Неврология

Диабетическая автономная кардиоваскулярная невропатия

Диабетическая автономная невропатия. Результаты проведенных исследований.

Строков И.А., Зилов А.В., Альбекова Ж.С., Фокина А.А.

Диабетическая   автономная   невропатия    (ДАН) чаще возникает при сахарном диабете (СД) 1 типа, может являться причиной смерти больных, играть значительную роль в нарушении трудоспособности и снижении качества жизни больных [1]. Клинические проявления ДАН многообразны и проявляются кардиоваскулярными, гастроинтестинальными, урогенитальными и нарушениями функции потоотделения.  У  многих  больных  СД  можно  выявить нарушение зрачковых реакций; гастроинтестинальную патологию в виде гастропареза, синдрома замедления перистальтики кишечника; гипотоничный мочевой  пузырь  с  нарушением  мочеиспускания; нарушение функции потовых желез с гипо– и ангидрозом  кожи  ног  в  дистальных  отделах;  эректильную дисфункцию.

Кардиоваскулярная    автономная     невропатия (КАН) выявляется наиболее рано у больных СД и может быть субклинической, т.е. проявляться только при проведении специальных тестов. Под КАН понимают нарушение автономного  контроля  над кардиоваскулярной  системой  [2].  Частота  выявления  КАН  широко  варьирует  в  многочисленных исследованиях, что определяется используемыми критериями диагностики, возрастом больных и длительностью течения СД [3].

«Золотым  стандартом»  клинического  выявления ДАН считается исследование кардиоваскулярных рефлексов,  имеющих  высокую  чувствительность, хорошую  воспроизводимость  и,  что  очень  важно, относящихся  к  безопасным  неинвазивным  методам.  Наиболее  часто используется  исследование вариабельности  сердечного    ритма  по        R–R– интервалам в покое и при пробе с глубоким дыханием, которая имеет специфичность для выявления ДАН около 80%. Тест с глубоким дыханием P.J. Dyck включил в диагностику автономного вовлечения при диабетической полиневропатии (ДПН)[4,5].

ДАН  может  быть  клинически  представлена  как нарушениями  автономной  регуляции  во  многих органах  и  системах  –  синдром  пандизавтономии, так и проявляться дисфункцией автономной иннервации только в каком–либо одном органе или одной системе  –  изолированная  (селективная)  автономная невропатия. Легкие нарушения в кардиоваскулярной системе могут проявляться только изменениями вариабельности сердечного ритма, а в тяжелых случаях развивается ортостатическая артериальная  гипотония,  иногда  с  повышением  АД  в положении  лежа,  и  может  нарушаться  суточный ритм АД (повышение АД в ночное время). ДАН манифестирует с дисфункции одного или нескольких органов, почти всегда сочетается с сенсорной или сенсорно–моторной  ДПН,  однако  может  быть  и изолированной, часто предшествуя развитию других осложнений. По данным литературы, вовлечение в патологический процесс автономной нервной системы при СД обнаруживается в 20–40% случаев. В среднем у больных СД 1 типа ДАН выявляется в 16,7% случаев.

Для   исследования   распространенности    ДАН   у больных СД 1 типа нами обследованы пациенты, находившиеся на стационарном лечении в отделении диабетологии и общей эндокринологии университетской клиники № 2 МГМУ имени И.М. Сеченова. В группу обследования включались все пациенты с СД 1 типа независимо от наличия или отсутствия ДПН. Всего обследовано 120 пациентов с СД 1 типа (62 мужчины и 58 женщин). Возраст пациентов в среднем составил 31,5±10,7 (от 18 до 67) лет. Средняя  длительность  заболевания  –  12,5±10,1 лет (от впервые выявленного СД до течения СД на протяжение 43 лет).

Стадии ДПН определяли по P.J. Dyck [8]. Пациенты без диабетической полиневропатии обозначались, как  ДПН–0.  Больные,  имевшие  ДПН  (по  данным ЭМГ и QAT (количественное автономное тестирование) и допустимые 2–4 балла по шкале NIS LL, но  не  предъявлявшие  каких–либо  невропатических жалоб, относились к стадии ДПН–1. К стадии ДПН–2 относили больных с ДПН, у которых выявлялись изменения при объективном обследовании, имелся  неврологический  дефицит  по  шкале  NIS LL>2                 баллов           и          имелась         типичная        позитивная невропатическая симптоматика. В том случае, если  ДПН  вызывала  нарушение  социальной  и/или трудовой    адаптации,     устанавливалась    стадия ДПН–3.

Количественное   автономное    тестирование    осуществляли на аппарате CASE IV (США). По R–R интервалам определяли вариабельность сердечного ритма при пробе с глубоким дыханием. У здоровых людей ЧСС изменяется соответственно изменениям частоты дыхания: она возрастает на вдохе и понижается на выдохе. Этот феномен называется респираторной          аритмией            (дыхательные   волны). Максимальное значение подобных изменений достигается, когда частота вдоха и выдоха составляет около 6 в мин. Респираторная аритмия контролируется парасимпатическими влияниями, при развитии  ДАН  ее  выраженность  снижается  или  она полностью исчезает. За одну минуту должно быть произведено 6 глубоких вдохов и 6 глубоких выдохов.   Определялось  соотношение максимально удлиненного кардиоинтервала R–R во время выдоха к максимально укороченному интервалу R–R во время              вдоха.      Прибор   автоматически   проводил сравнение полученных результатов с данными обследования когорты здоровых людей того же возраста. 5%–е лимиты эталонных значений в перцентилях использовались для диагностики наличия автономной кардиальной невропатии. Выявление изменений более 95 или менее 5 перцентилей свидетельствует о наличии автономной нейропатии.

 Для статистической обработки данных использован пакет прикладных статистических программ (PASW Statistics, версия 18, для ОС Windows, SPSS Inc.). Интервальные  показатели  представлены  в  виде «среднее ± стандартное отклонение», а также в виде «медиана; межквартильный размах». Проверка на нормальность осуществлялась при помощи критерия Шапиро–Уилка. В случае нормального распределения для сравнения групп использован критерий Стьюдента, в случае отклонения от нормального распределения – критерий Манна–Уитни. Значимыми во всех случаях считались различия при р<0,05.

Проведенное когортное исследование 120 больных СД 1 типа показало значительную распространенность  ДПН,  составившую  68,3%  (n=82),  причем наиболее часто  стадии  ДПН–2  и  ДПН–3  выявлялись у больных с течением СД более 10 лет. Нарушение автономного контроля деятельности сердца при пробе с глубоким дыханием в  общей группе выявлено у 24,2% больных; среднее значение для всех  обследуемых  пациентов  составило  40,7±30 перцентилль.

Проведен анализ зависимости выявления КАН от выраженности ДПН (рис. 1). При ДПН–0 не выявлено   изменения   автономной   кардиоиннервации   и среднее значение вариабельности ЧСС составляло 59,4±21,3  перцентилль.  При  ДПН–1  медиана  составляла 45,6±25,5 перцентилль, изменения автономной иннервации выявлены у 11 (20%) больных. В  группе  ДПН–2  медиана  составляла  28,5±36,1 перцентилль, нарушения обнаружены у 13 (61,9%) больных. При ДПН–3 отмечена самая низкая медиана – 2,4±2,4 перцентиль, изменения вариабельности сердечного ритма выявлены у 5 (83,3%) больных.  При  проведении  статистической  обработки полученных  результатов  выявлены  достоверные различия между суммой перцентилль при количественном автономном тестировании между группой ДПН–1 и группой ДПН–3 (p<0,0001), между группой ДПН–1 и группой ДПН–2 (p<0,05). Результаты исследования вариабельности сердечного ритма показывают,  что  вовлечение  в  патологический  процесс  автономных  кардиальных  нервных  волокон протекает  параллельно  с  формированием  более тяжелого поражения соматических нервов.

11

Клинические симптомы ДАН появляются не сразу после верификации диагноза СД. Субклинические проявления автономной дисфункции можно обнаружить при СД 1 типа примерно через 2 года при отсутствии идеального контроля гликемии [6,7]. В нашем  исследовании  изменения  автономной кардиоиннервации возникали уже на субклинической стадии  ДПН–1  (20%  больных),  усугублялись  при стадии ДПН–2 (61,9%), а при ДПН–3 обнаруживались у 83,3% больных. Исследование автономной иннервации при пробе с глубоким дыханием должно  включаться  в  обязательные  исследования  у больных  СД,  тем  более,  что  выявление  наличия ДАН ухудшает прогноз в отношении продолжительности жизни больных [1].

Патогенетическая терапия неврологических осложнений СД, к которым относится ДАН, в основе которой лежит поражение постганглионарных автономных структур, основана на современных представлениях о биохимических и молекулярных механизмах клеточной патологии при СД. Согласно общепринятой точке зрения основную роль в развитии метаболических  нарушений  в  клетках  различных органов играет оксидативный стресс [8,9]. В митохондриях образуется большое количество свободных радикалов, в том числе и супероксида. Супероксид приводит к нарушению структуры ДНК митохондрий, что вызывает активацию регенеративного энзима – PARP (poly–(ADP–ribose–)polymerase), ингибирующего  ключевой  гликолитический  фермент GAPDH       (glyceraldehyde         3–phosphate dehydrogenase). Блокада обмена глюкозы ведет к накоплению промежуточных продуктов метаболизма глюкозы фруктозо–6–фосфата и глицеральдегид–3–фосфата.

 При гипергликемии происходит активация полиолового пути обмена глюкозы с истощением содержания  такого  важного  антиоксидантного  фермента, как восстановленный глутатион. Накопление фруктозо–6–фосфата за счет действия фермента глутамина  вызывает  гиперпродукцию  эндотелина–1, трансформируемого фактора роста β и ингибитора активации плазминогена–1, что проявляется нарушением  кровотока  в  системе  микроциркуляции. Накопление   глицеральдегид–3–фосфата                           опосредованно, через активацию протеинкиназы С, увеличивает транскрипцию ядерного фактора каппа В (NFkB), уменьшает эндотелиальную синтетазу окиси азота, вызывает увеличение продукции эндотелина–1. Важным для развития клеточной патологии является  влияние  глицеральдегид–3–фосфата  на увеличение в цитоплазме клеток метилглиоксаля, который реагирует со свободными аминогруппами белков, приводя к образованию конечных продуктов избыточного гликирования (AGEs — advanced glycation endproducts). AGEs ответственны за формирование клеточной дисфункции, развитие воспалительных процессов и патологии сосудистой стенки.

Таким образом, при СД основную роль в развитии клеточной    патологии      играют                      метаболические нарушения, обусловленные гипергликемией. Изменения в системе микроциркуляции возникают в результате  нарушений  углеводного  обмена,  однако при формировании стойких изменений эндотелия и сосудистой стенки,  сосудистые нарушения  и связанная с ними ишемия и гипоксия играют самостоятельную роль в появлении и прогрессировании гибели клеток различных структур (сетчатка, почки, соматические и автономные нервы). P.J. Dyck показал, что имеется корреляция между числом нервных волокон в периферическом нерве и толщиной стенки эндоневральных сосудов при СД, и таким образом сосудистый компонент является одним из ведущих  в  развитии  диабетической  дистальной симметричной сенсорно–моторной полиневропатии (ДПН) [10].

Антиоксиданты в течение многих лет успешно используются для лечения ДПН в связи с основным механизмом их действия – уменьшением оксидативного стресса [12]. В частности, изучение эффективности  альфа–липоевой  кислоты  (АЛК)  в  отношении диабетической автономной кардионевропатии показало, что антиоксиданты улучшают состояние                             кардиоиннервации.  Выявлено      достоверное увеличение  вариабельности  сердечного  ритма  в группе   АЛК   по   сравнению   с   группой   плацебо (p<0,05). Частота побочных эффектов в группах достоверно не отличалась [11].

Недавно  проведенное  двойное  слепое  плацебо контролируемое исследование эффективности Актовегина  при  дистальной  периферической  полинейропатии,  проведенное в  рамках (GCP  – Good Clinical Practice (Надлежащей Клинической Практики) положительно ответило на вопрос об эффективности  и  безопасности  применения  препарата для лечения ДПН. Были сделаны выводы, что последовательная внутривенная, а затем пероральная терапия Актовегином в течение 160 дней улучшила симптомы невропатии, снизила порог вибрационной чувствительности и улучшила сенсорную функцию у пациентов с СД 2 типа и диабетической полиневропатией.  Показано  значимое  улучшение качества жизни (по шкале психического здоровья) в группе Актовегина по сравнению с плацебо. Отмечено, что группы пациентов, получавших Актовегин и плацебо, имели сравнимый профиль безопасности.

Актовегин  потенциально  является  эффективным препаратом для лечения диабетической автономной  невропатии,  в  частности,  кардионевропатии, т.к.  помимо  антиоксидантного  действия  обладает уникальной способность улучшать вхождение кислорода  в  клетку,  уменьшая  проявления  гипоксии [13]. Препарат улучшает выживаемость нейронов в условиях  острой  и  хронической  гипоксии  за  счет улучшения  внутриклеточного  метаболизма.  Помимо   этого,   результатами   последних  экспериментальных  исследований  продемонстрировано,  что Актовегин  уменьшает  клеточный  апоптоз,  уменьшая активность каспазы–3 и обладает дозозависимым  эффектом  в  отношении  увеличения  количества синаптических связей [14]. Таким образом, в настоящее время, необходимо проведение новых исследований, подтверждающих     эффективность препарата   при   лечении   симптомов   автономной диабетической невропатии в широкой клинической практике.

 Литература

1.  Vinic    A.,    Ziegler    D.    Diabetic    cardiovascular autonomic  neuropathy  //  Circulation  –  2007  – Vol.115 – P.387–397.

2.  Tesfaye  S.,  Boulton  A.J.M.,  Dyck  P.J.  et  al. Diabetic   Neuropathies:    update    on    definitions, diagnostic  criteria,  estimation  of  severity,  and treatment  //  Diabetes  Care  –  2010  –  Vol.33  – P.2285–2293.

3.  Low P.A., Benrud–Larson L.M., Sletten D.M. et al.Autonomic symptoms and diabetic neuropathy: a population–based study // Diabetes Care – 2004 – Vol.27 – P.2942–2947.

4.  Dyck  P.J.,  Kratz  К.М.,  Karnes  J.L.  et  al.  The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in  a  population–based  cohort.  The  Rochester Diabetic    Neuropathy    Study    Neurology    1993;43:817–30.

5.  Dyck   P.J.,   Litchy   W.J.,   Lehman   K.F.   et   al.Variables  influencing  neuropathic  endpoints:  the Rochester Diabetic Neuropathy Study of Healthy Subjects. // Neurology. – 1995. – Vol. 45. – №6. – Р.1115–1121.

6.  Boulton  A.  J.M.,  Malik  R.  A.,  Arezzo  J.  C., Sosenco J. M. Diabetic Somatic Neuropathies. //Diabetes Care – 2004 – Vol.27 – P.1458–1486.

7.  Vinik  A.I.,  Erbas  T.  Recognizing  and  treating diabetic autonomic neuropathy. // Clev Clin J Med – 2001 – Vol.68 – P. 928–944.

8.  Brownlee  M.  Biochemistry  and  molecular  cell biology of diabetic complication // Nature, 2001;414: 813–820.

9.  Brownlee    M.    The     pathobiology    of    diabetic complications. A unifying mechanism. // Diabetes, 2005; 54: 1615–1625.

10. Dyck P.J., Thomas P.K. Diabetic neuropathy, 2nd ed.,  Philadelphia:  W.B.  Saunders  –  1999.  –  P.481–503.

11. Ziegler  D.,  Reljanovic  M.,  Mehnert  H.  et  al.  α–Lipoic     acid     in     the     treatment     of     diabetic polyneuropathy  in  Germany:  Current  evidence from clinical trials // Exp.Clin. Endocrinol Diabetes– 1999 – Vol. 107 – P. 421–430.

12. Ziegler D., H.–J. Tritschler, Строков И.А., Аметов А.С.  Лечение  диабетической  полиневропатии тиоктовой кислотой (обзор литературы) // Фарматека – 2008 – №17 – стр.28–35.

13. Buchmayer F., Pleiner J., Elmlinger M.W. et al.Actovegin®:  A  biological  drug  for  more  than  5 decades // Wiener Medizinische Wochenschrift –2011 – Vol.161 – P.80–88.

14. Elmlinger    M.V.    et    al.    Neuromolecular    Med Neuromol  Med  DOI  10.1007/s12017-011-8157-7 (2011).

Комментировать

Нажмите для комментария

Здравствуйте,
Выйти

Мы на Facebook