Как диагностика и вылечить кашель у детей

Б.М. Блохин^{1, 2}, И.П. Лобушкова^{1, 2}, А.К. Рощина¹, А.Ю. Кузнецов¹, Т.Х. Мирзоев^{2, 1}ФГБУ «Детский медицинский центр» УД Президента РФ, Москва, ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва

Острые респираторные заболевания (ОРЗ) состав­ляют до 90% всей инфекционной патологии детско­го возраста. Высокая заболеваемость острыми респи­раторными вирусными инфекциями (ОРВИ) обусловле­на наличием большого количества серотипов возбуди­телей, их изменчивостью, несовершенством и нестой­костью иммунитета [6].

В структуре заболеваемости отмечается бесспор­ное лидерство болезней органов дыхания. В среднем каждый ребенок переносит от 3 до 5 эпизодов ОРВИ в год. Самые высокие показатели заболеваемости ОРВИ отмечаются у детей раннего возраста, дошкольников и младших школьников [2, 3].

Возможные осложнения

Рецидивирующие респираторные инфекции приво­дят к нарушениям функционального состояния организ­ма, могут обусловливать срыв адаптации и вызывать развитие хронической патологии [26]. Важно учитывать, что воспалительный процесс в дыхательных путях неза­висимо от его локализации всегда сопровождается про­явлениями дискринии, т. е. нарушением слизеобразования, реологических свойств и транспорта секрета из верхних и нижних дыхательных путей.

Рекомендуемые средства

Основные функции кашля — освободить дыхатель­ные пути и обеспечить нормальное поступление воздуха в легкие. Кашель — рефлекторная, защитно-приспосо­бительная реакция организма, направленная на выве­дение из дыхательных путей инородных веществ и/или патологически измененного трахеобронхиального сек­рета. Одним из патогенетических механизмов развития кашля является образование вязкой трудноотделяемой мокроты. Ликвидации этой патологии способствует ра­циональное применение средств, улучшающих бронхи­альную проходимость [5].

В слизистой оболочке бронхов выделяют поверх­ностный эпителий, базальную мембрану, собственную пластинку, мышечный и подслизистый слои. Поверх­ностный эпителий состоит из 4-х основных типов клеток (реснитчатых, бокаловидных, промежуточных и базальных) и продуцирует бронхиальный секрет (слизь), вы­полняющий защитную функцию. Слизь на 90-95% со­стоит из воды с растворенными в ней ионами и макромолекулярных соединений, к которым относятся:

• высоко- и низкомолекулярные нейтральные и кис­лые гликопротеины (муцины), обусловливающие вязкий характер секрета (2-3%);
• сложные белки плазмы — альбумины, глобулины, плазматические гликопротеины (молекулы которых свя­заны между собой дисульфидными и водородными свя­зями), иммуноглобулины (Ig) классов A, G, Е (2-3%);
• антипротеолитические ферменты — α₁-антихимотрипсин, α₁-антитрипсин (1-2%).

По физико-химической структуре бронхиальный секрет представляет собой многокомпонентный колло­идный раствор, состоящий из 2-х фаз: золя и геля, определяющих реологические свойства мокроты (вяз­кость, эластичность, текучесть). Суточный объем брон­хиального секрета в норме составляет 10-150 мл, в среднем — около 0,1-0,75 мл на 1 кг массы тела.

Влияние кашля

При воспалительном процессе в дыхательных путях при ОРВИ происходит перестройка слизистой оболоч­ки, в т. ч. эпителия. Значительно увеличивается количе­ство бокаловидных клеток, изменяется физико-химиче­ский характер слизи, повышается ее вязкость, что при­водит к нарушению дренажной функции дыхательных путей. Нарушается мукоцилиарный клиренс, обуслов­ленный функционированием ресничек мерцательного эпителия и оптимальным количеством, качеством и транспортабельностью слизи. В этом случае возникает кашель как экстренный механизм усиления очищающей функции бронхов. В физиологических условиях кашель играет лишь вспомогательную роль в процессах очище­ния дыхательных путей, т. к. основными механизмами санации являются мукоцилиарный клиренс и пери­стальтика мелких бронхов.

Воспаление органов дыхания, как правило, сопро­вождается компенсаторным увеличением слизеобразования. Изменяется и состав трахеобронхиального сек­рета: уменьшается удельный вес воды и повышается концентрация муцинов (нейтральных и кислых гликопротеинов), что приводит к увеличению вязкости мокро­ты. Увеличение вязкости бронхиального секрета спо­собствует повышенной адгезии (прилипанию) патоген­ных микроорганизмов на слизистых респираторного тракта, что создает благоприятные условия для их раз­множения. Изменение состава слизи сопровождается снижением бактерицидных свойств бронхиального сек­рета за счет уменьшения в нем концентрации секретор­ного IgA. Скопление вязкого секрета не только влияет на дренажную функцию дыхательных путей, но и снижает местные иммунные процессы с высоким риском разви­тия затяжного течения воспалительного процесса, а также способствует его хронизации [2, 19].

Формирование симптома кашля при воспалитель­ной патологии трахеобронхиального дерева обуслов­лено раздражением кашлевых рецепторов трахеи и бронхов. Кашель может иметь различный характер. Кратковременный и неповторяющийся кашель может быть проявлением нормальной защитной реакции.

Однако чаще кашель свидетельствует о наличии бо­лезни.

Происхождение кашля у детей

Этиология кашля у детей во многом зависит от воз­раста ребенка. У детей раннего возраста он развивает­ся чаще на фоне ОРВИ, у подавляющего большинства пациентов является одним из клинических проявлений острого бронхита или бронхиолита. У младенцев при­чиной кашля нередко может стать аспирация пищи, об­условленная нарушением глотания, врожденными ано­малиями носоглотки, гастроэзофагеальным рефлюксом.

Пороки развития трахеи и бронхов, респиратор­ный дистресс-синдром, муковисцидоз, иммунодефицитные состояния, внутриутробные инфекции, наличие табачного дыма в воздухе также являются причинами кашля у детей первого года жизни. В старшем возрасте причинами кашля у детей могут быть бронхиальная аст­ма, аспирация инородного тела, миграция круглых гельминтов. Кашель может быть вызван также заболе­ваниями, не связанными с дыхательной системой. На­пример, он возникает у детей с пороками сердца, про­текающими с легочной гипертензией, и др. Иногда ка­шель возникает как побочное действие лекарств («капотеновый» кашель), после интубационного наркоза. Большое значение в развитии кашля имеет курение, в т. ч. пассивное [8, 10].

Как лечить

Выбор терапии кашля у детей следует начинать с устранения его причины. Эффективность терапии преж­де всего зависит от правильно и своевременно установ­ленного диагноза заболевания. Основные направления терапии кашля при респираторной инфекции включают в себя мероприятия по улучшению дренажной функции бронхов, восстановлению адекватного мукоцилиарного клиренса, противовоспалительной и, при необходимо­сти, бронхолитической терапии [4, 11].

Врач должен уметь «управлять» кашлем, оптимизи­ровать процесс удаления мокроты, используя рацио­нальные методы терапии. В тех случаях, когда кашель ведет к удалению мокроты, подавлять его нецелесооб­разно. Лечение кашля как такового требуется лишь в редких случаях, когда он существенно нарушает жизне­деятельность больного. Очевидно, что необходимость подавления кашля с использованием истинных противокашлевых препаратов у детей возникает крайне ред­ко при наличии сухого кашля, значительно снижающего качество жизни больного. Более того, при наличии у ре­бенка гиперпродукции вязкого секрета использование противокашлевого препарата может значительно ухуд­шить дренажную функцию бронхов, увеличить веро­ятность вторичного инфицирования, усугубить дыха­тельную недостаточность [12].

Эффективная противокашлевая терапия у детей должна заключаться не в подавлении кашля, а в его уси­лении — при условии перевода кашля из сухого непро­дуктивного в продуктивный. Это, в конечном счете, при­водит к улучшению дренажной функции бронхов, вос­становлению проходимости дыхательных путей, устра­нению раздражения слизистой бронхов, прекращению кашлевого рефлекса [15, 21, 24].

Улучшение дренажной функции бронхов включает в себя активную оральную регидратацию, использование отхаркивающих и муколитических препаратов, масса­жа, постурального дренажа, дыхательной гимнастики.

Следует подчеркнуть, что у детей, особенно раннего возраста, кашель чаще обусловлен повышенной вяз­костью бронхиального секрета, нарушением «скольже­ния» мокроты по бронхиальному дереву, недостаточной активностью мерцательного эпителия. Поэтому основ­ными целями терапии в подобных случаях являются разжижение мокроты, снижение ее адгезивности и уве­личение тем самым эффективности кашля.

Лекарственные препараты, улучшающие от­кашливание мокроты, можно разделить на несколь­ко групп:

1)  средства, стимулирующие отхаркивание;

2)  муколитические (или секретолитические) препа­раты;

3)  комбинированные препараты.

Отхаркивающие средства призваны облегчить эвакуацию мокроты с кашлем при ее чрезмерной вязкости [13, 16].

Среди средств, стимулирующих отхаркивание, вы­деляют рефлекторно действующие препараты и препа­раты резорбтивного действия.

Рефлекторно действующие препараты при приеме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы желудка, что возбуждает рвотный центр продолговатого мозга, усиливает секрецию слюнных желез и слизистых желез бронхов. К этой группе отно­сятся препараты термопсиса, алтей, солодка, терпингидрат, эфирные масла и др. Действующим началом от­харкивающих средств растительного происхождения являются алкалоиды и сапонины, которые способствуют регидратации слизи за счет увеличения транссудации плазмы, усилению моторной функции бронхов и отхар­киванию в результате улучшения бронхиальной прово­димости.

Препараты

Препараты резорбтивного действия: натрия и калия йодид, аммония хлорид, натрия гидрокарбонат и другие солевые препараты, всасываясь в ЖКТ, выделяются сли­зистой бронхов и, увеличивая бронхиальную секрецию, разжижают мокроту и облегчают отхаркивание. Йодсодержащие препараты также стимулируют расщепление белков мокроты при наличии лейкоцитарных протеаз, од­нако довольно часто вызывают аллергические реакции.

Эффективным у детей может оказаться обильное питье минеральной воды типа «Боржоми», особенно в сочетании со щелочными ингаляциями.

Средства, стимулирующие отхаркивание (преиму­щественно фитопрепараты), достаточно часто исполь­зуются при лечении кашля у детей. Однако это не всегда оправданно. Во-первых, действие этих препаратов не­продолжительно, необходимы частые приемы малых доз (каждые 2-3 ч). Во-вторых, повышение разовой до­зы вызывает тошноту и в ряде случаев рвоту. В-третьих, лекарственные средства этой группы могут значительно увеличить объем бронхиального секрета, который ма­ленькие дети не в состоянии самостоятельно откаш­лять, что приводит к значительному нарушению дренаж­ной функции легких и реинфицированию. Значительное увеличение объема мокроты отмечается и при приме­нении препаратов резорбтивного действия [14].

Муколитические (или секретолитические) препара­ты в подавляющем большинстве случаев являются оп­тимальными при лечении болезней органов дыхания у детей. Муколитические препараты воздействуют на гель-фазу бронхиального секрета и эффективно разжи­жают мокроту, не увеличивая существенно ее количе­ство. Некоторые из препаратов этой группы имеют не­сколько лекарственных форм, обеспечивающих различ­ные способы доставки лекарственного вещества (оральный, ингаляционный, эндобронхиальный и др.), что чрезвычайно важно в комплексной терапии болез­ней органов дыхания у детей.

Общепринятым при выборе муколитической тера­пии является определение характера поражения рес­пираторного тракта. Муколитики могут быть широко использованы в педиатрии при лечении заболеваний дыхательных путей — как острых (трахеиты, бронхиты, пневмонии), так и хронических (бронхит, бронхиальная астма, врожденные и наследственные бронхолегочные заболевания, в т. ч. муковисцидоз). Назначение муколитиков показано и при болезнях ЛОР-органов, сопро­вождающихся выделением слизистого и слизисто-гнойного секрета (риниты, синуситы). Механизм дей­ствия отдельных представителей этой группы разли­чен, поэтому муколитики обладают разной эффектив­ностью.

Ацетилцистеин — активный муколитический препа­рат, механизм действия которого основан на разрыве дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мок­роты, что приводит к уменьшению вязкости слизи, раз­жижению гноя. Помимо этого, препарат способствует синтезу глутатиона — главному антиокислительному агенту организма, что повышает защиту клеток от по­вреждающего воздействия свободно-радикального окисления, свойственного интенсивной воспалитель­ной реакции. В то же время отмечено, что при длитель­ном приеме ацетилцистеина может снижаться продук­ция лизоцима и секреторного IgA. Препарат оказывает­ся эффективным при приеме внутрь, эндобронхиальном и сочетанном введении [10, 14]. Следует с осторож­ностью назначать препарат пациентам с бронхо-обструктивным синдромом, т. к. в 1/3 случаев отмечают усиление бронхоспазма [3, 27]. Показания к примене­нию ацетилцистеина: острые, рецидивирующие и хро­нические заболевания респираторного тракта, сопро­вождающиеся образованием вязкой мокроты. Анало­гичное ацетилцистеину, но с большей эффективностью действие оказывает месна. Данный препарат приме­няется исключительно для ингаляционного и интратрахеального введения. Карбоцистеин обладает муколитическим эффектом и восстанавливает нормальную ак­тивность секреторных клеток, т. е. отличается мукорегуляторным действием. Помимо этого, восстанавливают­ся секреция IgA, количество сульфгидрильных групп, улучшается мукоцилиарный клиренс. Однако вслед­ствие приема данного препарата у ребенка может по­явиться склонность к запорам.

Важно отметить, что в педиатрической практике при комплексном лечении болезней органов дыхания, со­провождающихся кашлем, предпочтительнее использо­вать муколитические препараты, имеющие несколько лекарственных форм. Комбинируя разные пути введе­ния одного препарата, можно значительно повысить эффективность муколитической терапии [10, 23].

Ингаляционный путь является наиболее оптималь­ным способом введения лекарственных средств в дыха­тельные пути, что определяется быстрым поступлением вещества непосредственно в бронхиальное дерево, его местной активностью, снижением частоты и выражен­ности системных побочных эффектов. Диспергирован­ное лекарственное вещество имеет большую актив­ность и, попадая непосредственно в очаг поражения, вступает во взаимодействие с тканями [7, 17].

В настоящее время в медицинской практике все бо­лее возрастает интерес к проведению ингаляционной терапии с помощью небулайзеров. Особенно это акту­ально для детей раннего возраста. Принципы действия компрессионных небулайзеров — генерирование и рас­пыление мельчайших частиц аэрозоля при помощи сжа­того воздуха или кислорода. Размеры частиц, образую­щихся при этом, составляют в среднем 5 мкм, что поз­воляет им проникать во все отделы бронхиального де­рева. К преимуществам небулайзерной терапии отно­сятся: легко выполнимая техника ингаляции, возмож­ность проведения ингаляции у младенцев и детей ран­него возраста (через маску), доставка более высокой дозы ингалируемого вещества за короткий период вре­мени и обеспечение проникновения его в плохо венти­лируемые участки бронхов.

О чем нельзя забывать

Следует помнить, что лекарственные частицы почти не осаждаются в местах ателектазов и эмфиземы. Обструктивный синдром также существенно уменьшает проникновение аэрозоля в дыхательные пути, поэтому ингаляции муколитических препаратов пациентам с бронхообструкцией лучше проводить через 15-20 мин после ингаляции бронхолитиков. Сочетанное примене­ние ингаляционной формы муколитического препарата с назначением его внутрь (а при необходимости — па­рентерально) существенно улучшает эффективность те­рапии.

Необходимо учитывать, что при использовании мас­ки муколитик способствует улучшению реологических свойств слизи из носоглотки, что является положитель­ным моментом при воспалении верхних дыхательных путей, но в то же время применение маски снижает до­зу вещества, ингалируемого в бронхи. Поэтому у детей раннего возраста необходимо использовать маску со­ответствующего размера, а у детей 3-х лет и старше ин­галяцию лучше проводить с помощью мундштука.

В лечении воспалительных заболеваний органов дыхания у детей и подростков рационально использо­вать муколитические препараты, комбинируя способы их доставки в зависимости от нозологической формы болезни и возраста ребенка. Если у больного имеется одновременно несколько симптомов поражения трахеобронхиального дерева (например, кашель, наличие вязкой, трудноотделяемой мокроты), целесообразно применять комбинированные препараты [3, 4, 14]. Они должны отвечать следующим требованиям:

•  препарат должен содержать не более 3-х активных ингредиентов из различных фармакологических групп и не более 1-го активного ингредиента из каждой фарма­кологической группы;
•  каждый активный ингредиент должен присутство­вать в эффективной и безопасной дозировке, позво­ляющей получать аддитивный, суммирующий или по­тенцирующий эффект;
•  препарат должен терапевтически соответствовать типу и тяжести симптомов, которые необходимо снять;
•  не должно происходить увеличения риска разви­тия возможных побочных эффектов.

Примером эффективной мукоактивной комбинации является препарат Аскорил, содержащий в своем со­ставе муколитик (бромгексин), муколитик-мукокинетик (гвайфенезин) и β₂-адреномиметик (сальбутамол). компоненты обладают синергичным действием, улуч­шая мукоцилиарный клиренс, регулируя секрецию мок­роты и ее реологические свойства, снижая избыточный тонус бронхов. В результате происходят быстрое очи­щение бронхов от измененного трахеобронхиального секрета и уменьшение/исчезновение кашля.

Безопасность применения Аскорила у детей была изучена в нескольких рандомизированных мультицентровых исследованиях [3, 20, 22, 25]. Определено, что применение данного препарата у детей в возрасте от 2 до 10 лет с легким или среднетяжелым течением ОРЗ оказывает выраженное положительное влияние на тече­ние заболевания по оценке врачей, а также по результа­там анкетирования родителей. ОРЗ у детей протекали с кашлем вследствие вовлечения в воспалительный про­цесс различных отделов респираторного тракта (ларин­гит, фарингит, трахеит, бронхит). Продолжительность лечения составила 7-10 дней в зависимости от динами­ки состояния пациентов. Клинические симптомы (симп­томы ОРЗ, затруднения при откашливании мокроты, вы­раженность одышки) оценивались в баллах (0 — не выра­жены, 1 — слабо выражены, 2 — умеренно выражены, 3 -сильно выражены). У детей старше 6 лет оценивались функция внешнего дыхания по данным спирографии (форсированная жизненная емкость легких, объем фор­сированного выдоха за первую секунду, пиковая ско­рость выдоха, минимальная объемная скорость на уров­не 25, 50, 75%). У всех детей, в т. ч. раннего возраста, для исследования функции внешнего дыхания проводи­лась бронхофонография [5].

В течение всего периода наблюдения проводился мониторинг нежелательных эффектов, связанных с ис­пользованием препарата, измерялись также частота сердечных сокращений, систолическое и диастолическое АД до приема препарата, через 20 и 60 мин после приема в 1-й день лечения и на 7-10-й день терапии, у детей 2-5 лет одновременно оценивались показатели ЭКГ. Из клинических проявлений наиболее выражен был кашель. Клинические признаки бронхиальной об­струкции характеризовались кратковременными эпи­зодами одышки, приступами малопродуктивного каш­ля, небольшим количеством хрипов в легких у 15% де­тей. По данным функциональных исследований откло­нения на спирограмме отмечались у 57% детей из об­щего числа обследованных в виде легких и умеренных проявлений бронхиальной обструкции. Данные бронхофонографии, которая проводилась у всех детей, бы­ли наиболее информативными. Отклонения в высоко­частотной части спектра (более 5000 Гц) отмечены у 62% детей, что свидетельствовало о нарушении брон­хиальной проходимости при отсутствии клинических симптомов. Эти изменения при респираторных вирус­ных инфекциях были существенно меньше, чем у детей с бронхиальной астмой, но превышали возрастную норму в несколько раз. У детей, получавших комбини­рованный препарат (сальбутамол + муколитики), по сравнению с контрольной группой детей, получавших только муколитик (бромгексин), наблюдалась более быстрая положительная динамика. Ко 2-3 дню лечения кашель становился влажным, наблюдалось облегчение отхождения мокроты, к 6-7 дню терапии у большин­ства детей симптомы исчезли (p<0,05). В группе сравнения выздоровление у большинства детей от­мечалось к 9-10 дню терапии. У детей, получавших Аскорил экспекторант, исчезновение симптомов кашля отмечалось на 3-4 дня раньше, чем у больных в группе сравнения (p<0,05). Важным является факт исчезнове­ния симптомов ночного кашля на 1-2 дня быстрее (к 5-6 дню лечения, в группе сравнения — к 8-10 дню (p<0,05)), чем симптомов дневного кашля (к 6-7 дню наблюдения, в группе сравнения — к 9-10 дню (p<0,05)). Снижение выраженности симптомов кашля сопровождалось улучшением сна, увеличением актив­ности детей, улучшением их эмоционального состоя­ния. Суммарная балльная оценка клинических симпто­мов на фоне лечения и в группе сравнения показала более быстрый эффект Аскорила экспекторанта.

Положительная динамика клинических симптомов сопровождалась достоверным улучшением показате­лей бронхофонографии и спирографии, свидетель­ствующих о нормализации бронхиальной проходимо­сти. Бронхофонография, проведенная у детей через 20-30 мин после приема комбинированного препара­та, показала улучшение бронхиальной проходимости.

Это связано с наличием в препарате бронхолитика ко­роткого действия, муколитика (бромгексина) с взаи­модополняющим действием, а также с седативным и противовоспалительным действием других компонен­тов.

Переносимость комбинированного препарата была хорошей. У 1 ребенка наблюдалась аллергическая реак­ция на препарат в виде сыпи. У остальных детей побоч­ных эффектов и нежелательных реакций не отмечено. 4% детей, получавших комбинированный препарат, и 10% детей, получавших только муколитик (p<0,05), в связи с недостаточной эффективностью лечения была добавлена антибактериальная терапия.

В ходе исследования получены убедительные до­казательства того, что назначение комбинированного препарата Аскорил, содержащего в своем составе муколитик (бромгексин), муколитик-мукокинетик (гвайфенезин) и β₂-адреномиметик (сальбутамол), сокра­щает длительность респираторных вирусных заболе­ваний у детей, уменьшает проявления бронхиальной обструкции, способствует более быстрому клиниче­скому выздоровлению, что в свою очередь снижает риск неадекватного использования системных анти­биотиков.

Таким образом, лечение кашля у детей является ак­туальной, но непростой задачей. Комплексная терапия должна строиться с учетом основных этиологических и патогенетических факторов заболевания, механизмов фармакологического действия лекарственных средств, преморбидного фона и возраста ребенка. Рациональ­ное использование современных фармакологических препаратов обеспечивает эффективность проводимого лечения.

На правах рекламы

Ознакомьтесь с инструкцией препарата

Литература

1. Белоусов Ю. Б., Омельяновский В. В. Клиническая фармакология болезней органов дыха­ния у детей. Руководство для врачей. М., 1996. 176 с.
2. Блохин Б.М. Заболевания органов дыхания у детей // Практическое руководство по детским болезням. Т. 9/под общ. ред. В.Ф. Коколиной, А.Г. Румянцева. М.: Медпрактика, 2007. 616 с.
3. Геппе Н.А Комбинированная терапия бронхиальной обструкции у детей // Лечащий врач. 2009. № 6. С. 34-39.
4. Геппе Н.А., Селиверстова Н.А., Утюшева М.Г. Направление совершенствования терапии кашля у детей // Вопросы практ. педиатр. 2010. № 5. С. 89-92.
5. Геппе Н.А., Малахов А.Б. Муколитические и бронхолитические средства в терапии бронхи­альной обструкции при ОРВИ у детей // Педиатрия. 2012. № 4. С. 38-43.
6. Делягин В.М. Острые респираторные заболевания у детей // Педиатрия. 2009. № 1. С.24-32.
7. Дубынина В. П. Небулайзерная терапия острых и хронических заболеваний дыхательных пу­тей: Методические рекомендации. М: ООО «Интер-Этон», 2008.
8. Заплатников А.Л. Рациональная терапия кашля при инфекционно-воспалительных заболе­ваниях органов дыхания у детей // Фарматека. 2013. № 4.
9. Зайцева О.В. Муколитические препараты в терапии болезней органов дыхания у детей: со­временный взгляд на проблему // Педиатрия. 2007. Т. 9. № 1. С. 33-38.
10. Зайцева О.В., Бардеников С.И., Зайцева С.В. и др. Современные аспекты патогенетиче­ской терапии кашля у детей // Лечащий врач. 2010. № 2.
11. Ключников С.О. Лечение кашля при ОРВИ у часто болеющих детей // Русский медицин­ский журнал. 2013. № 5. С. 1-4.
12. Коровина Н.А. и соавт. Противокашлевые и отхаркивающие лекарственные средства в практике врача-педиатра: рациональный выбор и тактика применения. Пособие для врачей. М, 2002. 40 с.
13. Овчинников А.Ю., Панякина М.А. Возможности терапии кашля при ОРВИ в практике ото­ларинголога // Вестник отоларингологии. 2014. № 2. С. 86-89.
14. Оковитый С.В., Анисимова Н.А. Фармакологические подходы к противокашлевой терапии // Русский медицинский журнал. 2011. № 23. С. 3-10.
15. Противокашлевая терапия у детей. Традиционные и нетрадиционные подходы к лечению. Учебное пособие. М.: РГМУ, 2004. 96 с.
16. Самсыгина Г.А., Зайцева О.В. Бронхиты у детей. Отхаркивающая и муколитическая тера­пия. Пособие для врачей. М., 1999. 36 с.
17. Симонова О.И. Ингаляционная терапия: от чего зависит ее эффективность?//Вопросы со­временной педиатрии. 2008. Т. 7. № 4. С. 126-131.
18. Таточенко В.К. Дифференциальная диагностика кашля у детей и его лечение // Лечащий врач. 2008. № 3.
19. Таточенко В.К. Болезни органов дыхания у детей: практическое руководство. М.: Педиатръ, 2012. 480 с.
20. Федосеева Г.Б., Зинакова М.К., Ровкина Е.И. Клинические аспекты применения Аскорила в пульмонологической клинике // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2002. №2. С. 64-67.
21. Adler-Shochet, Litberman J.M. Seminars in Pediatric Infection Diseases. 1998. Vol. 9. № 3. P. 191-198.
22. Ainapure S.S., Desai A., Korde K. Efficacy and safety of Ascoril in the management of cough // National Study Group report, J Indian Med AAssjc. 2001. Vol. 99. № 111. Р. 114.
23. Loftis L. Acute infectious upper airway obstructions in children // Semin Pediatr Infect Dis. 2006. Vol. 17. № 1. P. 5-10.
24. Mansfeld H.-J., Hohre H., Repges R., Dethlefsen U. Therapie des Asthma bronchide mit EfeubltterTrockenextrakt // MMW. 1998. Vol. 140 (3). Р. 26-30.
25. Prabhu Shankar S., Chandrashekharan S., Bolmall C.S. Efficacy, safety and tolerability of salbutamol + guaiphenesin + bromhexine (Ascoril) expectorant versus expectorants containing salbutamol and either guaiphenesin or bromhexine in productive cough a randomized controlled pcomparative study // J Indian Med Assoc. 2010. Vol. 108. Р. 313-314, 316-318,320.
26. Saglani S., Malmstrom K., Pelkonen A.S. et a. Airway Remodeling and Inflammation in Sympto­matic Infants with Reversible Airflow Obstruction // Am. J. Respir Crit Care Med. 2005. Vol. 171. P.722-727.
27. Saglani S., Payne D.N., Jin J. et a. Early detection of airway wall remodeling and eosinophilic inflammation in preschool wheezers // Am J Respir Crit Care Med. 2007. Vol. 176. P. 858-864.