Диабетическая невропатия

Этиология и патогенез диабетической невропатии. Клинические формы и диагностика диабетической невропатии. Лечение и профилактика диабетической невропатии.

Медицинский центр «Хема», Москва

Сахарный диабет (СД) — острейшая медико-социаль­ная проблема современности. В большинстве стран распространенность СД превысила эпидемический уровень 10% и продолжает увеличиваться. При этом бо­лее 90% диабетической популяции составляют больные СД 2-го типа. Крайне негативное влияние диабета на здоровье населения и экономику в значительной мере связано с его осложнениями (имеются в виду функцио­нальная дезорганизация и разрушительное влияние на ткани, органы и системы). С диабетом ассоциируются артериальная гипертония (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), цереброваскулярная болезнь (ЦВБ), ожи­рение, ретинопатия, нефропатия, гангрена нижних ко­нечностей и другая патология. Традиционно считается, что в основе осложнений СД лежит повреждение сосу­дов. Однако есть мнение, что наиболее частым и самым ранним последствием диабета, по крайней мере СД 2-го типа, является поражение нервной системы в виде диабетической энцефаломиелопатии (ДЭМ), диабети­ческой автономной невропатии (ДАН) и диабетической периферической сенсорно-моторной полиневропатии (ДПСМП), которые, будучи самостоятельными клиниче­скими синдромами, одновременно служат предиктора­ми и факторами риска развития другой, ассоциирован­ной с СД 2-го типа, патологии (схема 1).

Приведены данные о том, что субклиническая невропатия появляет­ся уже через 1 год после манифестации СД 2-го типа, а у некоторых больных обнаруживается до манифестации [1, 5, 8].

Этиология и патогенез диабетической невропатии

Высказывается мнение, что с точки зрения этиоло­гии и патогенеза такие постоянные спутники СД 2-го ти­па, как АГ, ИБС, ЦВБ, полиневропатия и ряд других син­дромов следует считать не осложнениями диабета, а самостоятельной, но коморбидной патологией, близкой диабету по причинам и механизмам развития. Для тако­го вывода имеются определенные основания.

Известно, что СД 2-го типа и большинство болезней связаны с наследственной предрасположенностью, — имеется в виду совокупность условно патологических генов, экспрессируемых экзогенными или эндогенными факторами в процессе онтогенеза. Впрочем, такие по­лигенные болезни и синдромы, особенно СД 2-го типа, нередко возникают без очевидного наследственно-ге­нетического отягощения, а как функциональная энтро­пия, обусловленная возрастом, неблагоприятными средовыми и социальными условиями, вредными привыч­ками, морбидным фоном и т. д. [3, 5]. Именно возраст считается вторым по значимости фактором риска, точ­нее, вторым важнейшим этиологическим фактором СД 2-го типа и так называемых коморбидных синдромов. Еще одна этиологическая особенность СД 2-го типа и коморбидных синдромов в том, что они амбивалентны, поскольку могут становиться друг для друга и причиной, и следствием.

В патогенезе СД 2-го типа и коморбидных синдро­мов первичными патогенетическими факторами яв­ляются инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия. Эти патогены не только запускают и поддерживают нарушение углеводного, жиролипоидного, белкового и водно-электролитного обмена, но и оказывают прямое повреждающее действие на ткани, органы и системы [1, 4, 5, 8].

Метаболические нарушения являются вторичными, но не второстепенными факторами патогенеза СД 2-го типа и коморбидных синдромов. Главными метаболиче­скими патогенами служат гипергликемия с усиленным полиольным гликолизом и гликозилированием структур, гиперлипидемия и дислипидемия с оксидативным стрессом, нарушения белкового обмена, особенно гипергомоцистинемия и гиперурикемия (схема 2).

В результате взаимодействия этих и других патоге­нетических и модулирующих факторов при СД 2-го типа быстро наступает функциональная дезорганизация ЦНС, автономной (АНС) и соматической нервной систе­мы, и одновременно в этих структурах развиваются структурные повреждения: гибель нейронов, глиальных и шванновских клеток, демиелинизация нервных ство­лов и разрушение аксонов. Основные патогенетические факторы и механизмы развития ДЭМ, ДАН и ДПСМП представлены на схеме 2.

Некоторые из приведенных на схеме 2 патогенети­ческих факторов и механизмов не бесспорны. Однако вполне доказанным и даже ключевым причинным фак­тором СД и коморбидных синдромов является наслед­ственная предрасположенность, т. е. совокупность условно патологических генов, которые активируются многочисленными эндогенными и экзогенными факто­рами-триггерами. Эндогенными триггерами экспрес­сии «диабетических» генов служат эндокринно-метаболические, иммунопатологические, нейропатологические и другие нарушения, не обязательно связанные с СД 2-го типа. Экзогенными пусковыми факторами и мо­дуляторами могут быть такие агенты и условия, как воз­раст, определенные онтогенетические периоды, небла­гополучная экология, геохимические и климатические особенности, курение и прочие вредные привычки, не­сбалансированная высокоуглеводная и атерогенная диета, гиподинамия, психоэмоциональные перегрузки и стрессы, многое другое.

В заключение анализа этиологии и патогенеза СД 2-го типа и его синдромных ассоциаций можно сделать 3 вывода. Во-первых, СД 2-го типа и сопутствующие син­дромы имеют отчетливую мультифакториальную приро­ду. Во-вторых, АГ, ИБС, ЦВБ, невропатия и другая пато­логия — это, как правило, не осложнения СД 2-го типа, а коморбидные синдромы, поскольку имеют с диабетом общий или близкий этиологический и патогенетический базис. В-третьих, между СД 2-го типа и коморбидными синдромами имеются амбивалентные этиологические и патогенетические связи, в результате которых они мо­гут быть и причиной, и следствием друг для друга.

Клинические формы и диагностика диабетической невропатии

Типология клинических форм и про­явлений диабетической невропатии (ДН) отражена в многочисленных классифика­циях, в которых используют традиционный для неврологии синдромно-топографический принцип [1, 2, 5, 8]. В соответствии с ним различают центральную и перифери­ческую невропатию.

Центральную невропатию, т. е. по­вреждение головного и спинного мозга при СД 2-го типа, обозначают термином «диабетическая энцефаломиелопатия». Следует заметить, что некоторые авторы считают этот термин несостоятельным, а нарушения ЦНС у больных диабетом рас­ценивают как полиморфные психоэмо­циональные реакции по типу нозогений [6]. Впрочем, большинство исследовате­лей признают, что при СД 2-го типа имеет место специфическое, присущее именно диабету, функциональное и морфологиче­ское повреждение ЦНС.

Определить ДЭМ можно как прогрес­сирующее диффузное мелкоочаговое поражение головного и спинного мозга, сопровождаемое нарушением корковых, подкорковых и спинномозговых, надсегментарных и сегментарных, соматиче­ских и вегетативных функций и центров и проявляющееся неврозоподобными, психастеническими, мнестическими, вегетоневротическими и соматоневротическими реакциями и дефектами. Клиниче­ские формы ДЭМ приведены на схеме 1.

Важно подчеркнуть, что синдром ДЭМ включает повреждение централь­ных, так называемых надсегментарных образований АНС. В общих чертах пато­физиология центральной автономной невропатии характеризуется перевоз­буждением симпатических, но торможе­нием парасимпатических отделов ствола мозга, с развитием «центральной гиперсимпатикотонии» [2].

Функциональное, затем и структурное повреждение центральных образований АНС связывают прежде всего с гиперинсулинемией, которая усиливает транс­порт глюкозы и ускоряет ее метаболизм в инсулиночувствительных нейронах вентромедиального гипоталамуса [2, 8]. В ре­зультате запускаются патогенетические механизмы, отраженные на схеме 1. Кро­ме того, гиперинсулинемия тормозит об­мен норадреналина в периферических структурах симпатоадреналовой систе­мы, поэтому при СД 2-го типа возникает не только центральная, но и перифериче­ская «тканевая гиперсимпатикотония».

Если центральная ДАН — это состав­ная часть ДЭМ, то периферическая ДАН является такой же неотъемлемой частью ДПСМП. Очевидно, что деление ДН на ДЭМ, ДАН и ДПСМП в значительной степени условно. Вместе с тем в патогенезе ряда невроло­гических и соматических симптомов и синдромов, со­провождающих СД 2-го типа, именно ДАН играет ре­шающую роль, что дает основание рассматривать цент­ральную и периферическую ДАН как отдельные и специ­фичные разновидности ДН и базовые причины для неко­торых нозологических форм (схема 1).

Таким образом, в патогенезе СД 2-го типа и комор-бидных синдромов в числе многих патогенетических фак­торов и механизмов участвуют дисфункция и деструкция центральных и периферических отделов АНС, т. е. ДАН.

В клиническом, т. е. симптоматическом отношении центральная и периферическая ДАН проявляются ла­бильной АГ и ортостатической гипотонией, кардиальными нарушениями (аритмия, безболевая ишемия миокар­да), расстройством терморегуляции и потоотделения (гипергидроз или сухость кожи), дисфункцией пищевари­тельного тракта (гастропарез, нарушения перистальтики кишечника, диарея после приема пищи, чередующаяся со спастическими запорами), уроцистопатией в виде атонии мочевого пузыря с затрудненным мочеиспускани­ем и большим количеством остаточной мочи. ДАН в большой степени определяет эректильную дисфункцию и снижение либидо, трофические расстройства в виде ней­родермита и кожных язв, причастна к развитию отеков ног, артропатий и системного остеопороза (схема 1).

Избыточный симпатический тонус проявляется прежде всего АГ. Одновременно гиперсимпатикотония напрямую повреждает сердце, сосуды и почки посред­ством так называемого патологического ремоделирования. Этот процесс усугубляется чрезмерной активизаци­ей ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, кото­рая сопровождается увеличением объема циркулирую­щей крови, дополнительным спазмом сосудов, тахикар­дией. В итоге возникают и прогрессируют АГ, ИБС, ЦВБ и другие синдромы, сопровождающие СД 2-го типа.

Несомненно, самым частым и опасным проявлением ДАН является диабетическая сердечно-сосудистая авто­номная невропатия (ДССАН). Ее ранний симптом — тахи­кардия покоя. Другим характерным признаком служит так называемый феномен «non-dipper», когда нет урежения ча­стоты сердечных сокращений и понижения кровяного дав­ления в ночные часы. В клинической практике ДССАН реа­лизуется безболевым инфарктом миокарда и пароксизма­ми вентрикулярной аритмии. Эти синдромы ассоциируют­ся с 5-кратным риском летального исхода [1, 5, 8].

Повреждение соматической нервной системы, т. е. ДПСМП, тоже проявляется множеством ярких симпто­мов и синдромов. Типичны жалобы на мышечную сла­бость, онемение и парестезии конечностей, боли в но­гах, преимущественно в стопах. Боли постоянные, уси­ливаются в покое, особенно ночью. Фиксируется асим­метричная или симметричная гипорефлексия, вплоть до полного отсутствия сухожильных и кожно-мышечных рефлексов и развития локальных параличей. Характер­но нарушение тактильно-вибрационной, болевой и тем­пературной чувствительности по типу носков. Часто имеются признаки атрофии кожи, деформация ногтей, выпадение волос, явления нейродермита, трофические язвы и знаки гангрены. Основные клинические вариан­ты ДПСМП представлены на схеме 1.

Диагностика ДН основана главным образом на субъек­тивной оценке клинических симптомов. При этом, как уже сказано, ДН обусловлена множеством факторов, имеет тес­ные амбивалентные причинно-следственные связи с други­ми коморбидными диабетическими синдромами. В этой связи клиническая диагностика ДЭМ, ДАН и ДПСМП крайне трудна и требует экспертного подхода. Эту задачу могут вы­полнить только квалифицированные специалисты: психо­невролог, невропатолог, нейрохирург, вегетоневролог. Оче­видно, лишь опытные специалисты могут эффективно ис­пользовать традиционные для психологии и неврологии опросники и тесты, правильно оценить результаты специ­альных диагностических проб (Шелонга, Вальсальвы и др.) и расшифровать данные инструментальных исследований: рефлексометрии, сенсометрии, электронейромиографии.

К сожалению, в силу названных причин данные кли­нического и инструментального обследования приме­нительно к диагностике ДН неспецифичны, поэтому на их основе даже специалисту трудно сформулировать точный этиологический и синдромный диагноз. Исклю­чением является диагностика ДССАН, для которой есть довольно чувствительные, но неспецифичные методы: кардиоинтервалография (КИГ) и суточное мониторирование артериального давления (СМАД).

С учетом этих обстоятельств диагностику ДН осу­ществляют методом исключения. Сначала с помощью современных интроскопических, цитологических, имму­нологических и других методов диагностики исключают острые нарушения мозгового кровообращения, дегене­ративные заболевания, опухоли нервной системы, нейроинфекцию и т. д. Затем на основе данных семейного и личного, в т. ч. морбидного, анамнеза, с учетом дли­тельности СД, его тяжести и клинического течения, де­лается заключение о наличии ДН, ее клинико-топографической форме (схема 3).

Лечение и профилактика диабетической невропатии

В комплексном лечении ДН при СД 2-го типа нужно исходить из того, что она вызвана не только эндокринно-метаболическими нарушениями. Поэтому профи­лактику и лечение СД 2-го типа и коморбидных синдро­мов нужно решать как междисциплинарную проблему, применяя комплексные, но в то же время индивидуаль­ные меры, осуществляемые медицинскими, социальны­ми и другими специалистами и службами (табл. 1).

С учетом того, что роль ИР и гиперинсулинемии в па­тогенезе СД 2-го типа и ассоциированных синдромов яв­ляется инициальной и ключевой, эти патогены следует устранять или минимизировать прежде всего. Вместе с диетотерапией средствами выбора являются метформин и глитазоны, которые при необходимости комбинируют с инкретиномиметиками или глиптинами либо сахароснижающими препара­тами других групп.

В клинической практи­ке эффективность лечения СД 2-го типа контролируют мониторингом гликемии и эпизодическим исследо­ванием уровня гликированного гемоглобина. Од­нако данные тесты не от­ражают динамику гиперинсулинемии и ИР, а эти патогены, как правило, на­растают под влиянием большинства пероральных сахароснижающих средств и, разумеется, при инсулинотерапии, которую при СД 2-го типа назна­чают неоправданно часто. Очевидно, что лаборатор­ный контроль при лечении ДН нужно расширить за счет определения уровней инсулина, С-пептида, ин­дексов ИР. Впрочем, ин­формативность этих те­стов, в особенности индек­сов ИР, проблематична [6].

Две другие задачи профилактики и лечения ДН — это коррекция гиперлипидемии и устранение оксидативного стресса. Первую задачу решают с помощью гиполипидемических средств. Известно около 10 фармакологиче­ских групп липостатиков и десятки конкретных средств и препаратов та­кого рода. Считается, что для коррекции липидного обмена при СД 2-го типа лучше всего подходят статины или их комбинация с фибратами, но вопрос ре­шается эмпирически.

В качестве антиоксидантов наиболее эффективны соединения α-липоевой (тиоктовой) кислоты. Альфа-липоевая кислота является мощным липофильным антиоксидантом, что определяет возможность ее терапевтического использования; это естественный коэнзим митохондриального комплекса ферментов, который ускоряет окислительное декарбоксилирование α-кетокислот, активирует пируватдегидрогеназу и подавляет пируват, карбоксилазу, а также снижает гликозилирование белков. Вводимая в организм α-липоевая кислота, представляющая собой рацемическую смесь R(+) и S(-) изомеров, восстанавливается в основном из R(+) изоформы до дигидролипоевой, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты, в частности за счет действия в качестве ловушки основного свободного радикала — супероксида. Механизм действия α-липоевой (тиоктовой) кислоты как антиоксиданта основан на способности «улавливать» свободные радикалы, вос­станавливать синтез аденозинтрифосфата (АТФ), уменьшая дефицит энергии в тканях. Доказано, что тиоктовая кислота улучшает усвоение глюкозы и восста­новление энергетического баланса в нерве.

На фармацевтическом рынке России одним из пред­ставителей тиоктовой кислоты является препарат Нейролипон (компания «Фармак»). Препарат обладает анти­токсическими и антиоксидантными свойствами. У боль­ных СД Нейролипон снижает ИР и тормозит развитие пе­риферической нейропатии, способствует снижению со­держания глюкозы в крови и накоплению гликогена в печени. Препарат вводится в/в медленно в дозе 600 мг смешанной с 0,9% раствором хлорида натрия, 1 р./сут. (600 мг препарата смешивают с 50-250 мл 0,9% раство­ра натрия хлорида). В тяжелых случаях можно вводить до 1200 мг. Инфузионные растворы следует защищать от света, прикрывая их светозащитными экранами.

Курс лечения — от 2 до 4 нед. После этого переходят на поддерживающую терапию лекарственными форма­ми тиоктовой кислоты для перорального приема в дозе 300-600 мг/сут на протяжении 1-3 мес. Для закрепле­ния эффекта лечения курс терапии препаратом Нейролипон рекомендуется проводить 2 р./год. α-липоевая кислота обеспечивает пролонгированное действие и повышает эффективность препаратов.

Витамины группы В, токоферол и аскорбиновая кис­лота тоже эффективно устраняют оксидативный стресс и положительно влияют на морфологию и функцию ней­ронов и нервных проводников, благоприятно действуют на различные дегенеративные и воспалительные про­цессы, происходящие в нервной ткани и мышцах. Они оказывают дополнительное обезболивающее действие, способствуют улучшению кровообращения и улучшают процесс кроветворения и работу нервной системы.

В то же время возможны ситуации нерационального применения витаминов, в частности группы В. Так, на­пример, витамин В₁ не следует вводить парентерально с витаминами РР, С, В₁₂, В₆, салицилатами, тетрациклином, симпатомиметиками, гидрокортизоном, т. к. он образует неактивные комплексы с фуросемидом, пенициллинами, стрептомицином, аминогликозидами, АТФ. Однако в сба­лансированных поливитаминных комплексах (Витаксон) учитываются рациональные взаимодействия витаминов. При совместном введении витамина В₁ и витамина В₆ наилучшее их усвоение происходит при избыточном по сравнению с пиридоксином введении тиамина.

Витамин В₁ — значимое вещество в метаболизме чело­века. В процессе метаболизма происходит фосфорилирование с синтезом тиаминдифосфата и тиаминтрифосфата, являющихся биологически активными веществами. Тиаминдифосфат в качестве кофермента участвует в угле­водном обмене, а также в метаболизме нервной ткани, влияя на скорость проведения электрического импульса в нервной ткани. При нехватке этого витамина происходит избыточное накопление в тканях продуктов метаболизма, в первую очередь пировиноградной и молочной кислот. Это неизбежно приводит к расстройствам деятельности как центральной, так и периферической нервной системы.

Витамин В₆ в форме пиридоксаль-5′-фосфата яв­ляется ферментом, участвующим в неокислительном ме­таболизме аминокислот. Этот витамин принимает непо­средственное участие в химическом синтезе аминов (та­ких как серотонин, тирамин, дофамин и гистамин), кото­рые играют важную роль как в анаболических, так и в катаболических реакциях обмена веществ, а также в реак­циях синтеза и расщепления аминокислот. Витамин В₆ также участвует в 4-х различных реакциях триптофанового метаболизма. Также этот витамин является катализа­тором при синтезе амино-b-кетоадениновой кислоты.

Витамин В₁₂ жизненно важен для протекания реак­ций метаболизма в клетках. Он воздействует на процесс кроветворения, участвует в синтезе холина, креатинина, метионина, нуклеиновых кислот, а таже в высоких дозах имеет противоболевой эффект. Поэтому препара­ты тиоктовой кислоты и витаминотерапию обычно соче­тают [1, 5, 6, 8]. Эффективной комбинацией витаминов группы В является препарат Витаксон.

Препарат выпускается в инъекционной форме (рас­твор для в/м инъекций в ампулах по 2 мл, в упаковках по 5 или 10 штук) и в таблетках (в блистерах 30 или 60 штук). Каждая ампула раствора для инъекций Витаксон содержит 50 мг/мл тиамина гидрохлорида, 50 мг/мл пиридоксина гидрохлорида и 0,5 мг/мл цианкобаламина. Одна таблетка Витаксон содержит 100 мг бенфотиамина и 100 мг гидрохлорида пиридоксина.

Раствор Витаксона вводят, соблюдая стандартные рекомендации для в/м инъекций. При острых болях и в тяжелых клинических случаях рекомендованная доза составляет 2 мл раствора, инъецируемых в/м 1 р./сут. При легких формах патологии или после уменьшения болевого синдрома прием препарата можно сократить до 2 мл, инъецируемых в/м с перерывом в 1 день. Стан­дартный курс инъекционной терапии составляет 1 мес. Таблетки принимают перорально, запивая достаточно большим количеством воды. Рекомендуется принимать по 1 таблетке до 3 р./сут. В случае лечения острых болей или при необходимости быстрого повышения концент­рации Витаксона в крови перорально принимают инъек­ционную форму препарата в виде раствора. Далее пе­реходят на прием таблетированной формы. Средняя продолжительность курса терапии составляет 1 мес.

Метаболизм гомоцистеина корректируют пиридоксином и фолиевой кислотой, однако нужно иметь в виду, что последняя у пожилых может усиливать парестезии и боль в конечностях.

Перечисленные средства и методы патогенетиче­ской терапии дополняют симптоматическим лечением, включающим анестетики, противовоспалительные и противосудорожные средства, антикоагулянты, вазотропные, гипотензивные, кардиотропные и психотропные препараты, средства регуляции и поддержки функций ЖКТ и мочеполовой системы, гели и мази обезболиваю­щего и трофического действия, устройства и приемы ор­топедической поддержки. Ориентировочный алгоритм лечения и профилактики ДН приведен в таблице 1. Важно понимать, что из множества препаратов, приведенных в таблице 1, врач должен выбрать наиболее приемлемые с точки зрения нюансов их фармакологического действия и особенностей ДН у конкретного больного.

В заключение отметим, что диагностика, профилакти­ка и лечение ДН стоят в ряду самых актуальных и сложных вопросов, связанных с СД. С сожалением надо признать, что сегодня лечение любой из 3-х основных форм ДН не­достаточно эффективно, а ее предупреждение с учетом многофакторного и трудноуточняемого генеза — пробле­матично. Дополнительная сложность состоит в том, что при лечении СД 2-го типа и коморбидных синдромов врач вынужден назначать много лекарственных средств. Меж­ду тем хорошо известны отрицательные последствия полипрагмазии, когда при назначении 5-ти и больше препа­ратов в 1 день на 50% уменьшается их искомый эффект и резко возрастает частота аллергических реакций [7].

Очевидно, что главным условием эффективной про­филактики и лечения СД 2-го типа и коморбидных син­дромов является объединение усилий медиков разных специальностей, т. е. междисциплинарный подход, а так­же активное участие социальных служб, родственников, друзей диабетиков и, конечно, самих больных СД. Второе непременное условие — персонификация. Имеется в виду то, что в программе профилактики и лечения СД 2-го ти­па и ДН нужно учитывать наследственно-генетические, возрастные, социальные и прочие факторы, а также клинико-топографические и другие особенности течения бо­лезни у конкретного пациента. С соблюдением этих усло­вий профилактика и терапия ДН будут целенаправленны­ми, рациональными и, очевидно, более эффективными.

Литература

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 6-е изд. / под ред. И.И. Дедова и др. М.: Медицина, 2013. 215 c.
2. Вейн АМ. Вегетативные расстройства: клиника, диагностика, лечение. Мединформ-агенство, 2003. 752 с.
3. Возрастные болезни / под ред. М. Дрангой и др. М.: Эксмо, 2007. 734 с.
4. Кленова Н.А. Биохимия патологических состояний. Самара: изд-во СГУ, 2006. 213 с.
5. Колуэл Г. Сахарный диабет. Новое в профилактике и лечении/пер. с анг. М.: Бином, 2007.288 с.
6. Мельниченко Г.А, Удовиченко О.В, Шведова А.Е. Эндокринология. Типичные ошибки прак­тического врача. М.: Медицина, 2014. 188 с.
7. Руководство по рациональному использованию лекарственных средств (формуляр) / под ред. А.Г. Чучалина и др. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 729 с.
8. Ткачева О.Н., Верткин А.Л. Диабетическая автономная нейропатия. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 176 с.