамидный, псевдобульбарный, амиостатический, психоорганический синдромы. Наблюдаются пароксизмальные состояния – падения, обмороки, эпилептические припадки. В отличие от предыдущей стадии несколько достаточно выраженных синдромов сочетаются, что указывает на многоочаговое поражение мозга. Больные нетрудоспособны, развивается социальная и бытовая дезадаптация [15].

Ядром клинической картины дисциркуляторная энцефалопатии являются двигательные и когнитивные нарушения. Изменения в двигательной сфере варьируют от минимальных признаков пирамидной недостаточности до выраженной атаксии или плегии. Развитие выраженных пирамидных расстройств в большинстве случаев связано с перенесенным инсультом. Псевдобульбарные, бульбарные нарушения, атаксия и амиостатические расстройства могут возникать и при безинсультном течении заболевания. Для подкоркового экстрапирамидного сосудистого синдрома характерно постепенное развитие общей двигательной заторможенности, гиподинамии, движения становятся замедленными, шаги более короткими. Определяется диффузное повышение мышечного тонуса, которое постепенно прогрессирует. Преобладают ригидность и брадикинезия с преимущественным поражением ног. Сочетание экстрапирамидных изменений тонуса с пирамидным синдромом, изменениями психики, расстройствами чувствительности, мозжечковыми симптомами позволяет дифференцировать сосудистый паркинсонизм и болезнь Паркинсона.

Атаксия может быть обусловлена поражением лобностволовых путей с формированием апраксии ходьбы или мозжечковостволовой дисфункцией. Для нарушений равновесия и ходьбы лобного генеза характерно замедление походки, укорочение и неравномерность шага, затруднение в начале движений, неустойчивость при поворотах и увеличение площади опоры. Апраксия ходьбы может сочетаться с псевдобульбарным синдромом, что клинически проявляется дизартрией, дисфагией, эпизодами насильственного смеха или плача, аксиальными рефлексами, слюнотечением.

Возникновение псевдобульбарного синдрома связано с наличием множественных мелких очагов размягчения в обоих полушариях, в основном в префронтальных отделах коры, operculum, внутренней капсуле, верхних отделах ствола головного мозга.

Наиболее существенные факторы риска падений у пожилых лиц – наличие пареза и атаксии. Другими причинами падений при дисциркуляторной энцефалопатии могут быть дропатаки, синкопальные состояния, эпилептические припадки. Эпилепсия, дебютирующая в пожилом и старческом возрасте, относится к группе «поздней эпилепсии». При ДЭ могут наблюдаться генерализованные судорожные или парциальные (чаще психосенсорные или сенсомоторные) приступы. К падениям могут также приводить заболевания сердечно-сосудистой системы (аритмии, снижение сердечного выброса, постуральная гипотензия, гиперчувствительность каротидного синуса), опорнодвигательного аппарата (артрозы, деформация стоп), общая слабость на фоне злокачественных новообразований, анемии, а также прием снотворных, транквилизаторов, гипотензивных препаратов [1–4, 18–19].

Нарушение когнитивных функций – одно из наиболее частых клинических проявлений дисциркуляторной энцефалопатии. Изменения психики на ранних стадиях формируют цереброастеническнй симптомокомплекс с понижением настроения, ослаблением памяти, снижением трудоспособности и симптомокомплекс с депрессивным настроением, тревогой, страхами. Изменения в белом веществе головного мозга (лейкоареоз) приводят к разобщению коры головного мозга и базальных ганглиев. В результате происходит дезинтеграция кортикальных и субкортикальных связей, нарушение высшей нервной деятельности. У больных снижается память, уменьшается умственная работоспособность, замедляется скорость усвоения новой информации, нарушается произвольное внимание. В дальнейшем развивается деменция. Расстраиваются автоматизированные навыки произвольной деятельности, общие представления об окружающем (семантическая память). Часты расстройства пространственной ориентации, формирование предметной или слуховой агнозии. Когнитивные нарушения прогрессируют, присоединяется дезориентация в месте и времени, в собственной личности [7–9, 14, 21–24].

В качестве отдельной формы хронической сосудистой мозговой недостаточности выделяют болезнь Бинсвангера (субкортикальную атеросклеротическую энцефалопатию). Для этой формы характерны прогрессирующая деменция, эпизоды острого развития очаговой симптоматики или прогрессирующие неврологические расстройства, связанные с поражением белого вещества полушарий головного мозга.

Для постановки диагноза ДЭ необходимо наличие:

    • признаков поражения головного мозга с формированием комплекса психопатологических (эмоционально-волевых, когнитивных) и двигательных (псевдобульбарных, пирамидных, амиостатических, координаторных и др.) нарушений, подтвержденных клиническими и инструментальными исследованиями;
    • признаков острой или хронической дисциркуляции головного мозга (сосудистых факторов риска, системных сосудистых заболеваний, поражения сосудов, подтвержденных специальными методами обследования);
    • причинно-следственной связи нарушений гемодинамики с развитием клинических симптомов.

По данным компьютерной и магнитно-резонансной томографии, в I стадии ДЭ обнаруживается нерезко выраженное расширение ликворосодержащих пространств. По мере прогрессирования дисциркуляторной энцефалопатии отмечается увеличение размеров желудочков мозга, нарастают атрофичские изменения, характерно наличие ишемических очагов, особенно множественных (единичные мелкие очаги не должны интерпретироваться как достоверное проявление церебральной дисгемии). Лейкоареоз диагностируется при КТ по снижению плотности белого вещества или при МРТ (Т2-режим) по повышению интенсивности сигналов, расположенных перивентрикулярно. Лейкоареоз коррелирует с тяжестью и длительностью артериальной гипертензии и лишь в редких случаях может протекать бессимптомно. По данным нейровизуализации можно оценить характер сосудистого поражения головного мозга: макроангиопатического (множественные крупные инфаркты в обоих полушариях или единичные инфаркты в «стратегических» зонах) или микроангиопатического (множественные лакунарные очаги и лейкоареоз) [13].

Темп формирования неврологических нарушений при хронической сосудисто-мозговой недостаточности может быть различным. Выделяют «неблагоприятные» варианты течения дисциркуляторной энцефалопатии: быстро прогредиентное, медленно прогредиентное с пароксизмами и преходящими нарушениями мозгового кровообращения и наиболее часто – интермиттирующее течение. Подобные варианты развиваются при АГ, патологии магистральных сосудов головного мозга с недостаточностью коллатерального кровотока в сочетании с декомпенсированной соматической патологией.

Лечение ДЭ в первую очередь должно включать воздействия, направленные на коррекцию основного заболевания, на фоне которого развивается дисциркуляторная энцефалопатия (атеросклероз, АГ, аритмия, васкулиты и др.). Важный компонент патогенетически обоснованной терапии ДЭ – применение препаратов нейрометаболического действия для сохранения жизнеспособности нервной ткани в условиях гипоксии. Эти препараты наиболее эффективны на ранних стадиях сосудистой мозговой недостаточности.

Ноотропы – лекарственные средства, оказывающие положительное влияние на высшие интегративные функции мозга (умственная деятельность, познавательные функции, обучение и память), повышающие устойчивость мозга к повреждающим воздействиям (гипоксия, ишемия и др.), улучшающие корково-подкорковые связи, способствующие регрессу неврологического дефицита. Ноотропные средства благоприятно воздействуют на наиболее «подвижные» составляющие когнитивной деятельности: концентрацию внимания, скорость обработки информации.

Ноотропный эффект может быть первичным (в результате непосредственного влияния на нервную клетку) и вторичным – обусловленным улучшением мозгового кровотока, антиагрегантным, антигипоксическим, противоотечным действием и т.д. В связи с этим выделяют истинные ноотропы и нейропротекторы (мнестический эффект дополняется, а нередко и перекрывается другими, не менее значимыми механизмами действия посредством стимуляции нарушенных обменных процессов в нервной ткани, вызванных аноксией, ишемией, травмой, интоксикацией и т.д.).

Пирацетам – истинный ноотроп, производный пирролидина. Действие препарата обусловлено влиянием на метаболические, биоэнергетические процессы в нервной клетке. Пирацетам вызывает усиление синтеза фосфолипидов и белка, активирует аденилатциклазу, катализирующую превращение АДФ в АТФ, стимулирует утилизацию глюкозы. Получены данные о его позитивном влиянии на металлолигандный гомеостаз. Одним из ключевых моментов влияния пирролидинов на NMDA-рецепторный комплекс является их способность изменять ионные токи кальция, калия и натрия, повышать чувствительность рецепторов к нейротрансмиттерам.

Поскольку в патогенезе дисциркуляторной энцефалопатии определенная роль принадлежит окислительному стрессу, патогенетически оправдано назначение антиоксидантной терапии. Тиотриазолин обладает мембраностабилизирующими, противоишемическими и антиоксидантными свойствами. Препарат усиливает компенсаторную активность анаэробного гликолиза, активирует процессы окисления в цикле Кребса с сохранением внутриклеточного фонда АТФ. Тиотриазолин улучшает реологические свойства крови за счет активации фибринолитической системы.

В последнее время наблюдается тенденция к созданию препаратов на основе не только оригинальной химической субстанции, но и на основе комбинирования двух препаратов с целью взаимного потенцирования их действия. К таким комбинированным лекарственным средствам относится тиоцетам, содержащий в своем составе базовый рацетам – пирацетам и антиоксидант – тиотриазолин. Фармакологический эффект тиоцетама обусловливается взаимопотенцирующим действием этих составляющих: тиоцетам сочетает в своем воздействии ноотропное, мнемотропное действие пирацетама с антиоксидантным, противоишемическим, адаптогенным эффектом тиотриазолина.

Исследования показали, что применение Тиоцетама позволяет улучшить интегративную деятельность мозга, что проявляется в повышении способности к концентрации внимания и обучению. Препарат нормализует соотношение АТФ и АДФ, повышает активность фосфолипазы А, стимулирует пластические и биоэнергетические процессы в нервной ткани, ускоряет обмен нейромедиаторов, препятствует образованию активных форм кислорода, активирует антиоксидантную систему ферментов (супероксиддисмутаза и др.), улучшает реологические свойства крови, процессы межнейрональной передачи импульсов, стимулирует регенерацию поврежденных нейронов. Курсовое лечение Тиоцетамом при дисциркуляторной энцефалопатии способствует улучшению мнестических функций, а также значительно снижает уровень депрессии и тревожности [10, 11].

Препарат имеет две формы выпуска: в виде раствора для инъекций, 1 мл которого содержит 0,1 г пирацетама и 0,025 г тиотриазолина, и в форме таблеток, содержащих по 0,2 г пирацетама и 0,05 г тиотриазолина.

Лечение можно начинать с парентерального введения с последующим переходом на прием препарата внутрь. Продолжительность курса лечения определяются врачом индивидуально с учетом клинических проявлений ДЭ. Рекомендуются повторные курсы лечения [16].

Поскольку цереброваскулярные заболевания чаще развиваются у лиц старших возрастных групп на фоне изменений со стороны других органов и систем (ишемическая болезнь сердца, хронический гепатохолецистит и др.), положительное влияние Тиоцетама на сопутствующую соматическую патологию повышает целесообразность его назначения данной категории пациентов.

ЛИТЕРАТУРА
1. Анисимова А.В., Кузин В.М. // Инсульт. – 2003. – № 8. – С. 64–75.
2. Бабченко Н.В. // Мед. новости. – 2004. – № 1. – С. 17–20.
3. Бибиков Л.Г. Особенности течения дисциркуляторной энцефалопатии у пожилых: дис. … канд. мед. наук. – М., 1996.
4. Бурцев Е.М. // Журн. неврологии и психиатрии. – 1998. – № 1. – С. 45–48.
5. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертензии. – М., 1997. – 288 с.
6. Ганнушкина И.В., Лебедева Н.В. Гипертоническая энцефалопатия. – М.: Медицина, 1987. – 224 с.
7. Дамулин И.В. Некоторые аспекты дифференциальной диагностики и терапии деменций: метод. пособие для врачей. – М., 2004. – 44 с.
8. Дамулин И.В., Брыжахина В.Г., Шашкова Е. В., Яхно Н.Н. // Неврол. журн. – 2004. – № 4. – С. 13–19.
9. Дамулин И.В., Захаров В.В. Дисциркуляторная энцефалопатия: метод. рекоменд. / под ред. Н.Н. Яхно. – М., 2000. – 31 с.
10. Дзяк Л.А., Голик В.А. // Новости медицины и фармации. – 2004. – № 10. – С. 3–4.
11. Дзяк Л.А., Сирко А.Г. // Новости медицины и фармации. – 2005. – № 4. – С. 66–77.
12. Евстигнеев В.В., Федулов А.С. // Здравоохранение. – 1998. – № 6. – С. 26–32.
13. Левин О.С. Клинико-магнитнорезонансно-томографическое исследование дисциркуля торной энцефалопатии: дис. … канд. мед. наук. – М., 1996.
14. Левин О.С., Дамулин И.В. Диффузные изменения белого вещества (лейкоареоз) и проблема сосудистой деменции / В кн.: Достижения в нейрогериатрии / под ред. Н.Н. Яхно, И.В. Дамулина. – М.: ММА, 1995. – С.189–231.
15. Лихачев С.А., Астапенко А.В., Сидорович Э.К. Дисциркуляторная энцефалопатия: метод. пособие для врачей. – Мн., 2006. – 25 с.
16. Лихачев С.А., Войтов В.В., Ващилин В.В. // Мед. новости. – 2010. – №11. – С. 105–108.
17. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. (МКБ-10). Т.1 (часть 1). – Женева: ВОЗ, 1995. – С. 315, 510–511.
18. Тихомирова О.В., Зыбина Н.Н., Чепрасов В.Ю. и др. Диагностика и принципы патогенетической терапии дисциркуляторной энцефалопатии: учеб. пособие / под ред. А.А. Скоромца, А.М. Никифорова. – СПб., 2005. – 104 с.
19. Трошин В.Д., Густов А.В., Смирнов А.А. Сосудистые заболевания нервной системы: Руководство. – Ниж. Новгород, 2006. – 538 с.
20. Шмидт Е.В. // Журн. невропатол. и психиатр. – 1985. – Т.85, N 9. – С. 1281–1288.
21. EmeryV.O.B., GillieE.X., SmithJ.A. // Internt. Psychogeriatr. – 1996. – Vol. 8, N 1. – P. 33–61.
22. Hachinski V. Vascular dementia: A radical redefinition. / In: Vascular Dementia. Etiological, pathogenetic, clinical and treatment aspects / ed. by L.A. Carlson, C.G. Gottfries, B. Winblad. – Basel etc.: S.Karger, 1994. – P.2–4.
23. Moroney J.T., Bagiella E., Desmond D.W. et al. // Neurology. – 1997. – Vol.49, N 4. –P. 1096–1105.
24. Wetterling T. // Eur. J. Neurol. –1997. – Vol.4, suppl.1. – P. S30.

Данная статья взята из журнала «Медицинские новости», № 6, 2011.

Комментировать

Нажмите для комментария

Здравствуйте,
Выйти

Мы на Facebook